Tildelingen af ​​COVID-19-vacciner og antivirale midler mod nye SARS-CoV-2-varianter af bekymring i Østasien og Stillehavsregionen: En modelleringsundersøgelse

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Resumé

Baggrund

I lyset af nye varianter af bekymring (VOC'er) havde vi til formål at evaluere virkningen af ​​forskellige allokeringsstrategier for COVID-19-vacciner og antivirale midler, således at strategien for udtræden af ​​pandemien kunne skræddersyes til risici og præferencer i jurisdiktioner i Østasien og Stillehavsregionen (EAP) for at forbedre dens effektivitet og effektivitet.

Metoder

Vaccineeffektiviteten blev estimeret ud fra titerfordelingen af ​​50 procent plakreduktionsneutralisationstesten (PRNT50), idet det antages, at PRNT50-titrene for primær vaccination faldt med 2-10 gange på grund af antistof-aftagende og fremkomst af VOC'er, og en ekstra dosis vaccine ville øge PRNT50-titre med 3- eller 9-fold. Vi brugte derefter en eksisterende SARS-CoV-2-transmissionsmodel til at vurdere resultaterne af vaccinetildelingsstrategier med og uden brug af antivirale midler til symptomatiske patienter i Japan, Hongkong og Vietnam.

Fund

Øget dækning af primærvaccination var den vigtigste medvirkende faktor til at reducere det samlede og højeste antal COVID-19-indlæggelser, især når befolkningens vaccinedækning eller vaccineoptagelse blandt ældre voksne var lav. Tildeling af antivirale midler til 50 procent af symptomatiske infektioner reducerede kun det samlede antal og maksimale hospitalsindlæggelser yderligere med 10-13 procent. Effektiviteten af ​​en yderligere dosis vaccine var stærkt afhængig af immunudslipspotentialet for VOC'er og antistofs aftagende, men mindre afhængig af den øgede effektivitet af den yderligere dosis.

Fortolkning

Øget primærvaccinationsdækning bør prioriteres i udformningen af ​​allokeringsstrategier for COVID-19-vacciner og antivirale midler mod nye VOC'er, såsom Omicron, i EAP-regionen. Heterolog vaccination med enhver tilgængelig vaccine, da den ekstra dosis kunne overvejes, når man planlægger pandemiske exitstrategier, der er skræddersyet til omstændighederne i EAP-jurisdiktioner.

Finansiering

Sundheds- og Medicinsk Forskningsfond, Generel Forskningsfond, AIR@InnoHK

Nøgleord

SARS-CoV-2; COVID-19; Vaccination; Antiviral; Boostervaccination; Immunflugt; Antistof aftagende; Allokeringsstrategi; Pandemi exit strategi; Variant; Variant af bekymring; VOC; Delta variant; Omicron variant

Kathy Leung,a,b,#,* Mark Jit,a,b,c,d,# Gabriel M Leung,a,b,# og Joseph T Wu a,b,#

et WHO Collaborating Center for Infectious Disease Epidemiology and Control, School of Public Health, LKS Fakultet for Medicin, University of Hong Kong, Hong Kong SAR, Kina

b Laboratory of Data Discovery for Health Limited (D24H), Hong Kong Science Park, Hong Kong SAR, Kina

c Center for matematisk modellering af infektionssygdomme, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Storbritannien

d Department of Infectious Disease Epidemiology, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, Storbritannien

Introduktion

Ved at implementere folkesundhedsforanstaltninger hurtigt og effektivt holdt de fleste lande i Østasien og Stillehavsregionen (EAP) COVID-19-tilfælde og dødsfald meget lavere end i USA, Europa og Sydamerika i 2020. Men fremkomsten af varianter af bekymring (VOC'er), især Delta- og Omicron-varianterne, som er mere overførbare og har større immunudslipspotentiale, ændrede spillet med at sætte stress på EAP-regionen i 2021. Mange lav- og mellemindkomstlande i EAP blev efterladt bag for at udvikle eller købe COVID-19-vacciner og antivirale midler. I midten af ​​august 2021 var mere end halvdelen af ​​befolkningerne i USA, Storbritannien og mere end et dusin af højindkomst- og øvre middelindkomstlande blevet fuldt vaccineret i henhold til den oprindeligt udformede immuniseringsplan (for det meste med to doser); mens omvendt kun 1,2 procent af befolkningen i lavindkomstlande har modtaget mindst én dosis.1 Molnupiravir og Paxlovid, de antivirale midler, der blev rapporteret at reducere risikoen for COVID-19 hospitalsindlæggelse og død med {{16} henholdsvis } procent og 89 procent i fase 2/3-prøven,2-4 koster 700 USD pr. kursus, hvilket betyder, at de muligvis ikke er tilgængelige i de fleste lav- og mellemindkomstlande på kort sigt.

cistanche Amway: forbedre immuniteten Cistanche tubulosa tabletter

Desuden har Delta og Omicron forårsaget store udbrud i stærkt vaccinerede befolkningsgrupper5, og det har ført til krav om en yderligere dosis COVID-19-vaccine, f.eks. en tredje dosis for de fleste vacciner og en anden dosis for nogle vektoriserede vacciner.{{ 2}} På den ene side er "gennembrudsinfektioner" og reduktion af in vitro serumneutraliserende antistoffer over tid blevet observeret,8,10, hvilket tyder på en potentiel aftagende vaccineeffektivitet mod infektion11; på den anden side er sværhedsgraden af ​​sygdommen hos vaccinerede individer ikke desto mindre meget reduceret sammenlignet med uvaccinerede individer, hvilket indikerer, at vaccinerne stadig er yderst effektive til at reducere hospitalsindlæggelser og dødsfald.11-13

