Den kliniske præsentation af Puumala Hantavirus-induceret hæmoragisk feber med nyresyndrom er relateret til plasmaglukosekoncentration

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrakt:Puumala hantavirus (PUUV) forårsager hæmoragisk feber med ennyresyndrom karakteriseret ved trombocytopeni, øget kapillær lækage og akutnyreskade(AKI). Da glucosuri ved hospitalsindlæggelse forudsiger sværhedsgraden af ​​PUUV-infektion, undersøgte vi, hvordan plasmaglukosekoncentrationen forbindes med sygdommens sværhedsgrad. Plasmaglukoseværdier blev målt under hospitalsbehandling hos 185 patienter med PUUV-infektion. De blev opdelt i to grupper efter maksimal plasmaglukosekoncentration: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" og="" p-gluc="" større="" end="" eller="" lig="" med="" 7,8="" mmol/l="" (n="51)" .="" determinanterne="" for="" sygdommens="" sværhedsgrad="" blev="" analyseret="" på="" tværs="" af="" grupper.="" patienter="" med="" p-gluc="" større="" end="" eller="" lig="" med="" 7,8="" mmol/l="" havde="" højere="" hæmatokrit="" (0.46="" vs.="" 0.43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" og="" lavere="" plasmaalbuminkoncentration="" (24="" vs.="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001)="" end="" patienter="" med="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" de="" viste="" en="" højere="" forekomst="" af="" lungeinfiltrationer="" og="" pleuraeffusion="" i="" et="" røntgenbillede="" af="" thorax,="" en="" højere="" forekomst="" af="" shock="" og="" større="" vægtændring="" under="" indlæggelse.="" patienter="" med="" p-gluc="" større="" end="" eller="" lig="" med="" 7,8="" mmol/l="" blev="" karakteriseret="" ved="" lavere="" blodpladetal="" (50="" vs.="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0.001)," mere="" alvorlig="" aki="" (plasma-kreatinin="" 272="" vs.="" 151="" µmol/l;="" p="0.001)" og="" længere="" hospitalsbehandling="" (8="" vs.="" 6="" dage;="" p="">< 0,001)="" end="" patienter="" med="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" plasmaglukoseniveau="" er="" forbundet="" med="" sværhedsgraden="" af="" ​​kapillærlækage,="" trombocytopeni,="" inflammation="" og="" aki="" hos="" patienter="" med="" akut="">

Nøgleord:puumala hantavirus; hyperglykæmi; kapillær lækage; trombocytopeni; endotelskade, nyre, nyre

IntroduktionnHantavirus forårsager to kliniske sygdomsenheder. Hæmoragisk feber mednyresyndrom (HFRS) fundet i Eurasien er forårsaget af Hantaan, Puumala og Dobrava virus. Hantavirus kardiopulmonært syndrom (HCPS), der er til stede i Amerika, er forårsaget af Sin Nombre, Andesbjergene og beslægtede hantavira. Seoul-virus, der forårsager HFRS, findes over hele verden [1]. Puumala virus (PUUV) er det eneste humane patogene hantavirus i Finland. Det er et medlem af Orthohantavirus-slægten i Hantaviridae-familien, ordren Bunyavirales, og den bæres af bankvolden (Myodes glareolus). PUUV-induceret HFRS er karakteriseret ved trombocytopeni, øget kapillærlækage og akutnyreskade(AKI). Det kliniske billede af PUUV-infektion varierer fra asymptomatisk infektion til alvorlig sygdom, men de fleste tilfælde har et mildt forløb. I typiske former for infektion kan fem forskellige faser genkendes: febril, hypotensiv, oligurisk, polyurisk og rekonvalescent. Patienter ankommer sædvanligvis til hospitalet i den hypotensive fase, når kapillærlækage er fremherskende. Patienter kan have pulmonal infiltration og pleural effusion, perikardiel effusion og retroperitonealt ødem [1]. Af de indlagte patienter har mindre end 5 procent et kredsløbschok. Som markører afnyreinvolvering, har de fleste patienter forbigående proteinuri og hæmaturi. Den hypotensive fase efterfølges af oliguri og AKI. Omkring 6 procent har behov for forbigående dialysebehandling. Polyuri, som kan være betydelig, er et tegn på bedring [2]. Blødende diatese er sjælden, og dødsfaldet er mindre end 0,5 procent [2]. Værtsgenetiske faktorer påvirker det kliniske forløb af sygdommen [3].

