Den nuværende status for neurobeskyttelse ved medfødt hjertesygdom, del 1

Abstrakt:

Neurologiske underskud er en alvorlig og almindelig følge af medfødt hjertesygdom (CHD). Mens deres underliggende mekanismer ikke er blevet fuldt karakteriseret, er deres manifestationer velkendte og forstås at fortsætte gennem voksenalderen.

Der er et vist forhold mellem neurologiske mangler og hukommelse, men ikke alle neurologiske mangler vil skade hukommelsen. Nogle personer med neurologiske mangler kan undgå eller reducere hukommelsesproblemer gennem aktiv mestring og passende behandling.

For nogle hukommelsessvækkelser forårsaget af neurologiske mangler, såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom osv., selvom de vil føre til et alvorligt fald i kognitiv funktion, kan de stadig genoprettes gennem nogle effektive farmakologiske behandlinger, kognitiv træning og rehabiliteringsbehandlinger. Det kan i høj grad reducere patienternes symptomer og forbedre deres livskvalitet.

Derudover kan nogle positive adfærdsmønstre og metoder også hjælpe os med at forbedre hukommelsen, såsom gode sovevaner, sund kost, passende motion og opretholdelse af en optimistisk holdning. Disse kan alle ændres og forbedres gennem din indsats.

Kort sagt, selvom der er en vis sammenhæng mellem neurologiske mangler og hukommelse, så længe vi aktivt reagerer og behandler passende og anlægger en positiv livsstil, kan vi forbedre vores hukommelse og livskvalitet og byde velkommen til en bedre fremtid. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

Udviklingen af ​​terapier til at afhjælpe eller forebygge disse mangler er afgørende for at dæmpe fremtidig sygelighed og forbedre livskvaliteten. I denne gennemgang sigter vi mod at opsummere den nuværende status for neurobeskyttende terapi i CHD.

Gennem en udforskning af nuværende forskning i de præoperative, intraoperative og postoperative faser af patientbehandling, vil vi beskrive eksisterende kliniske og bench-indsatser samt aktuelle bestræbelser inden for dette forskningsområde.

Nøgleord: medfødt hjertesygdom; neurobeskyttelse; hjerne; hjerteanomalier; neurologisk underskud.

1. Introduktion

Medfødt hjertesygdom (CHD) er den hyppigste dødsårsag i spædbarnsalderen ud af alle kendte fødselsdefekter, der forekommer hos 8 ud af 1000 levendefødte børn [1,2]. Imidlertid har dødeligheden af ​​CHD været nedadgående som et resultat af forbedrede diagnostiske modaliteter, bedre kirurgiske teknikker og fremskridt inden for intensiv pleje [3,4].

Nu vil de fleste børn, der er ramt af CHD, nå voksenalderen, hvilket fremgår af en stigning på over 50 % i voksenprævalensrater fra årene 2000 til 2010 [3]. Denne stigning i overlevelsesrater har ført til et tilsvarende skift i forskningsfokus fra kortsigtet overlevelse til langsigtet sygelighed og livskvalitetsresultater [5,6].

Neuroudviklingsdefekter er en almindelig og afgørende følgesygdom hos patienter med kritisk CHD, der bidrager til langvarig sygelighed, der starter i spædbarnet og fortsætter i voksenalderen [3,6-10]. Forekomsten og sværhedsgraden af ​​sådanne underskud er korreleret med større kompleksitet af CHD og estimeres til at nå en forekomst på cirka 50 % hos spædbørn [6,11].

Specifikt omfatter manifestationer af neuroudviklingsdefekter nedsat kognition, grov- og finmotorik, social interaktion, kommunikation og eksekutiv funktion samt impulsiv adfærd og uopmærksomhed [6,12-14] som præsenteret i de følgende kliniske undersøgelser.

1.1. Boston Circulatory Arrest Retssag

Longitudinelle undersøgelser efter patienter med CHD gennem barndommen har leveret værdifuld information om neuroudvikling. Boston Circulatory Arrest Trial var et enkeltcenter longitudinalt studie, der fulgte en kohorte af patienter med retrotransposition af de store arterier (d-TGA), som gennemgik arteriel switch-operation (NCT03073122) [10,15,16].

I deres patienters barndom, Bellinger et al. rapporterede talrige neuro-udviklingsmæssige udfordringer, herunder lavere end normalt score på Bayley Scales of Infant Development og substandard ekspressive sproglige evner [17]. Barndomsårene fortsatte dette mønster af unormal neuroudvikling, som er tydeligt i observationer af intelligenskvotient (IQ), dårligere matematik- og læsescore, dårligere hukommelsesscore, svækkede visuel-rumlige færdigheder, øget forekomst af adfærdsproblemer, og moden motorisk funktion.

Vigtigt bemærket var konstateringen, at over en tredjedel af kohorten modtog hjælpetjenester i skolen [13,14]. Alder 16-opfølgning viste lignende resultater med vedvarende neuro-deficit og svækket psykosocial, fysisk og følelsesmæssig sundhed [10,18].