Mens retfærdighed er vigtig i sundhedsbeslutningstagningen, ville EAP-jurisdiktioner have forskellige forventninger til vacciner og antivirale midler på grund af forskelle i samfund og økonomi. Den første gruppe af jurisdiktioner, som har fulgt en nul-COVID- eller elimineringsstrategi for strengt at kontrollere COVID-19 inden for deres grænser, omfatter det kinesiske fastland, Hongkong, Macau og Taiwan. En vaccine-drevet exit-strategi er den mest sandsynlige vej for disse jurisdiktioner: hvis de skulle minimere infektioner af VOC'er i en meget modtagelig befolkning i mangel af folkesundhedsforanstaltninger, ville der være behov for en højere beskyttelse mod vacciner, hvilket måske kun kan opnås ved fuld vaccination af alle de berettigede personer med både primære og yderligere doser af de mest effektive vacciner.14 Den anden gruppe af jurisdiktioner, som er i overgangen til en Leve-med-COVID-strategi, omfatter Australien, Japan, Singapore, Sydkorea og de fleste af de sydøstasiatiske lande. Hvis deres mål var at minimere COVID-19 hospitalsindlæggelser for at undgå at overvælde sundhedssystemet, er yderligere doser af vacciner muligvis ikke så nødvendige, hvis de primære vaccinationsdækninger er høje, og der er sikret tilstrækkelige forsyninger af antivirale midler. Ydermere afhænger vaccinens effektivitet også af typen af ​​tilgængelige vacciner, aldersfordeling og underliggende sundhedstilstand for vaccinerede og befolkningen, fremkomsten af ​​nye VOC'er og aftagende beskyttelse over tid.15

Derfor er det vigtigt at evaluere virkningen af ​​forskellige tildelingsstrategier for vacciner og antivirale, således at pandemiens exitstrategi kan skræddersyes til jurisdiktionernes risici og præferencer for at forbedre dens effektivitet og effektivitet. Her brugte vi en eksisterende SARS-CoV-2-transmissionsmodel til at vurdere resultaterne af primære og yderligere vaccinetildelingsstrategier med og uden tilstedeværelsen af ​​antivirale midler. Vi definerede primær vaccination som færdiggørelsen af ​​det oprindeligt designede immuniseringsskema, som bestod af to doser for de fleste vacciner og en dosis for nogle vektoriserede vacciner. Vacciner, der blev givet ud over primærvaccination, blev defineret som supplerende vaccination. Vi gik ud fra, at primærvaccination, dvs. at vaccinere de aldrig-vaccinerede så meget som muligt, altid bør prioriteres. I betragtning af at de vacciner, som mange EAP-lande modtager fra COVAX-initiativet, består af forskellige typer, analyserede vi hypotetiske jurisdiktioner, som hovedsageligt brugte 1) inaktiverede virusvacciner, 2) mRNA-vacciner, 3) vektorerede vacciner og 4) en blanding af inaktiveret/vektoreret virus og mRNA-vacciner, med og uden antivirale midler.

cistanche tubolosa supplement: forbedre immuniteten

Metoder

Forudsigelse af reduktionen i vaccineeffektivitet på grund af nye VOC'er

I øjeblikket er tre typer vacciner mest udbredt i verden, herunder adenovirusvektorvaccinerne (f.eks. AZD1222 fra AstraZeneca), mRNA-vacciner (f.eks. BNT162b2 fra BioNTech) og inaktiverede virusvacciner (f.eks. CoronaVac fra Sinovac).15,16 Data fra en kohorteundersøgelse af 49 BNT162b2-vaccinerede og 49 CoronaVac-vaccinerede i Hongkong viste, at begge vacciner fremkaldte signifikante immunresponser mod den oprindelige virus.17 En måned efter den anden vaccinedosis var den logaritmiske af 50 procent plakreduktionsneutraliseringstest (PRNT50) titre blandt vaccinerede følger en normal fordeling, med middeltiteren mod det oprindelige virus på 251,60 (§ 1SD: 146,66 − 431,63) blandt BNT162b2-vaccinerede og 69,45 (§ 1SD: 28,07 − 171,77) blandt henholdsvis S-vacciner1 (Figurer af CoronaVac1).

Selvom sammenlignelige data om AZD1222-vaccinerede ikke var tilgængelige i Hong Kong, er det blevet rapporteret, at middeltitrene for pseudovirus- og levende virusneutraliseringstest blandt AZD1222-vaccinerede var henholdsvis 135-172 og 166-261,18 og effektiviteten af ​​AZD1222-vacciner mod den oprindelige virus lå mellem CoronaVac- og BNT162b2-vacciner.19 Derfor antog vi, uden tab af generalisering, at den gennemsnitlige PRNT50-titer mod den oprindelige virus fra AZD1222-vaccinerede var 133,82 (§ 1SD: 72,78.−5), hvilket var gennemsnittet af CoronaVac- og BNT162b2-vaccinerede i log-skalaen.

Vi antog, at vaccineeffektiviteten blev reduceret hovedsageligt på grund af aftagende antistof og fremkomsten af ​​VOC'er.13,20-23 Omfattende analyser af neutralisering ved hjælp af isolater af særskilte SARS-CoV-2-varianter afslørede en række reduktioner i neutraliseringen titre blandt vaccinerede, som tidligere ikke var inficeret, med et gennemsnit på 0.5-3.4, 1.6-6.9, 2.3-13.2 og 5.{ {14}}.4 gange fald i neutralisationstiter for varianterne Alpha (B.1.1.7), Delta (B.1.617.2), Beta (B.1.351) og Omicron (B.1.1.529), varieret efter type af test, population og tiden siden den anden dosis af mRNA-vacciner.10,24-26 Som sådan estimerede vi vaccinens effektivitet mod infektioner (dvs. sm) af nye VOC'er ved at reducere det gennemsnitlige PRNT50-titerniveau mod den oprindelige virusstamme med en faktor på 2, 4, 7 eller 10 for hypotetiske varianter af bekymring (se appendiks for detaljer).

