Temporal bindingsfunktion af dorsal CA1 er kritisk for deklarativ hukommelsesdannelse

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Tidsmæssig binding, den proces, der muliggør sammenhæng mellem usammenhængende stimuli i hukommelsen, og relationel organisation, en proces, der muliggør fleksibiliteten af ​​deklarative erindringer, er både hippocampus-afhængige og faldende i aldring. Men hvordan disse to processer er relateret til at understøtte deklarativ hukommelsesdannelse, og hvordan de kompromitteres i aldersrelateret hukommelsestab, er stadig hypotetisk. Vi identificerer her en årsagssammenhæng mellem disse to træk ved dekorativ hukommelse. Tidsmæssig binding er en nødvendig betingelse for den relationelle organisering af usammenhængende begivenheder. Vi demonstrerer, at dannelsen af ​​en relationel hukommelse er begrænset af evnen til tidsmæssig binding, som afhænger af dorsal (d)CA1-aktivitet over tidsintervaller og aftager ved aldring. Omvendt er relationel repræsentation succesfuld selv hos ældre individer, når kravet om tidsmæssig binding er minimeret, hvilket viser, at relationel/deklarativ hukommelse i sig selv ikke er svækket ved aldring. Brobygning af tidsintervaller med dCA1-aktivitet er således et kritisk grundlag for relationel repræsentation, og en forringelse af denne mekanisme er ansvarlig for aldersassocieret hukommelsessvækkelse.

fordel ved cistanche & cistanche produkter: Forbedre hukommelse og indlæringsevne

Vores evne til at danne deklarative erindringer afhænger af hippocampus, og denne kapacitet forringes med alderen (1). For at identificere de kritiske determinanter for dette aldersassocierede hukommelsestab undersøgte vi forholdet mellem to fundamentale funktioner i hippocampus, der vides at være aldersfølsomme.

For det første spiller hippocampus en væsentlig rolle i dannelsen af ​​en "relationel organisation", der forbinder uafhængigt erhvervede erindringer via fælles elementer og som følge heraf understøtter kardinal fleksibilitet af deklarativ hukommelse, eksemplificeret i evnen til at foretage slutninger fra hukommelsen(2) eller sammenligne separat erhvervet i -dannelse til at vejlede en valgbeslutning i en ny situation (3.4). Denne kapacitet er kompromitteret ved aldring (5-9). Sekund. som foreslået for tre årtier siden (9), understøtter hippocampus "temporal binding", hvorved diskrete stimuli kan associeres i hukommelsen på trods af deres tidsmæssige adskillelse. En kritisk rolle for hippocampus i tidsmæssig binding blev demonstreret i "spore"-konditioneringsopgaver, hvor et kort tidsrum adskiller de betingede stimulus(CS) og ubetingede stimulus(US) præsentationer(10-13). Denne tidsmæssige bindingsfunktion afbrydes ved aldring (14). Relationsorganisering og tidsmæssig binding er således velkendte funktioner i hippocampus og er følsomme over for aldring, men potentielle forbindelser mellem disse funktioner i dekorativ hukommelse og dens aldersrelaterede tilbagegang forbliver hypotetiske. Her tester vi hypotesen om, at brobygningen af ​​tidsmæssige huller, der opretholdes af hippocampus, er en nødvendig betingelse for den relationelle organisering af minder (15,16).

At afsløre sammenhængen mellem hippocampus funktion i tidsmæssig binding og relationel organisation og deres kritiske rolle i aldring. vi kombinerede adfærdsmæssige, cellulær billeddannelse og rumligt målrettede interventionelle tilgange efter en to-trins strategi. Først brugte vi en sporkonditioneringsprocedure til at identificere grænsen for tidsmæssig bindingsevne hos unge og gamle mus. og demonstrerede med optogenetiske tods, at tidsmæssig binding er afhængig af dorsal(d)CAl-aktivitet over tidsmæssige huller. Derefter demonstrerede vi, at dCA1-afhængig tidsmæssig binding er nødvendig for udviklingen af ​​en relationel organisation af minder, og tabet af denne aktivitet spiller en afgørende rolle i det aldringsassocierede fald i relationel hukommelse. For at undersøge udviklingen af ​​den relationelle organisation brugte vi en tofaset radial-labyrint-opgave i mus og dens virtuelle analog i mennesker. Kumulative beviser adskiller ydeevnen, når hippocampus er kompromitteret mellem de to faser af vores opgave. Unge mus med hippocampus læsioner eller inaktivering(3.4). ligesom gamle mus (5-7), erhverver normalt belønningsassociationer af individuelle arme, der præsenteres successivt i den indledende fase af vores opgave, men mislykkes i at vælge den belønnede arm, når de efterfølgende udfordres til at vælge mellem et par af de samme arme i testfase. Tilsvarende, i den anden version af vores radial-labyrint-opgave og dens virtuelle analog til mennesker, gamle mus(6). ligesom gamle mennesker (17). kan lære individuelle arme par (med en arm belønnet og en arm ikke belønnet i hvert par), men mislykkes i at vælge den belønnede arm, når den præsenteres inden for et rekombineret par af de samme arme i testfasen. For at fortolke dissociationen foreslår vi, at der er behov for en relationel organisering af associationer mellem individuelle armerfaringer foretaget i den indledende læringsfase for fleksibelt hukommelsesudtryk som vurderet i testfasen. I modsætning hertil ville indlæringen af ​​adaptive responser til individuelle arme eller par stole på simple stimulus-belønning eller stimulus-respons-associationer erhvervet ved gentagelse i den indledende fase. Ved at manipulere den tidsmæssige adskillelse mellem individuelle armoplevelser i den indledende fase bekræftede vi her vores relationelle fortolkning og fandt ud af, at dannelsen af ​​en relationel repræsentation, der er nødvendig for fleksibelt hukommelsesudtryk, er begrænset af grænserne for dCA1-afhængig tidsmæssig binding.

cistanche

Resultater

Aktiviteten af ​​dCA1-celler på tværs af tidsmæssige huller En nødvendig betingelse for tidsmæssig binding og en tilstrækkelig betingelse til at vende det ældningsrelaterede tab af tidsmæssig bindingskapacitet.