En anden undersøgelse udført på Boston Children's Hospital observerede lignende neuroudviklingsresultater i en kohorte på 156 patienter, der havde gennemgået Fontan-procedurer for enkelt ventrikel patofysiologi. Lavere IQ-score, individuelle præstationer, hukommelse og eksekutiv funktion samt en øget forekomst af opmærksomhedsunderskudshyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), angstlidelser og MR-abnormiteter var parallelt med d-TGA-kohortens resultater [19,20].

1.2. Enkelt ventrikel rekonstruktionsforsøg

Resultater i overensstemmelse med disse blev også observeret i Single Ventricle Reconstruction (SVR) forsøget (NCT02692443). Nyligt offentliggjorte 6-årsresultatdata fra SVR-studiet afslørede svækkelser i adaptiv adfærd, livskvalitet, funktionel status og adaptive færdigheder inden for en kohorte af nyfødte med enkelte højre ventrikulære anomalier [21,22].

Forekomsten af ​​disse underskud overgår forekomsten af ​​den normale befolkning med milde og svære motoriske handicap, der forekommer med henholdsvis 6 og 11 gange den normale forekomst, mens oddsratioen for forældrerapporteret funktionsnedsættelse er blevet rapporteret til at være 4,37 sammenlignet med normative kontroller [23 ,24].
Disse rapporter understøttes af adskillige andre undersøgelser, der beskriver lignende resultater for kognitive, motoriske og adfærdsmæssige aspekter af neuroudvikling [25-30]. Faktisk er disse underskud almindelige og er ikke specifikke for en enkelt CHD-undertype.

1.3. Risikofaktorer forbundet med neurologiske mangler hos børn med CHD

Årsagerne til neuroudviklingsdefekter forbundet med CHD er kumulative, multifaktorielle og synergistiske (figur 1) [5]. Genetiske komponenter er utvivlsomt en overordnet faktor i udviklingen af ​​CHD og også en vigtig bidragyder til en patients sårbarhed over for neurologisk skade [5,31,32].

Derudover er kronisk føtalhypoxi som følge af unormal fysiologi og ændrede reguleringsveje i uterofasen i høj grad ansvarlig for umoden hjerneudvikling [33,34].

Etableringen af ​​en sammenhæng mellem cerebral hypoxi og reducerede hjernevolumener samt dårligere neuroudviklingsresultater hos CHD-patienter har været et afgørende element i fremstødet for at udvikle præoperativeurobeskyttende behandling rettet mod utilstrækkelig ilttilførsel til fosteret (Figur 2) [34, 35].

Cirka 25 % af nyfødte med CHD vil kræve korrigerende hjertekirurgi inden for deres første leveår og vil være i risiko for neurologisk skade forbundet med hjertekirurgi, især når kardiopulmonal bypass (CPB) er påkrævet [36-38].

CPB forårsager systemisk inflammatorisk respons-syndrom, iskæmi-reperfusion og reoxygenationsskader samt efterfølgende mikroglia-medieret inflammation og øget oxidativt stress, som alle bidrager til den høje forekomst af hvid stofskade (WMI) observeret hos nyfødte og spædbørn med CHD efter operation [39 ,40]. Selvom det endnu ikke er klart defineret, er mekanismerne bag WMI potentielle mål for neurobeskyttende terapi. Postoperativt er faktorer, der bidrager til neuroudviklingsforsinkelser, mere brede.

Miljø, socioøkonomisk status og forekomst af infektioner er faktorer, der påvirker modningen og væksten af ​​alle spædbørn, ikke kun dem med CHD [5,41-44]. Ikke desto mindre er deres betydning i en patientpopulation, der allerede er i risiko for neuroudviklingsdeficit, forhøjet og skal udforskes for at bestemme optimale metoder til at fremme sund vækst.

Alvoren og forekomsten af ​​neuroudviklingsdefekter i CHD-populationen nødvendiggør terapier i hver fase af patientbehandlingen for at forhindre neurologisk skade og fremme neuroudvikling. Her gennemgår vi nyere undersøgelser, der illustrerer den nuværende status for neurobeskyttende behandling inden for CHD gennem analyse af eksisterende strategier inden for de mødre, perioperative og postoperative stadier af patientpleje (tabel 1, figur 3).

2. Maternal Neuroprotection-Clinical Studies

2.1. Maternel hyperoksi

Kronisk hypoxi er en vigtig forstyrrelse af føtal neuroudvikling i CHD. For nylig har Lawrence et al. belyst rollen af ​​kronisk hypoxi i neurologisk skade ved at anvende en føtal fåremodel.

De viste, at kronisk hypoxi i deres kunstige livmodermodel reducerede neuronal tæthed og svækket myelinisering i fosteret, der ligner lignende fund observeret hos nyfødte med CHD [45].

Disse neurologiske fornærmelser kan dæmpes ved at supplere ilttilførslen. Tidligere undersøgelser har undersøgt muligheden for at øge iltniveauet i fosteret gennem maternel hyperoxygenering og har bekræftet dets gennemførlighed gennem observerede resulterende stigninger i føtal iltning [46,47].