Antagelsen om effektiviteten af ​​vacciner og antivirale midler

Ovenstående analyser estimerede vaccineeffektivitet mod SARS-CoV-2-infektion. Det menes dog, at immunresponset efter vaccination, især cellulær immunitet, kan give større beskyttelse mod alvorlig sygdom end mod mild eller asymptomatisk infektion.27 Khoury et al anslog, at neutralisationstiterniveauet for 50 procent beskyttelse mod infektion var sammenligneligt med niveau, der kræves for omkring 85 procent beskyttelse mod alvorlig sygdom.28 Desuden kan T-celle-responser eller reaktivering af hukommelses-B-celle-responser også spille en vigtig rolle i beskyttelsen mod alvorlige sygdomme.27,29-31 Derfor antog vi, at vaccinen effektiviteten til at reducere symptomatiske sygdomme og indlæggelse på hospital (dvs. ss) var 25 procent højere end sm, dvs. ss=1.25 £ sm og faldt inden for intervallet mellem 65 procent og 95 procent for nye VOC'er, givet at der var begrænsede data om sammenhængen mellem T-celleresponsniveau og ss. Vores antagelse om ss var mere konservativ sammenlignet med de observerede data om de eksisterende VOC'er for de fleste vacciner.21,27 På samme måde antog vi, at vaccinens effektivitet til at reducere smitsomheden, hvis den var inficeret (dvs. st) var 20 procent lavere end sm, dvs. st=0.8 £ sm, for varianter af bekymring, efter lignende antagelser brugt af Scientific Advisory Group for Emergencies i Storbritannien.32 For antivirale midler antog vi, at effektiviteten var em=0 til at reducere modtageligheden for infektion , et=0 til at reducere smitteevnen, hvis de er inficerede og es=0.5 i at reducere symptomatiske sygdomme og indlæggelser, da Molnupiravir og Paxlovid i øjeblikket kun anbefales til patienter inden for 5 dage efter symptomdebut.2

Modellering af allokeringsstrategier for COVID-19-vacciner og antivirale midler

Vi tilpassede en eksisterende aldersstruktureret følsom-infektiøs-fjernet model af SARS-CoV-2 transmissionsdynamik, der kan parameteriseres med den lande- eller regionspecifikke aldersdemografi og kontaktmønstre for at simulere effekten af ​​vaccination (dvs. inklusive primær vaccination og boostervaccination) ved overførsel.14,33

I tre hypotetiske populationer parametriserede vi modellen med befolkningsdemografi og aldersspecifik primær vaccineoptagelse pr. 1. august 2021 fra Japan (middel befolkningsdækning på 39,7 procent og høj dækning på 87,6 procent blandt ældre voksne på 65 år eller derover), Hong Kong (middel befolkningsdækning på 44,5 procent og lav dækning på 19 procent blandt ældre voksne på 70 år eller derover) og Vietnam (lav befolkningsdækning på 6,0 procent og minimal dækning blandt ældre voksne på 65 år eller derover) for at vurdere effektiviteten af ​​allokeringsstrategier (figur S2). De tre jurisdiktioner var

udvalgt som eksempler på lande i EAP-regionen baseret på de tilgængelige typer vacciner, aldersspecifik vaccinationsdækning og timing af booster-vaccinationsprogrammer (se appendiks for detaljer).

Derefter antog vi: 1) 100 procent af de vaccinerede modtog BNT162b2-vacciner i Japan, 2) 60 procent og 40 procent af de vaccinerede modtog BNT162b2- og CoronaVac-vacciner i Hong Kong, og 3) 40 procent, 30 procent og 30 procent af de vaccinerede modtog BNT162b2, AZD1222, CoronaVac-vacciner i Vietnam. Da det at give yderligere vacciner til vaccinerede, som har afsluttet primærvaccination, ville have lavere marginal effektivitet sammenlignet med at vaccinere individer, der aldrig blev vaccineret (udledt af titerfordelingen efter den tredje dosis34), antog vi derfor gennem hele analysen, at primærvaccination altid skulle være prioriteret og overvejet følgende vaccinetildelingsstrategier (tabel 1):

Strategi 1: Vaccinér kun de aldrig-vaccinerede personer så meget som muligt (PV)

I betragtning af den potentielle tøven og afslag på vaccinen antog vi, at den maksimale primærvaccinationsdækning ville opnå 70 procent, 80 procent eller 90 procent i tre scenarier.

Strategi 2: Vaccinér kun de aldrig-vaccinerede personer så meget som muligt og giv antivirale midler til 50 procent af de symptomatiske patienter (PV plus AR)

Vi antog, at den maksimale primærvaccinationsdækning ville opnå 70 procent, 80 procent eller 90 procent i tre scenarier. Vi antog, at 40 procent af de vaccinerede (dvs. fuldførte den primære vaccination) og 60 procent af de uvaccinerede personer ville udvikle symptomer, hvis de var inficerede (tabel S5), og antivirale midler ville blive givet til 50 procent af de symptomatiske patienter.

Strategi 3: Vaccinér de aldrig-vaccinerede personer så meget som muligt, giv en ekstra dosis til kun AZD1222- eller CoronaVac-vaccinerede og giv antivirale midler til 50 procent af de symptomatiske patienter (PV plus AV plus AR)

Vi antog, at den maksimale vaccinationsdækning ville opnå 70 procent, 80 procent eller 90 procent, og at alle AZD1222/CoronaVac-vaccinerede var villige til at tage den ekstra dosis uanset hvilken type vaccine, der ville blive givet. Vi antog, at PRNT50-titrene for AZD1222/Corona-Vac-vaccinerede ville stige med 3 eller 9 gange efter den yderligere dosis, hvilket var i overensstemmelse med resultaterne i de seneste undersøgelser om immunogeniciteten af ​​den tredje dosis AZD1222/CoronaVac-vaccine (dvs. { {10}} gange stigning i antistoftitre og T-cellerespons blandt AZD1222-vaccinerede, 7 og 3-4 gange stigning i antistoftitre hos raske voksne i alderen 18 til 59 og større end eller lig med 7 gange blandt ældre voksne på 60 år eller højere blandt CoronaVac-vaccinerede8,35).