Alle eksperimenter blev udført i overensstemmelse med det europæiske direktiv 2010-63-EU og med godkendelse fra Bordeaux University Animal Care and Use Committee CCEA50 (aftalenummer A33-063-098:autorisation N grad 5012035A-N grad 1377). Unge og gamle mus blev trænet i en sporingsfrygtkonditioneringsprocedure (Fig. LA og SI-metoder). Hos unge mus er tilbageholdelse af CS-US-associationen begrænset til mindre end 60-s sporintervaller og kræver aktivering af celle neuroner under erhvervelse (fig. 1 B og C). Erhvervelse af tonekonditionering var sammenlignelig blandt alle sporbetingelser (ligesom bibeholdelsen af ​​kontekstkonditionering Fig. S14), men blev kun bibeholdt med sporintervaller på mindre end 60 s. Således var 24-h-retention af tone-chok-associationen ens i størrelsesorden blandt grupper trænet med 0-.5- eller 20s sporintervaller, men blev reduceret hos mus trænet med en {{16 }}s sporingsinterval og null i mus trænet med et 60-s spor (fig.1B, tonetest). Tilsvarende inducerede konditionering med et sporinterval på mindre end 60 s en specifik aktivering af dCA1-neuroner. I dCA1 (men ikke i andre undersøgte områder) var postkonditionerende Fos-niveau højere hos mus trænet med et 20-s-spor sammenlignet med dem, der blev trænet med enten a 0-s eller 60-s spor (Fig.1B, Fos for dCAl og Fig. S1B, andre strukturer). Således er dCA1-aktivering forbundet med kombinationen af ​​et behov for og succes i tidsmæssig binding. Omvendt blokerer optogenetisk inhibering af dCA1-neuroner under sporingsintervallet ellers vellykket tilbageholdelse af CS-US-associationen. I frit bevægende mus, der udtrykker den inhiberende ArchT i dCA1-celler og kronisk implanteret med optiske fibre i dette hippocampale underfelt, blev forbigående inhibering af dCA1-neuronal aktivitet udført under konditioneringen ved hjælp af et 20-s sporingsinterval. Archi-mus med lyset tændt i hvert sporingsinterval, der normalt opnåede 20-s trace tone conditioning (Fig SiC.Lefi) var signifikant svækket i 24-h retentionstesten af ​​tone-shock associationen, sammenlignet med både GFP-kontroller og ArchT-mus, der blev underkastet konditionering med lyset tændt i tilsvarende perioder uden for sporingsintervallet (fig. 1C, tonetest). I modsætning hertil blev tonekonditionering opnået under 0-s sporingstilstand ikke påvirket af lyset tændt i 20-s toneperioden umiddelbart forud for stødet (fig. S1C). Retention af kontekstkonditionering var også bemærkelsesværdigt upåvirket under alle inaktiveringsbetingelser (fig. 1C, konteksttest). Endelig viste yderligere eksperimenter, at inhibering af dCA2/CA3-underfeltet ikke frembragte nogen svækkelse (fig. S1D), hvilket bekræftede, at deal var det kritiske område involveret i svækkelsen af ​​tidsmæssig binding, selvom det marginale bidrag fra ekstra CA1-celler ikke kan udelukkes. Således er dCA1 neuronal aktivitet under sporingsintervallet en nødvendig betingelse for at bygge bro over det tidsmæssige gab og gøre det muligt at binde CS og US begivenheder sammen i hukommelsen. I modsætning hertil synes dobbelt neuronal aktivitet ikke at være kritisk nødvendig for at forbinde de miljømæssige signaler til en (relationel) hukommelsesrepræsentation af konteksten. Da miljøsignaler er tidsmæssigt sammenhængende, indikerer den nuværende dissociation mellem spor- og kontekstuelle erindringer en selektiv rolle af celleceller i tidsmæssig binding i hukommelsen.

Aktivering af celler under sporingsintervallet forbedrer den aldersrelaterede svækkelse i fastholdelsen af ​​CS-US-associationen (fig. 1D og E). Sammenligning af unge og gamle normale mus trænet med forskellige sporintervaller afslørede en aldersrelateret reduktion i tidsmæssig bindingskapacitet. Både unge og gamle mus erhvervede konditioneringsopgaven med succes og viste betydelig tilbageholdelse af kontekstkonditionering (fig. 1D, konteksttest og fig. S1E). I modsætning hertil (fig. 1D, tonetest), mens de gamle mus trænet med 0- eller 5-s sporingsintervaller udviste signifikant 24-h retention af tone-shock associationen, var de, der blev trænet med en 20-s sporingsinterval viste ingen fastholdelse af CS-US-tilknytningen. Således ændres hverken evnen til at erhverve en association på tværs af tid eller evnen til at danne holdbare associative minder (som kontekstuel hukommelse) generelt hos gamle mus. Aldring resulterer i et selektivt underskud i langvarig fastholdelse af en sammenhæng mellem begivenheder adskilt med 20 s, svarende til en reduktion i kapaciteten til tidsmæssig binding sammenlignet med unge mus. Vi undersøgte derefter, om denne selektive svækkelse skyldtes en reduktion i dCAl neuronal aktivitet, der byggede bro over sporintervallet. Vi testede således, om optogenetisk aktivering af dCAl-neuroner under sporingsintervallet kunne vende den aldersrelaterede svækkelse. Hos gamle mus, der udtrykker det aktiverende kanalrhodopsin 2(ChR2) i dCA1-neuroner, sammenlignede vi virkningerne af aktivering" i spor" og "ude af spor" og ingen aktivering af dCA1 (5 Hz, 40'erne, tre gange) udført under konditionering vha. et 40'er-spor, det længste sporinterval forbundet med vellykket retention hos unge mus (fig. 1B). Gruppen trænet med in-trace dCA1-aktivering udviste kun signifikant retention af tone-shock-associationen (fig. 1E). Således er opretholdelse af dCA1, men ikke dCA2/CA3 (Fig S1F) neuronal aktivitet under sporintervallet mellem tonen og stødet tilstrækkeligt til at genoprette retentionen af ​​sammenhængen mellem disse hændelser hos gamle dyr. Tilsammen afslører disse resultater, at dCA1 neuronal aktivitet, der bygger bro mellem sporintervallet mellem CS og USA, er en nødvendig betingelse for efterfølgende lagring af CS-US associationen. Hos unge mus slår dCA1-aktivitet bro over tidsmæssige huller på op til 40s, hvilket gør det muligt at binde de separate CS- og US-begivenheder i hukommelsen. Denne tidsmæssige bindingskapacitet af dCAl-celler kompromitteres i gamle mus, hvilket resulterer i en manglende evne til at danne associative minder om begivenheder adskilt med mere end et par sekunder.