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYRESYGDOMME

Indvirkningen af ​​hyperglykæmi på resultatet af indlagte patienter er blevet undersøgt ved forskellige sygdomme. Det er i øjeblikket værdsat, at hyperglykæmi, hvad enten den er induceret af kritisk sygdom eller relateret til diabetes, er forbundet med dårlige resultater hos alvorligt syge patienter [4,5]. Hos diabetiske SARS-CoV2-patienter er dårligt kontrolleret glykæmisk variabilitet forbundet med højere dødelighed såvel som med højere forekomst af AKI, septisk shock, akut respiratory distress syndrome (ARDS) og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) [6,7]. Interessant nok er fastende blodsukker ved indlæggelse hos COVID-19-patienter uden en tidligere diagnose af diabetes også en uafhængig forudsigelse for 28-dages dødelighed i et multicenter retrospektivt studie [7]. Der er et voksende antal beviser, der viser, at akut hyperglykæmi hos ikke-diabetiske patienter er relateret tilnyreskade. Hos patienter med akut myokardieinfarkt er indlæggelseshyperglykæmi forbundet med AKI [8]. I en eksperimentel dyremodel forårsagede 6-h glucoseinfusion strukturelle og funktionelle ændringer inyreglomeruli og tubulære epitelceller og inducerede strukturelle ændringer i små kar [9]. Af disse ernyretubulær skade syntes at være mest fremtrædende. Derudover forbigående hyperglykæmi-induceret inflammation, oxidativt stress og apoptose [9].

For nylig rapporterede vi, at 12 procent af patienter med PUUV-infektion har mild og forbigående glucosuri ved indlæggelse på hospitalet. Glucosuri er forbundet med mere alvorlig trombocytopeni og inflammation, samt med højere kapillær lækage og mere alvorlig AKI [10]. Histologisk forårsager PUUV akut tubulointerstitiel nefritis (ATIN), og derfor antog vi, at mere alvorlig ATIN svækkede glukosegenoptagelsen i den proksimale tubuli afnyreresulterer i glucosuri [10]. I den undersøgelse var blodsukkerkoncentrationen lidt højere hos glucosuriske patienter, men hos de fleste patienter var den undernyreglukosetærskelniveau [10]. Dette fund fik os til at undersøge sammenhængen mellem blodsukkerniveauer og sværhedsgraden af ​​PUUV-infektion. Vi analyserede resultatet af patienter grupperet efter den maksimale plasmaglucosekoncentration af begge<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">

Materialer og metoder

2.1. Emner

Studiekohorten omfattede 185 voksne patienter behandlet på Tampere Universitetshospital, Finland på grund af serologisk bekræftet akut PUUV-infektion i årene 1986-2017. Information om plasmaglukoseniveauer under hospitalsbehandling blev indsamlet retrospektivt. Analyser af plasmaglukosekoncentrationer under hospitalsbehandling var baseret på klinisk relevans. En glucoseværdi blev fundet for 127 patienter, to for 39 patienter og 3-10 værdier for 19 patienter. En detaljeret sygehistorie for patienterne blev opnået, og alle patienter blev omhyggeligt klinisk undersøgt. Blodtryk, hjertefrekvens og vægt blev målt mindst dagligt. Den daglige urinproduktion blev fulgt under hospitalsopholdet. Ud af de 185 patienter havde 69 (37 procent ) en eller flere tidligere diagnoser: hypertension (n=19), hyperkolesterolæmi (n=8), type 2-diabetes (n=6), hjertearytmi/ledningsforstyrrelse (n=6), koronar hjertesygdom (n=4), leddegigt (n=3), cøliaki (n=3), opereret malignitet (n=3), prostatahyperplasi (n=2), osteoporose (n=2), psoriasis (n=2) og psykisk sygdom (n=2 ). Derudover var følgende diagnoser til stede hos én patient hver: hyperthyroidisme, hypothyroidisme, cerebral infarkt, juvenil reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, spondyloarthropati, Crohns sygdom, epilepsi, sarkoidose, idiopatisk trombocytopeni, og spondyloarthropati. En patient var gravid, og en ammede. En patient blev diagnosticeret med type 2-diabetes under hospitalsbehandling. Ingen af ​​patienterne havde kendt kronisknyre sygdomfør PUUV-infektionen. Tre patienter brugte metformin før hospitalsindlæggelse, og to patienter fik insulin under hospitalsbehandling. Der blev taget et røntgenbillede af thorax fra 75/185 (41 procent) patienter ved hospitalsindlæggelse. Røntgenbilleder blev analyseret af en radiolog for tilstedeværelse eller fravær af lungeinfiltrationer eller pleural effusion [11]. Røntgenbilleder af thorax blev klassificeret som normale eller som havende milde, moderate eller alvorlige ændringer som beskrevet af Paakkala et al. [11]. Chokket blev defineret som at have systolisk blodtryk på under 90 mmHg og kliniske symptomer på shock såsom bleg, kold eller klam hud, hurtig vejrtrækning og hurtig hjerterytme. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke, og undersøgelsen med dens forlængelser blev godkendt af den etiske komité på Tampere Universitetshospital (undersøgelseskoder 97166, 99256, R04180, R15007 og R09206).