Strategi 4: Vaccinér de aldrig-vaccinerede personer så meget som muligt, giv en ekstra dosis til alle vaccinerede personer med PRNT50-titer lavere end en vis tærskel, og giv antivirale midler til 50 procent af de symptomatiske patienter (PV plus selektiv AV plus AR)

På samme måde antog vi, at den maksimale vaccinationsdækning ville opnå 70 procent, 80 procent eller 90 procent, og at alle vaccinerede var villige til at tage den ekstra dosis, der gives. Vi antog, at PRNT50-titeren for BNT162b2-vaccinerede mindst ville stige med 3 eller 9 gange efter den yderligere dosis.34 Den yderligere dosis ville kun blive givet til vaccinerede med PRNT50-titere lavere end de forudspecificerede tærskler. Vi overvejede tre scenarier, hvor den yderligere dosis ville blive givet til vacciner med den oprindelige PRNT50-titer lavere end 25,9, 39,9 og 74,1, hvilket svarede til de estimerede tærskler på 50 procent, 60 procent og 70 procent beskyttelse mod infektion af det oprindelige virus.

Strategi 5: Vaccinér de aldrig-vaccinerede individer så meget som muligt, giv en ekstra dosis til alle vaccinerede individer og giv antivirale midler til 50 procent af de symptomatiske patienter (PV plus universal AV plus AR)

Vi antog, at den maksimale vaccinationsdækning ville nå 70 procent, 80 procent eller 90 procent, og at alle vaccinerede var villige til at modtage den ekstra dosis. Vi antog, at både yderligere doser af homologe og heterologe vacciner ville fremkalde lignende stigninger i PRNT50-titre, selvom kun begrænsede data på nuværende tidspunkt var tilgængelige fra udvalgte patientgrupper.36

Sammenlignende effektivitet af allokeringsstrategier

I lighed med vores tidligere analyse14 antog vi, at vacciner først blev tildelt aldrig vaccinerede personer i forhold til den aldersspecifikke vaccineoptagelse pr. 1. august 2021, indtil befolkningens vaccinationsdækning nåede 70 procent, 80 procent eller 90 procent eller vaccineoptagelsen af en bestemt aldersgruppe opnået 100 pct. Derefter blev de yderligere doser tildelt vacciner efter de fem tildelingsstrategier ovenfor. I simuleringen antog vi, at antivirale midler ville blive direkte allokeret til 50 procent af symptomatiske infektioner, som ville søge lægehjælp, og antivirale midler ville kun reducere risikoen for hospitalsindlæggelse med 50 procent (tabel 1).

Vi antog, at befolkningen var fuldstændig modtagelig før vaccination, dvs. befolkningsimmuniteten blev kun opnået ved vaccination. I lyset af fremkomsten af ​​VOC'er antog vi, at den effektive reproduktive (Re) før vaccination var 6, selv med begrænsede folkesundhedsmæssige og sociale foranstaltninger på plads (f.eks. blev det grundlæggende reproduktive tal for Delta-varianten antaget at være 6, dvs. » 300 procent højere end den oprindelige virusstamme37).

Vi simulerede derefter epidemierne og estimerede det samlede antal indlæggelser og det maksimale daglige antal indlæggelser. Vi estimerede det samlede antal krævede vaccinedoser for hver COVID{0}}-indlæggelse, der blev afværget i strategi 1-5 sammenlignet med den eksisterende vaccinationsoptagelse pr. 1. august 2.021 (Strategi 0 ). Vi estimerede også antallet af primære og yderligere vaccinedoser, der kræves for hver COVID-19 hospitalsindlæggelse, der blev afværget i strategi 1-5, sammenlignet med strategi 0. Andre parameterværdier blev vist i appendiks.

Finansieringskildens rolle

Finansierne af undersøgelsen havde ingen rolle i undersøgelsesdesign, dataindsamling, dataanalyse, datafortolkning eller skrivning af rapporten. Den tilsvarende forfatter havde fuld adgang til alle data i undersøgelsen og havde det endelige ansvar for beslutningen om at indsende dem til offentliggørelse.

cistanche supplement: forbedre immuniteten

Resultater

Reduktion i vaccineeffektivitet på grund af antistoffald og VOC'er

Vi estimerede, at vaccineeffektiviteten til at reducere modtageligheden (sm) for infektion faldt væsentligt på grund af VOC'er og antistof faldende (figur 1): sm af BNT162b2-vaccinerede faldt fra 89 procent til 84 procent, 68 procent, 45 procent og 28 procent, når PRNT50-titre faldt med 2, 4, 7 og 10 gange; sm af AZD1222-vaccinerede faldt fra 85 procent til 70 procent, 41 procent, 15 procent og 6 procent; og sm af CoronaVac-vaccinerede faldt fra henholdsvis 65 procent til 42 procent, 20 procent, 8 procent og 4 procent. På samme måde estimerede vi st (dvs. vaccineeffektivitet til at reducere smitsomhed) faldet fra 72 procent til 67 procent, 54 procent, 36 procent, 23 procent for BNT162b2-vaccinerede, fra 68 procent til 56 procent, 33 procent, 12 procent og 5 procent for AZD1222-vaccinerede, og fra 52 procent til 33 procent, 16 procent, 7 procent og 3 procent for CoronaVac-vaccinerede. For vaccineeffektivitet til at reducere symptomatisk sygdom og hospitalsindlæggelser estimerede vi ss reduceret fra 95 procent til 95 procent, 85 procent, 65 procent, 65 procent for BNT162b2-vaccinerede, fra 95 procent til 87 procent, 65 procent, 65 procent, 622 procent for ADZ125 procent. vaccinerede, og fra 81 procent til 65 procent, 65 procent, 65 procent, 65 procent for CoronaVac-vaccinerede. Den estimerede vaccineeffektivitet var stort set i overensstemmelse med resultater fra case-kontrolforsøg eller observationer fra den virkelige verden om Alpha- og Delta-varianter,15,38, for hvilke PRNT50-titere blev estimeret til at falde med 1-4 gange og 2-7 gange hhv.10