Tidsmæssig binding understøttet af dCA1 er afgørende for udviklingen af ​​en relationel hukommelsesorganisation, og mangel på vedvarende dCA1-aktivitet i perioder med tidsmæssig binding er årsagen til aldersassocieret tab af relationel hukommelse hos mus. For at studere rollen af ​​tidsmæssig binding i dannelsen af ​​den relationelle organisation, der muliggør fleksibel hukommelsesudtryk, brugte vi en radial-labyrint-opgave, hvor gamle mus og mus med hippocampus skade eller hypofunktion lykkes med at lære de individuelle arme i erhvervelsesfasen, men fejler på den efterfølgende fleksibilitetstest(4-7). Dette selektive underskud i fleksibelt hukommelsesudtryk menes at komme fra en svækkelse af den relationelle organisering af labyrintens arme og belønningsassociationer i hukommelsen.

fordel ved cistanche: Forbedre hukommelse og indlæringsevne

Tidsmæssig bindingskapacitet er en begrænsende faktor i dannelsen af ​​relationelle/fleksible erindringer.

Vi manipulerede her den tidsmæssige adskillelse mellem de individuelle læringsbegivenheder under erhvervelsesfasen ved at variere intertrial-intervallet (ITI) blandt forskellige grupper af unge og gamle mus (fig. 24). Forøgelse af ITI forstyrrede ikke den indledende læring, da alle grupper førte de individuelle arm-belønningsforeninger med lignende hastigheder (fig. S2A), men ydeevnen i fleksibilitetstesten varierede med ITI og alder (fig. 2B). Unge mus klarede sig således lige godt i fleksibilitetssonden, når successive hændelser havde fundet sted med op til 20 sekunder fra hinanden under erhvervelsen. Med længere ITI'er under indlæring faldt den efterfølgende probeydelse gradvist og faldt til et tilfældigt niveau, da ITI'en var i 60'erne. Ældre mus klarede sig godt på fleksibilitetstesten, når indlæring fandt sted med en 0- til 5-s ITI, men ydeevnen faldt dramatisk, da indlæring fandt sted ved længere ITI'er (så tidligt som 20 s). Disse resultater viser, at separate armoplevelser, der gøres under læring, skal relateres til hinanden for at danne en fleksibel hukommelse. og sådan relationel hukommelsesorganisation er begrænset af hver ags tidsmæssige bindingsevne. Således viser resultaterne, at (i)fleksibel hukommelsesekspression vurderet i vores radial-labyrint-opgave er afhængig af relationel hukommelsesorganisation af individuelle armoplevelser, ligesom vi antog. , og ()temporal binding er en kritisk determinant for relationel hukommelsesorganisation, der ligger til grund for fleksibelt hukommelsesudtryk. Fleksibiliteten i sig selv er således ikke svækket hos gamle mus, fordi testydelsen var normal, da den oprindelige indlæring fandt sted ved den korte ITI. Dette fund viser, at relationel/deklarativ hukommelse er normal ved aldring, men at det er reduktionen af ​​den tidsmæssige bindingsevne, der er nødvendig for at relatere usammenhængende begivenheder i hukommelsen, der er ansvarlig for den tilsyneladende nedbrydning af relationel/deklarativ hukommelse, der forekommer ved aldring.