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESVIGT

2.2. Laboratoriebestemmelser

The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/L hos en symptomatisk patient er diagnostisk for diabetes [13]. Der er ingen referenceværdier for, hvad der er hyperglykæmi under akut sygdom. Til formålet med denne undersøgelse, tilfældig glukoseværdi<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">

Blodglukose blev analyseret fra fuldblodsprøver og rapporteret som blodsukker (mmol/L) indtil august 2003, og derefter som plasmaglukose (mmol/L). Til analyserne blev blodsukkerværdierne konverteret til plasmaglukoseværdier ved at gange blodsukkerværdierne med 1,11 [14]. Den højeste plasmaglukoseværdi målt under hospitalsbehandlingen blev valgt til analysen, uanset hvor mange prøver pr. patient, der var tilgængelige. Plasmakreatinin blev analyseret af Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, USA) indtil år 1999 og af Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz) derefter. Blodcelletal blev bestemt ved hjælp af automatiserede hæmatologiske celletællere (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, USA) og albuminkoncentrationer under anvendelse af rutineautomatiserede kemianalysatorer. Alle laboratoriebestemmelser blev udført af laboratoriecentret i Pirkanmaa Hospital District (senere kaldet Fimlab laboratories), Tampere, Finland. Plasmakreatinin, C-reaktivt protein (CRP) og blodtal inklusive hæmatokrit, leukocytter og blodplader blev målt i 96 procent –100 procent, og plasmaalbumin i 48 procent af forsøgspersonerne. Oplysninger om body mass index (BMI) og shock var tilgængelig fra henholdsvis 70 procent og 90 procent af patienterne. Minimum eller maksimum af værdierne blev brugt i den statistiske analyse som angivet i tabel 1 og 2.

2.3. Statistisk analyse

Dataene præsenteres som medianer og intervaller for kontinuerte variable og tal og procenter for kategoriske variable. Grupper blev sammenlignet ved hjælp af Kruskal Wallis-testen eller Mann-Whitney U-testen, alt efter hvad der var relevant. Bonferroni-korrektion for flere sammenligninger blev anvendt i de posthoc analyser. Chi-square eller Fishers eksakte test blev brugt til at undersøge forskelle i proportioner. Spearman-korrelationer (rS) blev brugt til at studere sammenhængen mellem kontinuerte variable. Der blev udført multivariate lineære regressionsanalyser, idet der blev taget variabler, der afspejler sygdommens sværhedsgrad (maksimal blodhæmatokrit, leukocytter og CRP, og minimum blodplade- og plasmaalbuminniveau, samt ændring i vægt og varighed af hospitalsophold) som afhængige variabler, og der blev taget maksimalt plasma glukoseværdi, BMI, alder og køn som uafhængige variable. Alle analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS Statistics version 25 (IBM, Armonk, NY, USA).

3. Resultater 

Kliniske, laboratorie- og radiologiske fundUd af 185 patienter havde 134 maksimal plasmaglukose<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">

Ved gruppering af patienterne i kvartiler af maksimal plasmaglucosekoncentration blev der observeret en tilsyneladende dosisafhængighed i forhold til markørerne for øget kapillærlækage, laveste trombocyttal og leukocytose (figur 1A-E). Forbindelsen mellem maksimal plasmaglucose og den højeste plasmakreatinin var imidlertid mere kompleks: en signifikant forskel blev observeret mellem den anden og den fjerde kvartil, mens den laveste maksimale plasmaglucosekvartil præsenterede med tilsvarende kreatininværdier til den højeste fjerde kvartil (Figur 1F) ).

Figur 1. Maksimal hæmatokrit (A), minimum plasmaalbumin (g/L) (B), vægtændring under hospitalsbehandling (kg) (C), minimum antal blodplader (×109/L) (D), maksimale blodleukocytter ( ×109/L) (E) og maksimal plasmakreatinin (µmol/L) (F) som grupperet efter kvartiler af maksimal plasmaglukosekoncentration. Boksplot med median, interkvartilområde, minimum og maksimum inden for 1,5 interkvartilinterval og outliers vist som cirkler og ekstreme værdier som asterisker. Bonferroni-korrektion for flere sammenligninger blev anvendt i de posthoc analyser.