Effektiviteten af ​​allokeringsstrategier for vacciner og antivirale midler

Vi vurderede effektiviteten af ​​allokeringsstrategier for vacciner og antivirale midler i Japan, Hongkong og Vietnam (figur 2-4). Som forventet var øget primærvaccinationsdækning den vigtigste medvirkende faktor til at reducere det samlede og spidsbelastningsantal af COVID-19 hospitalsindlæggelser i strategi 1-5 (figur 2-4), især når befolkningens vaccinedækning eller vaccineoptagelsen blandt ældre voksne var lav (figur 2-3).

I strategi 1, hvor PRNT50-titre mod VOC'er blev reduceret med 4-10 gange (tabel 1), øgede primærvaccinationsdækningen fra 6 procent til 70 procent, 80 procent, 90 procent reducerede de samlede indlæggelser med 53-62 procent, 64-76 procent , 64-77 procent i Vietnam og lignende andele på 54-68 procent , 65- 80 procent , 65-82 procent blev reduceret i spidsbelastningsperioden for hospitalsindlæggelse i overensstemmelse hermed. Tilsvarende i Hongkong reducerede en stigende primærvaccinationsdækning fra 44,5 procent til 70 procent, 80 procent, 90 procent reducerede de samlede indlæggelser med 15-22 procent, 22- 32 procent, 52-72 procent og toppen hospitalsindlæggelser reduceret med 17-30 procent , 24-43 procent , 54-78 procent i strategi 1.

Sammenlignet med strategi 1 reducerede levering af antivirale midler til 50 procent af symptomatiske infektioner i strategi 2 kun det samlede antal og maksimale hospitalsindlæggelser yderligere med 10- 13 procent og 10-12 procent i Japan, Hongkong og Vietnam på tværs af alle scenarier. Som forventet vil antallet af afværgede hospitalsindlæggelser skalere lineært med den(e) antivirale effekt(er) og antallet af antivirale recepter.

På tværs af strategien 3-5 var effektiviteten af ​​en ekstra dosis vaccine meget afhængig af immunudslipspotentialet for VOC'er eller aftagende antistoffer. Det samlede antal og maksimale indlæggelser steg med faldet i PRNT50-titre på grund af VOC'er. En yderligere vaccinedosis, der genererer en højere stigning i PRNT50-titre, ville imidlertid ikke øge virkningen af ​​strategi 3 og 4 væsentligt: ​​det samlede antal og maksimale indlæggelser, og antallet af afværgede hospitalsindlæggelser pr. dosis var ikke signifikant forskellige, så længe de yderligere indlæggelser dosis øgede PRNT50 titre med mindst 4 gange. En større effekt forventedes i strategi 5, når den ekstra dosis blev givet universelt til alle vaccinerede: Strategi 5 havde den største effekt med hensyn til at reducere samlede og maksimale hospitalsindlæggelser i Japan, hvor den primære vaccineoptagelse blandt ældre var høj (figur 2).

Virkninger af forskellige aldersspecifikke vaccineoptagelser

På tværs af alle strategier blev antallet af afværgede hospitalsindlæggelser pr. tusinde vaccinedoser reduceret med stigningen i primærvaccineoptagelsen fra 70 procent til 90 procent i Japan (figur 2 og figur S3) og Vietnam (figur 3 og figur S6- S8). Men i modsætning til Japan og Vietnam steg antallet af afværgede hospitalsindlæggelser pr. tusinde doser af vacciner markant med stigningen i primærvaccineoptagelsen til 90 procent i Hong Kong (figur 3 og figur S4-S5), som startede med et lavt optag blandt den ældre befolkning 1. august 2021.

Virkninger af stigningen i PRNT50-titre efter den ekstra vaccinedosis

Virkningen af ​​en ekstra dosis vaccine i strategi 3-5 var lille sammenlignet med virkningerne af øget primær vaccineoptagelse, især når den yderligere dosis ikke øgede PRNT50-titrene væsentligt. Selv når den ekstra dosis blev givet universelt til alle vacciner, var virkningen kun afhængig af stigningen i PRNT50-titre efter modtagelse af den yderligere dosis, når en mindre effektiv vaccine blev brugt i vid udstrækning i den primære vaccination (figur S3 og figur S5).

Strategier skræddersyet til præferencen for jurisdiktionerne i Østasien og Stillehavet

Strategi 5, som gav den ekstra dosis universelt til alle vaccinerede og gav antivirale midler til 50 procent af symptomerne, var den mest effektive til at reducere det samlede antal og maksimale hospitalsindlæggelser, især når immunudslip af VOC'er ikke resulterede i væsentlige aftagende i PRNT50 titre. Over for truslen fra Delta- og Omicron-varianter kan strategi 5 være den eneste mulighed for EAP-jurisdiktioner, der sigter mod at bevare nul-COVID-status. For eksempel i Hong Kong var det maksimale daglige antal indlæggelser pr. tusinde befolkning 0,23, hvis den primære vaccinedækning nåede 90 procent, PRNT50-titrene faldt med 4 gange på grund af VOC, antivirale midler blev givet til 50 procent af symptomatiske patienter, og en yderligere dosis, der øgede PRNT50-titre med 9 gange, blev givet universelt til alle vaccinerede (figur 3); og dette oversat til det højeste daglige antal indlæggelser på 1.725, hvilket var 4,6 gange mere end det maksimale daglige antal indlæggelser, som Hongkong ville være i stand til at klare (dvs. det maksimale daglige antal indlæggelser i Hongkong anslås til at være 375 ifølge tabel S5). Som sådan bør nogle fleksible og kortsigtede folkesundheds- og sociale foranstaltninger, selv med strategi 5, bibeholdes under planlægningen af ​​pandemiens exitstrategi.