Fig. 1. I sportone-frygt-konditionering er dannelsen af ​​langtidshukommelse af spor CS-US-associationen begrænset til mindre end 60-s intervaller mellem CS og US, opretholdt af CA1-celleaktivitet på tværs af sporinterval og forstyrret i ældning. (A) Protokol: Unge (3- til 4-årgang) og gamle (21- til 23-årgange) mus blev underkastet anskaffelse af konditionering: tre parring af en tone (CS) og mildt elektrisk fodchok (US) med et tidsinterval mellem de to (sporing) af enten 0, 5, 20, 40 eller 60 s afhængigt af gruppen. Unge mus fra 0--, 20-- og 60--grupperne blev forberedt til Fos-immunfarvning. De resterende mus blev underkastet "tone"- og "kontekst"-retentionstestene dagen efter konditionering: procent af tid brugt på frysning under 2 minutters eksponering for henholdsvis tonen (i en neutral kontekst) og konditioneringskonteksten sammenlignet med procent nedfrysning i løbet af 2 min før tonen i en neutral sammenhæng (jf. SI Methods). (B) Adfærd og Fos-billeddannelse hos unge mus. (B, Venstre) Tonetest: 24-h-retentionen af ​​tone-chok-associationen er afhængig af sporingstilstanden under konditionering {to-vejs ANOVA: signifikant spor x tone [gentagne (repet.) mål: ingen tone vs. tone] interaktion (F4,38=15.457; P < 0.0001);="" toneeffekten="" var="" signifikant="" for="" alle="" sporbetingelser="" undtagen="" for="" 60-s="" trace="" [rep.="" måler:="" p="">< 0.{{190}}01="" for="" 0-,="" 5-="" og="" 20-s="" spor,="" p="">< 0,01="" for="" {{36="" }}s="" trace="" og="" p="0.201," ikke="" signifikant="" (ns)="" for="" 60-s="" trace]},="" som="" viser,="" at="" vellykket="" tidsmæssig="" binding="" i="" langtidshukommelsen="" er="" begrænset="" til="" mindre="" end="" {{41}="" }s="" fjerne="" stimuli.="" i="" modsætning="" hertil="" var="" hverken="" tilegnelsen="" af="" ​​konditionering="" eller="" fastholdelsen="" af="" ​​kontekstkonditionering="" afhængig="" af="" sporbetingelsen="" (jf.="" fig.="" s1a).="" n="8," 8,="" 8,="" 7="" og="" 12="" for="" 0-,="" 5-,="" 20-,="" 40-="" og="" 60-s="" sporingsgruppe="" ,="" henholdsvis.="" (b,="" højre)="" ca1="" fos="" plus-celler="" målt="" efter="" konditioneringsfasen="" er="" også="" afhængige="" af="" sportilstanden="" [envejs="" anova:="" signifikant="" effekt="" af="" gruppe="" (f3,46="10.113;" p="">< 0,0001);="" post="" hoc:="" henholdsvis="" p="0.0156," p="">< 0,0001="" og="" p="0.0031" for="" 0-,="" 20-="" og="" 60-s="" vs.="" naiv;="" p="0.0102" og="" p="0.0299," henholdsvis="" 0="" og="" 60="" s="" vs.="" 20="" s;="" og="" p="0.6219," ns="" for="" 0="" vs.="" 60="" s],="" som="" viser,="" at="" konditionering,="" der="" fører="" til="" maksimal="" tidsmæssig="" binding="" (dvs.="" med="" et="" 20-s-spor)="" er="" forbundet="" med="" en="" specifik="" ca1-aktivering="" (jf.="" fig.="" s1b).="" n="16," 11,="" 11="" og="" 12="" for="" henholdsvis="" den="" naive,="" 0-,="" 20-="" og="" 60-s="" sporingsgruppe.="" (c)="" retentionseffekter="" af="" optogenetisk="" inaktivering="" af="" ca1="" under="" erhvervelsen="" af="" ​​20-s="" sporkonditionering="" hos="" unge="" mus.="" 24-h-retentionen="" af="" ​​tonesporingskonditionering="" ændres="" af="" in-trace-inaktivering="" sammenlignet="" med="" begge="" kontrolbetingelser="" [signifikant="" gruppe="" x="" toneinteraktion="" (f2,52="6.812;" p="0.0024)" ;="" signifikant="" interaktion="" for="" in="" trace="" vs.="" out="" of="" trace="" (f1,29="9.622;" p="0.0043)" og="" vs.="" gfp="" (f1,40="12.951;" p="" {{107}="" }.0009),="" men="" ikke="" for="" ude="" af="" spor="" i="" forhold="" til="" gfp="" (p="0.4538," ns)].="" i="" modsætning="" hertil="" er="" fastholdelsen="" af="" ​​kontekst="" vurderet="" ved="" frysningsforskel="" mellem="" den="" neutrale="" og="" konditionerende="" kontekst="" ens="" blandt="" grupperne="" [gruppe="" x="" kontekst="" (rep.mål:="" neutral="" vs.="" konditionering):="" f2,52="2.278;" p="0.1126," ns],="" og="" in-trace-hæmning="" af="" ca2/ca3="" i="" stedet="" for="" ca1="" har="" ingen="" effekt="" på="" tonusretention="" (fig.="" s1d="" og="" s4,="" histologi).="" således="" er="" ca1-aktivitet="" på="" tværs="" af="" sporintervallet="" under="" konditionering="" en="" nødvendig="" betingelse="" for="" vellykket="" tidsmæssig="" binding="" af="" cs="" og="" us="" i="" hukommelsen.="" n="18," n="13" og="" n="24" for="" henholdsvis="" in="" trace,="" out="" of="" trace="" og="" gfp.="" (d)="" retention="" af="" konditionering="" i="" gamle="" mus.="" retentionen="" af="" ​​tonekonditionering="" er="" afhængig="" af="" sporet,="" hvilket="" indikerer,="" at="" hukommelsen="" af="" ​​cs-us-tilknytningen="" kun="" bevares,="" når="" den="" tidsmæssige="" adskillelse="" af="" cs="" og="" us="" var="" mindre="" end="" 20="" s="" [signifikant="" spor="" x="" tone-interaktion="" (f2,{{129}="" }.341;="" p="0.0102);" toneeffekt="" er="" signifikant="" for="" 0-="" og="" 5-s="" sporingsbetingelser="" (rep.="" mål:="" henholdsvis="" p="0.0034" og="" p="0}.0024)," men="" ikke="" for="" {{="" 139}}s="" spor="" (p="0.923," ns)].="" i="" modsætning="" hertil="" er="" bevarelsen="" af="" ​​kontekst="" stort="" set="" ens="" blandt="" grupperne="" (spor="" x="" kontekstinteraktion:="" f2,31="2.246;" p="0.1228," ns),="" ligesom="" tilegnelsen="" af="" ​​konditionering="" var="" (jf.="" fig.="" s1e).="" den="" tidsmæssige="" bindingsevne="" er="" således="" begrænset="" til="" mindre="" end="" 20-s="" mellemrum="" i="" gamle="" mus="" og="" formindsket="" i="" sammenligning="" med="" unge="" dyr.="" n="12," 8="" og="" 14="" for="" henholdsvis="" 0-,="" 5-="" og="" 20-s="" sporingsgruppe.="" (e)="" retentionseffekter="" af="" optogenetisk="" aktivering="" af="" ca1="" under="" erhvervelsen="" af="" ​​40-s="" sporkonditionering="" i="" gamle="" mus.="" uden="" at="" påvirke="" fastholdelsen="" af="" ​​kontekstkonditionering="" muliggør="" in-trace="" (men="" ikke="" out-of-trace)="" aktivering="" bibeholdelse="" af="" tonekonditionering,="" som="" normalt="" ikke="" bibeholdes="" i="" gamle="" mus="" [signifikant="" gruppe="" x="" tone="" interaktion="" (f2,15="5" .17;="" p="0.0196);" toneeffekten="" er="" signifikant="" for="" in-trace-gruppen="" (p="0.0002)," men="" ikke="" i="" de="" to="" andre="" grupper="" (p="0.114," ns="" og="" p="0.335," ns="" ,="" henholdsvis="" for="" ude="" af="" spor="" og="" intet="" lys)].="" således="" er="" ca1="" (men="" ikke="" ca2/ca3;="" jf.="" fig.="" s1f)="" aktivitet="" på="" tværs="" af="" tidsmæssige="" huller="" tilstrækkelig="" til="" at="" genoprette="" den="" aldersrelaterede="" defekt="" af="" tidsmæssig="" binding="" i="" hukommelsen.="" bemærk,="" at="" det="" aldersrelaterede="" underskud="" er="" forbundet="" med="" overordnede="" øgede="" niveauer="" af="" frysning,="" hvilket="" tyder="" på="" frygtgeneralisering,="" der="" blev="" normaliseret="" ved="" både="" in-trace="" og="" out-of-trace="" aktivering.="" n="8," 5="" og="" 5="" for="" henholdsvis="" in-trace,="" out-of-trace="" og="" no-light-grupperne.="" *p="">< 0,05;="" **p="">< 0,01;="" ***p="">< 0,001.="" data="" præsenteres="" som="" middel="" ±="">

fordel ved cistanche & cistanche produkter: Forbedre hukommelse og indlæringsevne

