Målretning af energiveje i nyresygdom: Sirtuins, AMPK og PGC1's roller, del 1
Apr 18, 2023
Abstrakt
Nyren har ekstraordinære metaboliske krav til at opretholde den aktive transport af opløste stoffer, hvilket er afgørende for renal filtration og clearance. Mitokondriel sundhed er afgørende for at imødekomme disse krav og opretholde nyrernes kondition. Årtier af undersøgelser har forbundet dårlig mitokondriesundhed med nyresygdom. Nøgleregulatorer af mitokondriel sundhed - 5-AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), sirtuiner og peroxisomproliferator-aktiveret receptor-coactivator-1alfa (PGC1) - har alle vist sig at spille en væsentlig rolle i nyreresiliens mod sygdom. Denne gennemgang vil opsummere den seneste forskning i disse regulatorers aktiviteter og evaluere rollerne og det terapeutiske potentiale ved at målrette disse regulatorer ved akut nyreskade, glomerulær nyresygdom og nyrefibrose.
Cistancheer en traditionel kinesisk medicin, der menes at have forskellige sundhedsmæssige fordele, herunderforbedring af nyrefunktionen. Urten menes at have entonificerende effekt på nyrerneog bruges ofte i behandlingen afnyre mangelog relaterede forhold somimpotens, infertilitet og hyppig vandladning. Selvom der er nogle beviser, der tyder på, at cistanche kan hjælpeforbedre nyrefunktionen, mere forskning er nødvendig for fuldt ud at forstå dens virkninger på nyresygdom. Det er vigtigt at bemærke, at cistanche ikke bør bruges som erstatning for medicinsk behandling, og personer med nyresygdom bør rådføre sig med deres læge, før de bruger urtetilskud.
Klik på Cistanche Tubulosa for nyresygdom
For mere info:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Nøgleord
mitokondrier; akut nyreskade; diabetisk nefropati; fibrose; proteinuri
Introduktion
For at opretholde et normalt serumnatriumniveau skal den menneskelige nyre filtrere og reabsorbere næsten 20,000 milliækvivalenter natrium dagligt, hvilket er over et pund natrium aktivt reabsorberet mod en hundrede gange gradient. Ikke overraskende kræver de specialiserede celler, der påtager sig den opgave, en enorm mængde energi. På grund af denne energiafhængighed har en stor mængde litteratur spurgt, om nyren er særligt modtagelig for metaboliske fornærmelser, og om disse modtageligheder kan tilbyde terapeutiske muligheder. Peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR) coactivator-1alfa (PGC1), som en masterregulator af mitokondriel biogenese, og de enzymer, der regulerer PGC1, tilbyder et enormt potentiale i den henseende.
PGC1 er et medlem af PGC1-familien af transkriptionelle coaktivatorer sammen med PGC1 og PGC1 --relaterede coactivatorer (PRC), der spiller en regulerende rolle i metabolisk homeostase ved at "booste" aktiviteten af nukleare receptorer. PGC1 fungerer specifikt som en masterregulator af mitokondriel biogenese. PGC1 blev første gang beskrevet i 1998, da en gruppe interesseret i fedme og regulering af brunt fedt frakoblingsproteiner identificerede dette protein som en potent transkriptionel coactivator for PPAR .1. De viste, at PGC1 er højt udtrykt efter kuldeeksponering med en samtidig stigning i ekspressionen af afkobling. proteiner, som forstyrrer mitokondrieprotongradienten for at generere varme. Kort efter blev en meget bredere rolle for PGC1 beskrevet. Ud over at "spilde" metabolisk varmeenergi via afkobling, blev PGC1 vist at styre et mangefacetteret program til at opretholde total energibalance ved at øge ekspressionen af oxidative fosforyleringsgener og øge mitokondriel biogenese gennem opreguleret mitokondriel DNA-proliferation og øget ekspression af nøglemitokondrielle transkriptionsfaktorer, nuklear respiratorisk faktor (NRF1/2) og mitokondriel transkriptionsfaktor A (TFAM).2 Alle handlinger kombineret fremkom PGC1 som en potent inducer af respiratorisk kapacitet på trods af energitab fra afkobling.