For EAP-jurisdiktioner, der sigter mod at leve-med-COVID, især dem med høj primær vaccinationsdækning på tværs af alle aldersgrupper med en effektiv vaccine, kan strategi 2-4 dog være tilstrækkelig med ingen eller få yderligere doser af vacciner. I Japan var det maksimale daglige antal indlæggelser pr. tusinde befolkning f.eks. 0.15, hvis den primære vaccinedækning nåede 90 procent, faldt PRNT50-titrene 4 gange på grund af VOC'er, og antivirale midler blev givet til 50 procent. af symptomatiske patienter (figur 2), og dette oversættes til mindre end 3 gange den antagne sundhedssystemkapacitet (tabel S5). I betragtning af at Japan havde oplevet flere bølger af udbrud, og deres sundhedssystem er relativt modstandsdygtigt, kunne yderligere doser af vacciner kun gives til udvalgte grupper af befolkningen.

cistanche sundhedsmæssige fordele: forbedre immunitet

Diskussion

Vores resultater indikerer, at øget primærvaccinationsdækning var den vigtigste medvirkende faktor til at reducere COVID-19 hospitalsindlæggelser og dødsfald i massevaccinationsprogrammerne, hvilket er i overensstemmelse med andre modelundersøgelser om EAP-lande.39-41 Effekterne af stigende primærvaccinationsdækning var mest fremtrædende, da vaccineoptagelsen blandt ældre voksne var lav, såsom i befolkningen i Hongkong, hvilket tyder på, at allokeringsstrategier bør prioritere at beskytte de mest sårbare grupper for at reducere COVID-19-sygdomsbyrden gennem vaccination. Antivirale midler tilføjede minimal indvirkning på at reducere det samlede antal og maksimale hospitalsindlæggelser, selvom vi optimistisk antog, at 50 procent af symptomatiske patienter fik antivirale lægemidler.

Vores resultater viste, at selektivt at give yderligere doser til individer med lavere antistoftitre, såsom AZD1222/CoronaVac-vaccinerede kun i strategi 3 eller vaccinerede med PRNT50-titer lavere end en forudbestemt tærskel i strategi 4, tilføjede begrænsede nettofordele i form af reduktion af den samlede og spidsbelastning af COVID-19 indlæggelser. Ydermere, når vaccineoptagelsen var lav blandt ældre voksne, eller en mindre effektiv vaccine blev brugt i vid udstrækning, var yderligere doser af vacciner kun mere effektive, når den primære vaccinationsdækning var højere (såsom i Hong Kong i figur 3 og figur S5). Vores analyser understøttede yderligere, at øget primærvaccinationsdækning var afgørende og bør prioriteres.

Interessant nok fandt vi, at effektiviteten af ​​den yderligere dosis var negativt forbundet med de potentielle immunudslip af VOC'er, men var mindre afhængig af den forstærkende effektivitet, dvs. stigningen i antistoftitre genereret efter den yderligere dosis. Da næsten alle tilgængelige COVID-19-vacciner øgede neutraliserende antistoftitre med mindst fire gange, kunne 34,35,42 heterologe vaccinationer med alle tilgængelige vacciner, så længe de er sikre, være potentielle muligheder, når man planlægger allokeringsstrategien.

Fra den 17. december 2021 har den nyligt opståede VOC Omicron spredt sig hurtigt til mere end 50 lande, og antallet af tilfælde stiger hidtil uset hurtigt i lande, der er opdaget med samfundsoverførsel.1 Foreløbige data viser, at selvom antistoffer fra en tre-skuds forløb med mRNA-vacciner producere høje niveauer af neutraliserende antistoffer mod Omicron, rapporterer alle undersøgelserne et bemærkelsesværdigt fald i neutraliserende antistoftitre sammenlignet med tidligere varianter såsom Delta.25,43 Der er et presserende behov for at forstå optimale strategier mod Omicron, især data om heterolog vaccination og boostere .

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. For det første var vores antagelser vedrørende vaccineeffektivitet mod VOC'er baseret på den statistiske sammenhæng mellem neutralisationstitre og beskyttende effektivitet rapporteret i Khoury et al.28. I denne undersøgelse har vi udtænkt en generisk metode til at estimere vaccineeffektivitet ud fra neutralisationstitre, som kunne være anvendelig, før virkelige estimater af VE'er mod VOC'er er tilgængelige (f.eks. når nye VOC'er med øget overførbarhed eller immunudslipspotentiale første gang opdages).16 ,23,44 Gennemførligheden af ​​titerbaserede vaccine- og antivirale tildelingsstrategier vil imidlertid i høj grad afhænge af validiteten af ​​vores metode og tilgængeligheden af ​​passende neutraliseringstest. For det andet overvejede vi ikke vaccinetilgængeligheden og niveauet af vaccinationstøven i forskellige populationer. I Hong Kong skyldes den lave vaccineoptagelse blandt ældre voksne ikke et begrænset udbud af vacciner, men i høj grad på grund af bekymringer om vaccinesikkerhed blandt ældre med komorbiditet. Hvorimod det for de fleste sydøstasiatiske lande i EAP-regionen måske ikke er muligt på kort sigt at øge optagelsen af ​​primær vaccine til 90 procent. For det tredje antog vores model, at befolkningen var fuldstændig modtagelig for SARS-CoV-2, og at der ikke var nogen virus, der cirkulerede før påbegyndelsen af ​​vaccinationsprogrammer som et casestudie. Populationer, der tidligere har oplevet flere bølger af COVID-19, har muligvis ikke brug for yderligere doser eller antivirale midler. Nylige undersøgelser viste, at naturlige infektioner med én dosis vacciner genererede højere neutraliserende titre og var korreleret med den højeste effekt mod symptomatiske infektioner og indlæggelser.45 Endelig antog vi, at begrænsede folkesundhedsmæssige og sociale foranstaltninger ville blive opretholdt efter de primære og yderligere vaccinationer. og et højt starteffektivt reproduktionstal (Re=6) af VOC'er i fravær af vaccination. Den gradvise lempelse af folkesundhedsforanstaltninger og sociale foranstaltninger ville give flere muligheder for tildelingsstrategier for vacciner og antivirale midler.