Tidsmæssigt bindende regler for dCA1-aktivitet under leaming Analyser af Fos-aktivering induceret ved at lære de individuelle armassociationer afslørede en ITI-afhængig stigning i dCA1-aktivering, svarende til den, der blev observeret forbundet med sporfrygtkonditionering. Læringsrelateret CA1-aktivering viste sig således at afhænge af en kombination af efterspørgsel efter og succes med tidsmæssig binding (fig. 2C). Hos unge mus resulterede stærk efterspørgsel efter tidsmæssig binding, når probeydelsen var vellykket (20-s ITI), i høje niveauer af Fos-aktivering i dCA1. Der var dog mindre eller ingen Fos-aktivering i dCA1, enten når der ikke var efterspørgsel efter tidsmæssig binding, og probeydelsen var normal (0-s ITI), eller når intervallet mellem forsøgene overskred den tidsmæssige bindingskapacitet, og probeydelsen mislykkedes ({ {10}}s ITI). I modsætning til unge dyr blev dCA1 neuronal aktivitet ikke rekrutteret på tværs af 20-s ITI i gamle mus, svarende til deres dårlige efterfølgende probetestydelse efter træning på denne ITI. I stedet var Fos-aktivering i dorsomedial striatum større hos ældre mus, uafhængigt af længden af ​​ITI-varigheden (Fig. S2B). Desuden er neuronal aktivitet i dCA1 afgørende for den tidsmæssige binding, der understøtter efterfølgende fleksibel hukommelsesekspression. Først blev lokale infusioner af bedøvelsesmidlet lidocain udført i unge mus før hver daglig session i den indledende fase, men ikke før fleksibilitetstestsessionen. Vi fandt ud af, at inaktivering af dCA1 (se reducerede Fos-niveauer; Fig. S2C) under hele optagelsesfasen svækkede fleksibelt hukommelsesudtryk, når dyr blev trænet ved 20-s, men ikke 0- eller 60-s ITI (fig. 2D), hvilket resulterer i et fald i en tidsmæssig bindingskapacitet svarende til den observeret i gamle mus. For det andet resulterede optogenetisk hæmning af CA1 under den kritiske 20- ITI i erhvervelsesfasen også i en efterfølgende svækkelse af fleksibilitetssonden (fig. 2E). Dette resultat viser en afhængighed af dCA1 informationsbehandling for at bygge bro over et tidsmæssigt hul. Endelig blev det fundet, at et kolinergt lægemiddel reddede probetestydelsen i gamle mus ved den dosis, der samtidig genfandt aktivering i dCA1 ved den kritiske 20-s ITI (Fig. S2D).

Fig. 2. Tidsmæssig binding opretholdt af CA1 er en kritisk determinant for deklarativ hukommelsesdannelse og dens aldersassocierede nedbrydning: radial-labyrint-modellen i mus. (A) Protokol: I anskaffelsesfasen lærte uafhængige grupper af unge (3- til 4-må-gamle) og gamle (21- til 23-må-gamle) mus den konstante mad (plus )/ingen mad (−) givende valens af hver arm gennem daglige sessioner med 24 successive individuelle armpræsentationer, adskilt af en ITI af forskellig varighed blandt grupperne. Til adfærdsanalyser blev hvert dyr trænet, indtil det nåede indlæringskriteriet, og 24 timer efter blev det underkastet fleksibilitetssonden. I denne test forblev belønningskontingenserne blandt armene uændrede, men armene blev nu præsenteret af par for at vurdere fleksibelt hukommelsesudtryk som en model for deklarativ hukommelse. Til Fos analyser blev grupper af mus forberedt efter den tredje træningssession i erhvervelsesfasen (SI Methods). (B) Fleksibilitetssonde: Ydeevne afhænger af den ITI-tilstand, under hvilken hukommelser blev kodet, på en aldersspecifik måde [age x ITI (0-, 20- og 60-s ITI) : F2,46=4.975; P=0.0111; alderseffekt: P=0.0001, P=0.3967, ikke signifikant (ns) og P=0.9 032, ns for henholdsvis 20-, 0- og 60-s ITI]. Fleksibel hukommelsesudtryk er således afhængig af evnen til at relatere individuelle armbesøg på tværs af tidsintervaller, kapacitet begrænset til mindre end {{30}}s interevent separation i unge mus [ITI (20-, {{ 32}} og 60-s ITI) effekt: F2,17=5.045; P=0.019. Post hoc: 20 s vs. 40 og 60 s, P < 0,05]="" og="" til="" kun="" 5-s="" intervaller="" i="" gamle="" mus="" [iti="" (0,="" 5,="" 10="" og="" 20="" s)="" effekt:="" f3="" ,26="5.011;" p="0.0071." post="" hoc:="" 0="" s="" vs.="" 20="" s,="" 5="" s="" vs.="" 10="" og="" 20="" s:="" p="">< 0,05].="" n="7" til="" 10="" pr.="" gruppe.="" ***p="">< 0,001="" vs.="" alderen.="" (c)="" ca1="" fos="" plus-celler="" i="" unge="" og="" gamle="" mus:="" træning="" i="" erhvervelsesfasen="" af="" ​​radial-labyrint-opgaven="" producerer="" et="" iti-afhængigt="" mønster="" af="" ca1="" fos-aktivering,="" som="" ligner="" det,="" der="" induceres="" af="" sporfrygtkonditionering="" i="" unge="" mus,="" men="" dette="" aktivering="" ses="" ikke="" hos="" gamle="" mus="" [alder="" x="" iti="" (0-,="" 20-="" og="" 60-s="" iti):="" f2,59="5.582;" p="0.006;" alderseffekt:="" p="0.0002," p="0.2381," ns="" og="" p="0.885," ns="" for="" 20-,="" 0-="" og="" {{85="" }}s="" iti,="" henholdsvis].="" n="7" til="" 14="" pr.="" gruppe.="" (d)="" forbigående="" inaktivering="" af="" ca1="" gennem="" lokal="" lidocain-infusion="" under="" optagelsesfasen="" skåner="" erhvervelsen="" af="" ​​individuel="" armvalens,="" afhængig="" af="" iti-tilstanden="" (jf.="" fig.="" s2c),="" men="" frembringer="" efterfølgende="" svækkelse="" af="" ydeevnen="" i="" fleksibilitetssonden="" i="" sålen="" {{="" 90}}s="" iti-tilstand,="" under="" hvilken="" tidsmæssig="" binding="" af="" successive="" læringsbegivenheder="" normalt="" forekommer="" [signifikant="" lidocain="" x="" iti-interaktion="" (f2,36="4.36;" p="0}.0201);" lidokaineffekt:="" p="">< 0,0001,="" p="0.4546" og="" p="0.6934" i="" henholdsvis="" 20-,="" 0-="" og="" 60-s="" iti-tilstand="" ],="" og="" efterligner="" dermed="" ældningseffekten.="" n="6" til="" 8="" pr.="" gruppe.="" (e)="" optogenetisk="" inaktivering="" af="" ca1="" under="" 20-s="" iti="" mellem="" hændelser="" i="" anskaffelsesfasen="" producerer="" også="" en="" efterfølgende="" svækkelse="" af="" ydeevnen="" i="" fleksibilitetssonden.="" her="" brugte="" vi="" den="" anden="" version="" af="" vores="" radial-labyrint-design="" (si-metoder),="" også="" brugt="" hos="" mennesker="" (fig.="" 3).="" den="" indledende="" erhvervelse="" af="" separate="" par="" blev="" skånet="" af="" ca1-inaktivering="" i="" 20-s="" iti,="" men="" ydeevnen="" blev="" alvorligt="" formindsket="" i="" den="" "rekombinerede"="" test="" af="" fleksibilitet="" i="" "laser-on"-gruppen="" sammenlignet="" med="" kontroller="" [signifikant="" gruppe="" x="" optagelsessondeinteraktion="" (f1,14="5.502;" p="0.034)]." således="" er="" ca1="" nødvendig="" for="" at="" bygge="" bro="" over="" et="" tidsmæssigt="" hul,="" og="" denne="" tidsmæssige="" bindende="" funktion="" er="" afgørende="" for="" relationel="" organisation,="" der="" opretholder="" dannelsen="" af="" ​​fleksibel/deklarativ="" hukommelse.="" n="7" til="" 8="" pr.="" gruppe.="" *p="">< 0,05;="" **p="">< 0,01;="" ***p="">< 0,001.="" data="" præsenteres="" som="" middel="" ±="">