Diskussion I denne undersøgelse fandt vi for første gang, at plasmaglukoseniveau var forbundet med sygdommens sværhedsgrad hos patienter med akut hantavirusinfektion. Maksimal plasmaglukose var relateret til de kliniske, laboratorie- og radiologiske markører for øget kapillærlækage og med trombocytopeni, leukocyttal og AKI. Denne undersøgelse følger vores nylige rapport, hvori vi fandt, at dipstick-glucosuri ved indlæggelse på hospitalet forudsagde et alvorligt forløb med PUUV-infektion [10]. Interessant nok blev vores fund om betydningen af ​​glucosuri for nylig gentaget i COVID 19-patienter [15]. Alle patienter i gruppen med plasmaglukose<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">

Interessant nok blev det for nylig påvist hos mus, at virusinfektion med murint cytomegalovirus (MCMV), influenza A (INFA) virus og lymfocytisk choriomeningitis virus (LCMV) inducerer produktion af interferon-gamma (IFN-) af naturlige dræberceller (NK), som nedregulerer insulinreceptortransskription i skeletmuskulatur, hvilket forårsager insulinresistens uden glukoseforhøjelse [18]. Insulinresistens kompenseres af øget insulinproduktion i bugspytkirtlen, hvilket bevarer den glykæmiske kontrol. Den resulterende hyperinsulinemi booster CD8 plus T-celle-medieret antiviral respons. Hos overvægtige er prædiabetiske mus imidlertid overbelastede kompensatoriske mekanismer, og langsigtet tab af glykæmisk kontrol følger. Denne mekanisme forbinder immunsystemet og det endokrine system [18]. Hvorvidt den observerede hyperglykæmi under akut PUUV-infektion faktisk afspejler omfanget af hyperinsulinemi, som så i det mindste delvist kunne være ansvarlig for de veldokumenterede CD8 plus T-celle-responser under akut PUUV-infektion [19], skal stadig afgøres. SARS-CoV-1 er kendt for at inducere hyperglykæmi ved at forårsage dysfunktion i pancreas-øceller [20]. Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS) coronavirus er forankret til værtsceller via dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) [21], som er ansvarlig for nedbrydningen af ​​inkretiner såsom glukagonlignende peptid 1 (GLP{{19) }}). Ved influenza, A-infektion, er forhøjede inflammatoriske cytokinekspressionsniveauer tæt korreleret med høje niveauer af blodsukker [22]. Forstørrelse af bugspytkirtlen er blevet påvist hos SARS-CoV-2-inficerede patienter, hvilket muligvis påvirker insulinproduktionen og forårsager hyperglykæmi hos ikke-diabetespatienter [23]. Der eksisterer således flere mekanismer for virus-induceret hyperglykæmi.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYREINFEKTION

Det vides i øjeblikket ikke, hvad der forårsager glukoseforhøjelsen ved PUUV-infektion. I lighed med MCMV-, INFA- og LCMV-infektioner [18,22] er cytokin-induceret insulinresistens og hormonelle ændringer [16] mulige. PUUV inficerer væv i hele kroppen. Selvom infektionsinduceret pancreatitis normalt ikke påvises [24], kan muligheden for infektionsinducerede ændringer i insulinproduktionen ikke udelukkes. Ligesom PUUV bruger LCMV og Ljunganvirus (også kaldet Parechovirus B) bankvold som et reservoir, og Ljungan-virus inducerer pancreas-ø-autoantistofproduktion [25,26]. Sekventiel eller samtidig infektion af PUUV med en af ​​de to vira kan derfor resultere i ændringer i glukosemetabolismen [26]. Direkte molekylære mekanismer, som i coronavirus-infektioner, er i øjeblikket ukendte. I vores undersøgelse er plasmaglukosekoncentration relateret til sværhedsgraden af ​​kapillærlækage og trombocytopeni. Det er muligt, at højere plasmaglukosekoncentration blot er et tegn på mere alvorlig sygdom under PUUV-infektion. Plasmaglukose kan imidlertid også påvirke den patofysiologiske proces af PUUV-infektion ved at beskadige vaskulært endotel. Septisk bakteriel infektion og hyperglykæmi er kendt for at associere med tab af endothelial glycocalyx, hvis mekanisme bidrager til vaskulær dysfunktion og koagulationsaktivering [27-29]. Sepsis fører til allestedsnærværende nedbrydning af glycocalyx, ændret endotelpermeabilitet med hypovolæmi, hypoalbuminæmi og ødem. Adskillige inflammatoriske mediatorer er impliceret i patofysiologien, og glycocalyx-udskillelsen forværres af hyperglykæmi [29]. Hos mus øger kortvarig hyperglykæmi permeabiliteten af ​​endothelial glycocalyx, en effekt, der allerede er tydelig 60 minutter efter begyndelsen af ​​hyperglykæmi [28]. Det er faktisk blevet vist, at endotel-glycocalyx-nedbrydningsfragmenter detekteres under PUUV-infektion [30], såvel som et stort antal andre markører for endotelskade, herunder fibrinogen, von Willebrand-faktor (vWF), D-dimer, plasmaprotrombinfragmenter ( F1 plus 2), vævsplasminogenaktivator (tPA) og IL-6 [31-34]. Et øget blodpladeforbrug på endotelet anses for at være mekanismen bag trombocytopeni ved hantavirusinfektioner [1,35]. Enhver yderligere beskadigelse af endotelet ville således forværre trombocytopeni.