Sammenfattende indikerer vores resultater vigtigheden af ​​at øge primærvaccinationsdækningen blandt alle tildelingsstrategier for vacciner og antivirale lægemidler. At give antivirale lægemidler til 50 procent af symptomatiske infektioner ville kun reducere de samlede og maksimale hospitalsindlæggelser med mindre end 15 procent. Heterolog vaccination med alle tilgængelige vacciner som den ekstra dosis, så længe den er sikker, kan betragtes som en potentiel mulighed ved planlægning af pandemiske exit-strategier skræddersyet til præferencen af ​​EAP-jurisdiktioner, især for lav- og mellemindkomstlande og i forventning. for yderligere fremkomst af nye VOC'er.

cistanche ekstrakt pulver

Referencer

1 Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, et al. Coronavirus pan-demisk (COVID-19). Vores verden i data. 2021.

2 Merck. Merck og Ridgebacks orale antivirale lægemiddel Molnupiravir reducerede risikoen for hospitalsindlæggelse eller død med ca. 50 procent sammenlignet med placebo for patienter med mild eller moderat COVID-19 i positiv interimanalyse af fase 3-studiet. 2021.

3 Merck. Merck og Ridgeback Biotherapeutics giver opdatering om resultater fra MOVE-OUT-undersøgelse af Molnupiravir, en oral antiviral undersøgelsesmedicin, hos voksne i risikogruppen med mild til moderat COVID-19. 2021.

4 Pfizer. Pfizers nye covid-19 orale antivirale behandlingskandidat reducerede risikoen for hospitalsindlæggelse eller død med 89 procent i en foreløbig analyse af fase 2/3 EPIC-HR-studie; 2021.

5 Wadman M. Israels dystre advarsel: Delta kan overvælde skud. American Association for the Advancement of Science; 2021.

6 Barda N, Dagan N, Cohen C, et al. Effektiviteten af ​​en tredje dosis af BNT162b2 mRNA COVID-19-vaccinen til at forhindre alvorlige udfald i Israel: et observationsstudie. The Lancet. 2021.

7 Flaxman A, Marchevsky NG, Jenkin D, et al. Reaktogenicitet og immunogenicitet efter en sen anden dosis eller en tredje dosis af ChA dOx1 nCoV-19 i Storbritannien: en delundersøgelse af to randomiserede kontrollerede forsøg (COV001 og COV002). The Lancet. 2021;398(10304):981-990.

8 Zeng G, Wu Q, Pan H, et al. Immunogenicitet og sikkerhed af den tredje dosis CoronaVac og immunforsvar af et 2-dosis skema hos raske voksne: foreløbige resultater fra to enkeltcenter, dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede fase 2 kliniske forsøg. Lancet Infect Dis.

9 Munro APS, Janani L, Cornelius V, et al. Sikkerhed og immunogenicitet af syv COVID-19-vacciner som en tredje dosis (booster) efter to doser af ChAdOx1 nCov-19 eller BNT162b2 i Storbritannien (COV BOOST): en blindet, multicenter, randomiseret, kontrolleret fase 2 forsøg. The Lancet.

10 Lucas C, Vogels CBF, Yildirim I, et al. Indvirkning af cirkulerende SARS-CoV-2-varianter på mRNA-vaccineinduceret immunitet hos uinficerede og tidligere inficerede individer. Natur. 2021.

11 Cohn BA, Cirillo PM, Murphy CC, Krigbaum NY, Wallace AW. SARS-CoV-2-vaccinebeskyttelse og dødsfald blandt amerikanske veteraner i løbet af 2021. Videnskab. 2021:eabm0620.

12 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Effektiviteten af ​​Covid- 19-vacciner mod B.1.617.2 (Delta)-varianten. N Engl J Med. 2021;385(7):585-594.

13 Puranik A, Lenehan PJ, Silvert E, et al. Sammenligning af to meget effektive mRNA-vacciner mod COVID-19 i perioder med alfa- og deltavariantprævalens. medRxiv2021: 2021.08.06.21261707.

14 Leung K, Wu JT, Leung GM. Effekter af justering af folkesundhed, rejser og sociale foranstaltninger under udrulningen af ​​COVID-19-vaccination: en modelundersøgelse. Lancet Public Health. 2021.

15 Tregoning JS, Flight KE, Higham SL, Wang Z, Pierce BF. Fremskridt i COVID-19-vaccineindsatsen: vira, vacciner og varianter versus effekt, effektivitet og flugt. Nat Rev Immunol. 2021.

16 Mallapaty S. Kinas COVID-vacciner har været afgørende - nu er immuniteten aftagende. Natur. 2021;598(7881):398-399.

17 Mok CKP, Cohen CA, Cheng SMS, et al. Sammenligning af immunogeniciteten af ​​BNT162b2- og CoronaVac COVID-19-vacciner i Hong Kong. Respirologi. 2021.

18 Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Korrelater af beskyttelse mod symptomatisk og asymptomatisk SARS-CoV-2-infektion. Nat Med. 2021;27:2032-2040.

19 Krause PR, Fleming TR, Peto R, et al. Overvejelser til at booste COVID-19-vaccine-immunresponser. The Lancet. 2021 oktober;9398 (10308):1377-1380.

20 Tang P, Hasan MR, Chemaitelly H, et al. BNT162b2 og mRNA- 1273 COVID-19 vaccineeffektivitet mod Delta (B.1.617.2) varianten i Qatar. Nat Med. 2021;27:2136-2143.