Samlet set viser de nuværende resultater, at et kritisk engagement af dCA1 er en nødvendig betingelse for at bygge bro over et tidsmæssigt hul for at danne en relationel hukommelsesorganisation, og indikerer, at det aldringsrelaterede fald i deklarativ hukommelse skyldes en kompromitteret dCA1-funktion i tidsmæssig binding.

Det aldersrelaterede fald i deklarativ hukommelse afhænger også af tidsmæssig binding hos mennesker. For at teste gyldigheden af ​​ovenstående konklusioner om rollen af ​​tidsmæssig binding i fleksibel/deklarativ hukommelsesdannelse for menneskelig senescens, blev unge og ældre deltagere udvalgt som "kognitivt normale" for deres alder (SI-metoder) forelagt den virtuelle analog af radialen. -labyrint opgave tidligere brugt i mus (fig. 3A). Eksperimenter blev godkendt af følgende etiske udvalg: CPP Aquitaine (Comité de Protection des Personnes), CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé) og CNIL (Commission Nationale) de l'Informatique et des Libertés). Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere før enhver undersøgelsesrelateret procedure. Deltagerne blev opdelt i tre interforsøgsintervalbetingelser (0-, 20- eller 40-s ITI, matchet for alder og ydeevne i andre kognitive tests; Fig. S3A og Tabel S1). Mens alle aldersgrupper normalt lærte de indledende par (fig. 3B, venstre), kunne kun dem, der var trænet med en kort ITI (0 eller 20 s), udføre fleksibilitetstesten såvel som yngre voksne (fig. 3B, Højre; replikering Fig. S3B og tabel S2). Således, ligesom i gamle mus, forårsager en reduktion i tidsmæssig binding den aldersrelaterede svækkelse i den relationelle organisation, hvilket tillader fleksibel hukommelsesudtryk.

fordel ved cistanche & cistanche produkter: Forbedre hukommelse og indlæringsevne

Diskussion

De nuværende fund hos mus og mennesker etablerer en kausal sammenhæng mellem to velkendte og aldersfølsomme funktioner i hippocampus: tidsmæssig binding og relationel organisering af minder. Vi viser, at (i)temporal binding er en nødvendig betingelse for at forbinde oplevelser adskilt af korte tidsintervaller til en organiseret repræsentation, der understøtter fleksibelt hukommelsesudtryk, karakteristisk for deklarativ hukommelse, og ()temporal binding, der er kritisk for ydeevne, afhænger af dCA1-aktivitet på tværs af tidsmæssige huller mellem oplevelser. Vores undersøgelse validerer således vigtige hypoteser etableret gennem en historie med forskning om hippocampus funktion i sammenhænge på tværs af tid, hukommelsesdannelse og kognitiv aldring (9,12,15,18-23).

På det psykologiske niveau viser vores parallelle tilgange inden for sporkonditionering og radial-labyrintlæring, at kapaciteten af ​​tidsmæssig binding er en begrænsende faktor i dannelsen af ​​en relationel organisation forbundet med deklarativ hukommelse. Hos unge og gamle mus var evnen til at relatere usammenhængende oplevelser af individuelle arme til en relationel hukommelse begrænset til at forbinde oplevelser på tværs af de samme intervaller som den, der understøtter en CS-US-association i sporkonditionering. I radial-labyrint-opgaven blev der således dannet minder for individuelle oplevelser gennem gentagne eksponeringer af hver enkelt arm, men en relationel organisation blev kun dannet, når den tidsmæssige adskillelse tillod tidsmæssig binding, en kapacitet målt uafhængigt i vores test af sporkonditionering .

Resultaterne identificerer den aldersrelaterede reduktion af tidsmæssig bindingskapacitet som den primære årsag til hukommelsessvækkelse. Ydermere understøtter disse resultater konklusionen om, at evnen til at danne en relationel organisation i sig selv ikke er svækket ved normal aldring, men snarere kun svækket når tidsmæssig binding mellem oplevelser kompromitteres. Relationel organisation for rumlig hukommelse var intakt i gamle mus og mennesker, så længe kravet om tidsmæssig binding blev minimeret af den tidsmæssige nærhed af læringserfaringer. Disse resultater udfordrer den almindelige opfattelse, at aldring producerer svækkelser i deklarativ (1,24) og rumlig læring og hukommelse (25,26), og antyder muligheden for, at disse aldringsfølsomme deklarative opgaver inkluderer et krav om bindende erindringer på tværs af tid.