PGC1-regulering og effektorer
Ud over kuldeeksponering har mange andre stimuli vist sig at inducere PGC1-ekspression, herunder træning via AMPK,3 kalorierestriktion, oxidativt stress via SIRT1,4 og hypoxi via AMPK (figur 1).5 Nedstrømseffekterne af PGC1 involverer næsten alle facet af mitokondriefunktion. Mest bemærkelsesværdigt stimulerer det mitokondriel biogenese via øget translation af TFAM og NRF1/2.6, 7 Men PGC1 bidrager også til forsvar mod oxidativ stress ved at aktivere SIRT 3,4, 8 forbedrer mitokondriepuljens sundhed ved at aktivere østrogen-relateret receptor- ( ERR ) og transkriptionsfaktor EB (TFEB) for at optimere mitokondriel dynamik,9 stimulerer biosyntesen af nicotinamid adenin dinukleotid (NAD plus ),10, 11 og stimulerer oxidation af fedtsyrer gennem PPAR'er og retinoid X-receptorer (RXR'er).12, 13 receptorer.12, 13 kan nedreguleres af mange faktorer, der traditionelt er impliceret i pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske kaskader, såsom tumornekrosefaktor- (TNF ), transformerende vækstfaktor- (TGF) og toll-lignende receptor 4 (TLR4).14-16 PGC1 er opreguleret af en række metabolisk signifikante transkriptionsfaktorer, herunder hepatocyt nuklear faktor 1 homeobox- (HNF1), TFEB og pyruvatkinase M2 (PKM2).17-19 Når først det er udtrykt, kan PGC1-proteinet gennemgå post-translationelle modifikationer, der ændrer dets aktivitet. De mest velforståede og måske mest betydningsfulde PGC1 post-translationelle modifikationer er phosphorylering med 5-AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) og deacetylering af Sirtuin1 (SIRT1). En detaljeret diskussion af PGC1-regulering er uden for rammerne af denne gennemgang, da denne artikel vil fokusere på PGC1-effekter i nyrerne. Vi vil kort diskutere AMPK og sirtuiner, hovedsageligt som de arbejder gennem PGC1, men mere grundige diskussioner af PGC1-regulering er blevet offentliggjort tidligere.20
AMPK
AMPK fungerer som en monitor og beskytter af cellulært energibehov gennem to kritiske funktioner: hæmning af energiforbrug og stimulering af energiproduktion. Anabolske veje, der forbruger energi til at konstruere og opbevare større molekyler, hæmmes bredt af AMPK. For eksempel katalyserer HMG-CoA-reduktase det hastighedsbegrænsende trin i kolesterolsyntese og hæmmes ved phosphorylering af AMPK.21 Ligeledes phosphorylerer og inhiberer AMPK acetyl-CoA-carboxylaserne ACC1 og ACC2, som initierer de første trin i AMPK-syntesen.22 hæmmer glykogenopbevaring ved at inaktivere glykogensyntaserne GYS1 og GYS223 og gluconeogenese ved at inaktivere CREB Regulated Transcription Coactivator 2 (CRTC2), en potent aktivator af mange glukoneogene gener.24 AMPK arbejder også for at spare energi ved at hæmme cellevækst og proteintranslation, processer, der optager cellulære processer. ATP butikker. Pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR) er en central kinase, der stimulerer cellulær vækst. AMPK hæmmer mTOR ved at deaktivere Raptor, et protein, der kompleksbinder med mTOR for at aktivere proteintranslation og cellulær vækst.25 AMPK phosphorylerer og aktiverer desuden eukaryot forlængelsesfaktor 2-kinase (eEF2K), som hæmmer proteinforlængelse.26