21 Tart af SY, Slezak JM, Fischer H, et al. Effektivitet af mRNA BNT162b2 COVID-19-vaccine i op til 6 måneder i et stort integreret sundhedssystem i USA: et retrospektivt kohortestudie. The Lancet.

22 Goel RR, Maler MM, Apostolidis SA, et al. mRNA-vacciner inducerer holdbar immunhukommelse til SARS-CoV-2 og varianter af bekymring. Videnskab. 0(0):eabm0829.

23 Barnard RC, Davies NG, Pearson CAB, Jit M, Edmunds WJ. Modellering af de potentielle konsekvenser af Omicron SARS-CoV-2-varianten i England. 2021.

24 Laurie MT, Liu J, Sunshine S, et al. SARS-CoV-2-varianteksponeringer fremkalder antistofresponser med differentiel krydsneutralisering af etablerede og nye stammer, herunder Delta og Omicron. J Infect Dis. 2022;635.

25 Cele S, Jackson L, Khan K, et al. SARS-CoV-2 Omicron har omfattende, men den ufuldstændige udslip af Pfifizer BNT162b2 fremkaldte neutralisering og kræver ACE2 for infektion. medRxiv2021: 2021.12.08.21267417.

26 Sheward DJ, Kim C, Pankow A, et al. Foreløbig rapport - Tidlig udgivelse, med forbehold for ændringer - Kvantificering af neutraliseringsmodstanden for Omicron Variant of Concern. 2021.

27 Cevik M, Grubaugh ND, Iwasaki A, Openshaw P. COVID-19-vacciner: Holder trit med SARS-CoV-2-varianter. Celle.

28 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Neutraliserende antistofniveauer er meget prædiktive for immunbeskyttelse mod symptomatisk SARS-CoV-2-infektion. Nat Med. 2021:1–7.

29 Sadarangani M, Marchant A, Kollmann TR. Immunologiske mekanismer for vaccine-induceret beskyttelse mod COVID-19 hos mennesker. Nat Rev Immunol. 2021:1–10.

30 Geers D, Shamier MC, Bogers S, et al. SARS-CoV-2-varianter, der giver anledning til bekymring, undslipper delvist humorale, men ikke T-celleresponser hos COVID- 19 rekonvalescente donorer og vaccinemodtagere. Sci Immunol. 2021;6(59):eabj1750.

31 Mateus J, Dan JM, Zhang Z, et al. Lavdosis mRNA-1273 COVID-19-vaccine genererer holdbar hukommelse forstærket af krydsreaktive T-celler. Videnskab; 0(0): eabj9853.

32 Videnskabelig rådgivningsgruppe for nødsituationer. SPI-MO: Sammenfatning af yderligere modellering af lempelsesrestriktioner − Køreplan Trin 4 den 19. juli 2021, 7. juli 2021. 2021.

33 Wu JT, Leung K, Bushman M, et al. Estimerer den kliniske sværhedsgrad af COVID-19 ud fra transmissionsdynamikken i Wuhan, Kina. Nat Med. 2020;26(4):506-510.

34 Falsey AR, Frenck RW, Walsh EE, et al. SARS-CoV-2 Neutralisering med BNT162b2-vaccinedosis 3. N Engl J Med. 2021.

35 Li M, Yang J, Wang L, et al. En boosterdosis er immunogen og vil være nødvendig for ældre voksne, der har afsluttet to doser af vaccination med CoronaVac: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, fase 1/2 klinisk forsøg. medRxiv2021: 2021.08.03.21261544.

36 Bonelli M, Mrak D, Tobudic S, et al. Yderligere heterolog versus homolog boostervaccination hos immunsupprimerede patienter uden SARS-CoV-2 antistofserokonversion efter primær mRNA-vaccination: et randomiseret kontrolleret forsøg. Ann Rheum Dis. 2022.

37 Dhar MS, Marwal R, Vs R, et al. Genomisk karakterisering og epidemiologi af en ny SARS-CoV-2 variant i Delhi, Indien. Videnskab. 2021;374(6570):995-999.

38 Bajema KL. Sammenlignende effektivitet og antistofreaktioner på Moderna og Pfifizer-BioNTech COVID-19-vacciner blandt hospitalsindlagte veteraner—Five Veterans Affairs Medical Centers, USA, 1. februar-30. september 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70.

39 Cai J, Yang J, Deng X, et al. Fremskrivning af overgangen af ​​COVID-19-byrden mod den unge befolkning, mens vacciner rulles ud: en modelleringsundersøgelse. medRxiv 2021: 2021.10.14.21265032.

40 Furuse Y. Simulering af fremtidig COVID-19-epidemi ved vaccinationsdækningsscenarier i Japan. Journal of Global Health. 2021;11.

41 Jayasundara P, Peariasamy KM, Law KB, et al. Opretholdelse af effektiv COVID-19-kontrol i Malaysia gennem storstilet vaccination. Epidemier. 2021 100517.

42 Zeng G, Wu Q, Pan H, et al. Immunogenicitet og sikkerhed af den tredje dosis CoronaVac og immunforsvar af et 2-dosis skema hos raske voksne: foreløbige resultater fra to enkeltcenter, dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede fase 2 kliniske forsøg. Lancet Infect Dis. 2021;8.

43 Wilhelm A, Widera M, Grikscheit K, et al. Reduceret neutralisering af SARS-CoV-2 Omicron-variant af vaccinesera og monoklonale antistoffer. medRxiv 2021:2021.12.07.21267432.

44 Croda J, Ranzani OT. Boosterdoser for inaktiverede COVID-19-vacciner: hvis, hvornår og for hvem. Lancet Infect Dis. 2021. 45 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Tidligere SARS-CoV-2-infektion redder B- og T-celleresponser på varianter efter den første vaccinedosis. Videnskab. 2021;372(6549):1418-1423.