Fig. 3. Aldersassocieret fald i fleksibel/deklarativ hukommelse afhænger af tidsmæssig binding hos mennesker: den virtuelle radial-labyrint-opgave. (A) Protokol: I erhvervelsesfasen, unge (18- til 25-år; n=43) og i alderen (59- til 75-år gamle ; n=40) deltagere lærte den konstante givende (plus , virtuel mønt)/ingen givende (−) valens af hver arm gennem successive præsentationer af invariante par (1 arm plus , 1 arm-), adskilt af en ITI på 0, 20 eller 4{{40}} s, afhængigt af gruppen, indtil læringskriteriet er nået. I fleksibilitetssonden forblev belønningsforventningerne blandt armene uændrede, men armene blev omarrangeret til nye parringer for at vurdere fleksibelt hukommelsesudtryk. Deltagerne blev matchet blandt ITI-betingelserne i henhold til deres alder og ydeevne i andre kognitive tests (SI-metoder, fig. S3A og tabel S1). (B) Resultater: Ved tilegnelsen krævede ældre deltagere mere træning for at nå indlæringskriteriet, men lærte til sidst opgaven såvel som de unge deltagere, uanset ITI-tilstanden (øverst til venstre: endelig præstationsalder, ITI og alder x ITI: alle P > 0.14, ikke signifikant (ns); Nederst til venstre: forsøg til kriteriet alderseffekt: F1,{{20}}.02, P=0 .0164; ITI og alder x ITI: P=0.0676, ns og P=0.0729, ns). I modsætning hertil var der i fleksibilitetssonden en aldersrelateret svækkelse afhængig af den ITI-tilstand, hvorunder opgaven blev erhvervet [Højre: fleksibilitetsalder x ITI (F2,77=3.473, P=0 .036); signifikant ITI-effekt i aldersgrupper (F2,37=3.828, P=0.0308; post hoc 40 s vs. 0 og 20 s, P < 0,05),="" men="" ikke="" hos="" unge="" (p="" {{44="" }}.74,="" ns);="" signifikant="" alderseffekt="" for="" 40-="" (p="">< 0,0001)="" men="" ikke="" 0-="" eller="" 20-s="" iti="" (alle="" p=""> 0,057, ns)]. Det aldersrelaterede tab af fleksibilitet skyldes således en reduktion af tidsmæssig bindingsevne. n=10 til 18 pr. gruppe. ***P < 0,001.="" data="" præsenteres="" som="" middel="" ±="">

De nuværende resultater viser ikke kun, at tidsmæssig binding er en kritisk determinant for deklarativ hukommelsesdannelse og dens aldersrelaterede tilbagegang, men giver også et potentielt grundlag for at forene to modstridende teorier om hippocampus funktion, rumlig kortlægning og deklarativ hukommelse. Normalt er disse to funktioner. er blevet undersøgt i henholdsvis dyr og mennesker, hvilket gør deres sammenligning vanskelig. Et fælles træk ved rumlig kortlægning og deklarativ hukommelse er imidlertid, at de begge tillader fleksibel udtryk for minder i modificerede testsituationer. Derfor tyder de nuværende observationer på, at tidsmæssig binding spiller en kritisk rolle i både rumlig kortlægning og deklarativ hukommelse ved at understøtte evnen til at danne relationelle hukommelsesorganisationer.

Hvad kan være de underliggende mekanismer for tidsmæssig binding i dCA1? Det ejendommelige ved tidsmæssigt fjerne stimuli er, at de ikke kan associeres i hukommelsen gennem hebbiske mekanismer af synaptisk plasticitet, som er kendt for at opretholde dannelsen af ​​langvarige associationer blandt samtidige stimuli (27). Hebbisk plasticitet udløses af coaktivering af neuronale samlinger, der koder for hver stimulus under indlæring. For at overvinde begrænsningen af ​​hebbisk plasticitet til at forbinde begivenheder adskilt i tid, giver tilstedeværelsen af ​​tidsceller i CAl-underfeltet (20) en potentiel mekanisme, hvorved forskellige begivenheder adskilt i tid kan bindes sammen i hukommelsen (20.22.23. 28) . Nemlig. Tidsceller blev fundet at fyre i på hinanden følgende øjeblikke under et tomt tidsinterval mellem nøglebegivenheder, således at populationen af ​​celler samlet udfyldte det tidsmæssige mellemrum og byggede bro over tidsintervallerne mellem begivenhederne. Sådanne tidscellesekvenser i CA1 under tidsmæssige intervaller ville inducere hebbisk plasticitet blandt successivt aktiverede celler og i sidste ende kunne derved opretholde dannelsen af ​​en association mellem tidsmæssigt adskilte begivenheder. Denne hypotese indebærer, at CAl-celleaktivitet på tværs af tidsintervaller mellem hændelser skal være en nødvendig betingelse for at kode en langvarig associativ hukommelse af disse hændelser, ligesom vist af de nuværende undersøgelser ved hjælp af optogenetiske manipulationer. Således er vores resultater kompatible med tidscellehypotesen, selvom de ikke direkte identificerer "tidsceller" som den underliggende mekanisme. Det er faktisk overraskende, at opretholdelse af en tilfældigt udvalgt undergruppe af celler ved kunstig aktivering var tilstrækkelig til at genoprette det aldersrelaterede hukommelsesunderskud. Det er imidlertid muligt, at kunstig stimulering af nogle få celler i dCAl kan føre til samtidig aktivering af store samlinger gennem tilbagevendende kollateral aktivering og derved inducere hebbisk plasticitet i synaptiske kontakter inden for samlingerne og med cellerne aktiveret af begivenheden, der netop indtræffer. før og efter intervallet. Derved kunne optogenetisk stimulering af nogle få dCAl-celler gøre det muligt at lave en association på tværs af intervallet i gamle mus, der mangler (spontan) aktivering af tidsceller, som naturligt ville muliggøre den tidsmæssige bindingsproces i unge voksne dyr. Uanset hvad tilfældet måtte være, er vores resultater i overensstemmelse med observationer om det aldersrelaterede tab i excitabiliteten af ​​CAl-celler (18,29, 30) som en potentiel kilde til reduktionen i tidsmæssig bindingskapacitet.