Ud over at fungere som et bindeled mellem kapillærlækage og koagulation, kan beskadigelse af glycocalyx interferere med dens rolle som regulator af inflammation via indfangning af cytokiner. Cytokinstorm er et velkendt fund ved hantavirusinfektioner. Plasmaniveauer af IL-1, IL-6, IL-1Ra og TNF- er klart forhøjede ved akut PUUV-infektion, og urin-IL-6-udskillelse er forbundet med mængden af proteinuri af sygdommen [34,36]. En plausibel forklaring er, at hyperglykæmi bidrager til den virusinfektionsinducerede endotelskade, hvilket resulterer i mere alvorlig trombocytopeni, inflammation og kapillærlækage. Diabetes disponerer for AKI. Interessant nok er selv forbigående hyperglykæmi blevet forbundet med AKI i kliniske og eksperimentelle omgivelser, hvor den mest fremtrædende skade optræder inyretubuli [8,9,37]. PUUV inficerernyretubulære celler og akut tubulointerstitiel nefritis påvises histologisk. Det kan spekuleres i, at ændringer i glukosekoncentrationen yderligere kan forværre tubulointerstitiel skade ved PUUV-infektion [2]. En tilsyneladende dosisafhængighed blev observeret, når kapillære lækagemarkører, blodpladetal og blodleukocyttal blev grupperet i henhold til kvartilerne for maksimal plasmaglucosekoncentration (figur 1A-E). Imidlertid svarede maksimale plasmakreatininkoncentrationer i de laveste og højeste kvartiler af maksimal plasmaglucosekoncentration (figur 1F). Denne uoverensstemmelse kan være relateret til nedsat glukoneogenese i de beskadigede proksimale tubulære celler i nyren. Under fastetilstande, og selv under stresssituationer, producerer glukoneogenese i nyrerne op til 40 procent af den systemisk tilgængelige glucose [38]. Iskæmi-reperfusionsskade har vist sig at forringe glukoneogenesen i nyrerne, en mekanisme, der ikke fuldt ud blev kompenseret for af leveren [38]. En anden mulig forklaring er, at under AKI kan anoreksi, kvalme og opkastning have påvirket glukoseniveauerne. Alt i alt er forholdet mellem plasmaglucosekoncentration og AKI kompleks.

Nærværende undersøgelse er observationsorienteret. Målingerne af plasmaglukosekoncentrationer var baseret på klinisk relevans i stedet for systematisk prøveudtagning. En prospektiv undersøgelse er nødvendig for at bekræfte de nuværende resultater. Vores resultater understøttes dog af tidligere fund, der viser, at virusinfektioner kan påvirke glukosemetabolismen [18,20-22], og at både infektion og plasmaglukosekoncentration kan bidrage til patogenesen af ​​kapillærlækage, trombocytopeni og AKI [8,9 ,27,28]. Derfor tjener subtile ændringer i plasmaglucoseniveauer hos akut syge patienter som biomarkører for sygdommens sværhedsgrad ved PUUV-infektion. Nærværende undersøgelse omfattede kun hospitalsbehandlede patienter. Hvorvidt resultaterne er anvendelige for dem med en mild sygdom, kunne ikke behandles.

KonklusionerVi har her beskrevet en ny opdagelse af, at plasmaglucoseniveauer relaterer sig til de kliniske, laboratorie- og radiologiske markører for øget kapillærlækage, trombocytopeni, inflammation og AKI ved PUUV-infektion. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at udforske både mekanismen for hyperglykæmi og den mulige patofysiologiske rolle af plasmaglucose bag disse fund.