Et klinisk studie i Canada er for nylig blevet påbegyndt for at undersøge virkningerne af supplerende maternal ilt i 3. trimester hos mødre, hvis fostre er blevet identificeret som at have en form for CHD (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em) {}ct2/show/NCT03944837, tilgået den 3. november 2021). Der gives 10 til 15 l/min ilt med maske, hvilket kortvarigt øger fosterets iltniveau til dem, der nås hos den nyfødte med spontan vejrtrækning.

Selvom neuroudvikling ikke er direkte defineret som et endepunkt, vil resultatmål for cerebral ilttilførsel, cerebralt iltforbrug, oximetri af større kar, fosterhjernevolumetri og hjernestørrelse give værdifuld information om de fysiologiske virkninger af maternel hyperoxygenering.

2.2. Progesteron

Selvom dens nøjagtige cellulære mekanisme stadig er ukendt, har adskillige dyrestudier antydet, at progesteron og dets metabolitter har en neurobeskyttende rolle i den udviklende hjerne [48]. I en fåremodel med akut hypoxi blev allopregnanolon, en metabolit af progesteron gennem den enzymatiske virkning af 5 -reduktase, fundet at være opreguleret og korreleret med en observeret neurobeskyttende respons efter introduktionen af ​​akut hjernehypoxi [49].

Et separat eksperiment bekræftede denne observation ved at observere en efterfølgende stigning i neurologisk skade efter inhibering af 5 -reduktase via finasterid [50]. Derudover viste den samme gruppe heller ingen stigning i koncentrationen af ​​allopregnanolon i føtal fårehjerne efter 20 dage med kronisk hypoxi skabt med en model for placentalinsufficiens hos drægtige får, hvilket indikerer en mulig gavnlig effekt af allopregnanolonebrug selv i en kronisk hypoxisk tilstand [51].

Undersøgelse af WMI og hjerneumodenhed i en neonatal rottemodel af kronisk hypoxi, anvendt til at efterligne spædbørn med cyanotisk CHD, gav tilsvarende positive resultater. Især blev en stigning i hjernevægte og større motoriske og koordinationsevner observeret i den progesteronbehandlede gruppe sammenlignet med kontroller [48]. Desuden er progesteron blevet impliceret i oligodendrocytmodning, oligodendrocytprogenitorcelleproliferation og myeliniseringsfremme gennem direkte interaktion med progesteronreceptorer [52].

Da disse virkninger af progesteron adresserer cellulære mekanismer af neurologisk skade observeret i CHD, er klinisk oversættelse af disse undersøgelser blevet forfulgt. I øjeblikket er et randomiseret fase 2-forsøg i gang i USA for at evaluere administration af progesteron i tredje trimester til en mor, der bærer et foster med CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, tilgængelig den 3. november 2021).

Med endepunkter, der specifikt studerer neuroudviklingsscorer og hjernemodning via MRI, vil en mere grundig forståelse af progesterons virkninger på neurobeskyttelse komme på banen.

2.3. Topiramat profylakse

Topiramat er en -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA)-receptorantagonist, der er godkendt til behandling af partielle og generaliserede epileptiske anfald. For nylig har det vist sig, at Topiramat tilbyder en potentiel terapi for hypoxisk-iskæmisk encefalopati ved at reducere underliggende overexcitatoriske mekanismer for neural skade gennem øget gamma-smørsyreaktivitet (GABA) og nedsat glutamataktivitet for at imødegå overdreven glutamatproduktion i hjernen [53].

Kombination af undersøgelsesresultater, der har demonstreret dets neurobeskyttende kapacitet og evne til at bevare oligodendrocytter ved traumatisk hjerneskade (TBI), slagtilfælde, epilepsi og periventrikulær leukomalaci-modeller med rapporter om forbedret langsigtet kognition, hukommelse og svækket WMI, når det bruges sammen med terapeutisk hypotermi. drev Topiramat til den kliniske forsøgsfase [54-57].

Filippi et al. rapporterede for nylig resultaterne af et fase 2-multicenter randomiseret kontrolforsøg, der evaluerede topiramat hos nyfødte med hypoxisk-iskæmisk encefalopati (HIE) [58]. I deres undersøgelse observerede de en ikke-signifikant nedadgående tendens i hastigheder for epilepsiudvikling i den topiramatbehandlede gruppe sammenlignet med kontroller, men ingen signifikant forskel i dødelighed og alvorlig neuroudviklingshandicap.

Imidlertid var denne undersøgelse begrænset af dets lille antal i den oprindelige kohorte og en tredjedel reduktion i stikprøvestørrelsen på grund af forkert randomisering.

En separat undersøgelse afsluttet i 2017, der studerer virkningerne af topiramatprofylakse hos spædbørn med CHD, der gennemgår hjertekirurgi, vil give flere oplysninger om anvendeligheden af ​​topiramat specifikt i CHD samt den fremtidige retning for denne intervention (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, tilgået den 3. november 2021).

For more information:1950477648nn@gmail.com