Som konklusion identificerer vores undersøgelse brodannelse af tidsmæssige intervaller ved dCAl-aktivitet som en kritisk determinant for en relationel organisation, der opretholder karakteristisk fleksibilitet af deklarativ hukommelsesudtryk og viser, at en forringelse af den tidsmæssige bindingsmekanisme er den primære årsag til aldersassocieret deklarativ hukommelse værdiforringelse.

fordel ved cistanche & cistanche produkter: Forbedre hukommelse og indlæringsevne

Reference

1 Leal SL, Yassa MA (2015) Neurokognitiv aldring og hippocampus på tværs af arter. Trends Neurosci 38:800-812.

2. Bunsey M, Eichenbaum H (1996) Bevarelse af hippocampus hukommelsesfunktion hos rotter og mennesker. Nature 379:255–257.

3. Etchamendy N, Desmedt A, Cortes-Torrea C, Marighetto A, Jaffard R (2003) Hippocampale læsioner og diskriminationspræstation af mus i den radiale labyrint: Sparende eller svækkelse afhængigt af opgavens repræsentationskrav. Hippocampus 13:197-211.

4. Mingaud F, et al. (2007) Hippocampus spiller en kritisk rolle ved kodning af usammenhængende begivenheder til efterfølgende deklarativ hukommelsesekspression hos mus. Hippocampus 17:264-270.

5. Etchamendy N, et al. (2001) Lindring af et selektivt aldersrelateret relationelt hukommelsesunderskud hos mus ved farmakologisk induceret normalisering af hjerneretinoid-signalering. J Neurosci 21:6423-6429.

6. Marighetto A, et al. (1999) At vide hvilke og at vide hvad: En potentiel musemodel for aldersrelateret menneskelig deklarativ hukommelsesnedgang. Eur J Neurosci 11: 3312-3322.

7. Mingaud F, et al. (2008) Retinoid hyposignalering bidrager til det aldringsrelaterede fald i hippocampus funktion i kortsigtet/arbejdshukommelsesorganisation og langsigtet deklarativ hukommelseskodning hos mus. J Neurosci 28:279-291.

8. Rapp PR, Kansky MT, Eichenbaum H (1996) Læring og hukommelse for hierarkiske relationer hos aben: Effekter af aldring. Behav Neurosci 110:887-897.

9. Rawlins JN, Tsaltas E (1983) Hippocampus, tid og arbejdshukommelse. Behav Brain Res 10:233-262.

10. LaBar KS, Disterhoft JF (1998) Konditionering, bevidsthed og hippocampus. Hippocampus 8:620-626.

11. Clark RE, Squire LR (1998) Klassisk konditionering og hjernesystemer: Bevidsthedens rolle. Science 280:77-81.

12. Huerta PT, Sun LD, Wilson MA, Tonegawa S (2000) Dannelse af temporal hukommelse kræver NMDA-receptorer i CA1 pyramidale neuroner. Neuron 25:473-480.

13. Solomon PR, Vander Schaaf ER, Thompson RF, Weisz DJ (1986) Hippocampus og sporkonditionering af kaninens klassisk betingede niktiterende membranrespons. Behav Neurosci 100:729-744.

14. Disterhoft JF, Oh MM (2007) Ændringer i iboende neuronal excitabilitet under normal aldring. Aging Cell 6:327–336.

15. Wallenstein GV, Eichenbaum H, Hasselmo ME (1998) Hippocampus som en associator af usammenhængende begivenheder. Trends Neurosci 21:317–323.

16. Staresina BP, Davachi L (2009) Mind the gap: Bindende oplevelser på tværs af rum og tid i den menneskelige hippocampus. Neuron 63:267-276.

17. Etchamendy N, Konishi K, Pike GB, Marighetto A, Bohbot VD (2012) Beviser for en virtuel human analog af en gnaver relationel hukommelsesopgave: En undersøgelse af aldring og fMRI hos unge voksne. Hippocampus 22:869–880.

18. Disterhoft JF, Wu WW, Ohno M (2004) Biofysiske ændringer af hippocampus pyramidale neuroner i indlæring, aldring og Alzheimers sygdom. Aging Res Rev 3: 383-406.

19. Hales JB, Brewer JB (2010) Aktivitet i hippocampus og neokortikale arbejdshukommelsesregioner forudsiger vellykket associativ hukommelse for midlertidigt diskontinuerlige hændelser. Neuropsychologia 48:3351-3359.

20. MacDonald CJ, Lepage KQ, Eden UT, Eichenbaum H (2011) Hippocampale "tidsceller" bygger bro over kløften i hukommelsen for usammenhængende begivenheder. Neuron 71:737-749.

21. Kraus BJ, Robinson RJ, II, White JA, Eichenbaum H, Hasselmo ME (2013) Hippocampale "tidsceller": Tid versus vejintegration. Neuron 78:1090-1101.

22. Eichenbaum H (2013) Hukommelse til tiden. Trends Cogn Sci 17:81–88.

23. Kitamura T, Macdonald CJ, Tonegawa S (2015) Entorhinal-hippocampale neuronale kredsløb bygger bro mellem tidsmæssigt usammenhængende begivenheder. Lær Mem 22:438–443.

24. Grady CL, et al. (1995) Aldersrelaterede reduktioner i menneskelig genkendelseshukommelse på grund af svækket kodning. Science 269:218-221.

25. Burke SN, Barnes CA (2006) Neural plasticitet i den aldrende hjerne. Nat Rev Neurosci 7: 30-40.

26. Gallagher M, Rapp PR (1997) Brugen af ​​dyremodeller til at studere virkningerne af aldring på kognition. Annu Rev Psychol 48:339-370.

27. Nabavi S, et al. (2014) Engineering a memory with LTD og LTP. Nature 511:348–352.

28. Kitamura T, et al. (2014) Ø-celler styrer tidsmæssig associationshukommelse. Science 343:896-901.

29. Kaczorowski CC, Disterhoft JF (2009) Hukommelsesunderskud er forbundet med nedsat evne til at modulere neuronal excitabilitet hos midaldrende mus. Lær Mem 16: 362-366.

30. Murphy GG, Shah V, Hell JW, Silva AJ (2006) Undersøgelse af aldersrelateret kognitiv tilbagegang ved hjælp af mus som modelsystem: Neurofysiologiske korrelater. Am J Geriatr Psychiatry 14:1012–1021?

31. Potier M, et al. (2016) Temporal hukommelse og dens forbedring med østradiol kræver overfladedynamik af hippocampus CA1 N-methyl-D-aspartat-receptorer. Biol Psychiatry 79:735-745.