For at gøre energi tilgængelig fremmer AMPK katabolismen af makromolekyler, øger glukoseudnyttelsen og mobiliserer lipidlagre. Ved at deaktivere Raptor fjerner AMPK en naturlig bremse på autofagi, den proces, hvorved cellulære komponenter nedbrydes og genbruges. Med aktiv Raptor hæmmer mTOR-komplekser autofagi ved phosphorylering Unc-51 Ligesom Autophagy Activating Kinase 1 (ULK1).25 AMPK aktiverer også ULK1 direkte for at stimulere autofagi.27 For at øge cellulær glucoseindtrængning og udnyttelse stimulerer AMPK membranlokalisering af glucose transportører GLUT1 og GLUT428 og stimulerer glukoseflux gennem glykolyse ved at aktivere det hastighedsbegrænsende enzym i glycolysen, phosphofructokinase-1.29 AMPK aktiverer også lipaser til at frigive fedtsyrer fra triglyceridlagre30 og inducerer fedtsyreimport i aktiverende mitokondrier. CoA-produktion, og derved lindre hæmning af carnitin palmitoyltransferase I (CPT1), det hastighedsbegrænsende enzym for mitokondriel fedtsyreoxidation (figur 2).31
Endelig spiller AMPK en bred rolle i at opretholde mitokondriel homeostase og optimere oxidativ fosforylering, cellens mest effektive energiproducerende proces. Mest bemærkelsesværdigt stimulerer AMPK mitokondriel biogenese gennem aktivering af PGC1. AMPK phosphorylerer mindst to unikke PGC1-steder32 og aktiverer også indirekte PGC1 via aktivering af SIRT1 og TFEB.18, 33 Som nævnt ovenfor frigiver AMPK CPT1-hæmning. Dette stimulerer transporten af fedtsyrer ind i mitokondrierne, hvor de gennemgår sekventiel oxidation for at blive kritiske brændstofsubstrater for Krebs-cyklussen og elektrontransportkæden (ETC).31 AMPK modulerer også mitokondriel dynamik, den koordinerede proces, hvor mitokondrier gennemgår fissionscyklusser. og fusion for at opretholde passende størrelse, form og overordnet sundhed. I nærvær af overvældende mitokondriel stress kan den normale dynamiske proces ikke holde trit, og mitokondrier undergår fragmentering.34 AMPK aktiverer den primære receptor for dynaminlignende protein (DRP1), en grundlæggende komponent i mitokondriel fission.35 På samme måde aktiveres AMPK-aktiveret ULK1 autophagy pathway inducerer mitokondriel autofagi - kaldet mitofagi - for at fjerne beskadigede mitokondrier.36 Sammenfattende fungerer AMPK som en sand vogter af energiforbrug ved at reducere anabolisme, øge brændstofkatabolismen for at generere energi og multidimensionelt optimere mitokondriel fitness.
Ved nyresygdom har AMPK vist sig at beskytte mod fibrose, diabetisk nyresygdom (DKD) og akut nyreskade (AKI). AMPK-ekspression mindskede progressiv nyrefibrose fra en kost med højt fedtindhold, aldring, folinsyrenefropati og ureteral obstruktion hos mus. 37–40 Aktivering af AMPK svækkede også diabetisk nefropati hos mus og reducerede hyperglykæmi-associeret ekspression af fibrosegener i podocytter.41, 42 AMPK-aktivering reducerede akut tubulær skade hos rotter og mus udsat for cisplatin. med AMPK-aktivatorer reducerede sværhedsgraden af den iskæmiske nyreskade.46 Gennem sine brede virkninger er AMPK-aktivitet generelt forbundet med forbedrede resultater efter forskellige eksperimentelle nyrefornærmelser. Mens denne anmeldelse fokuserer på PGC1-aktivering, berettiger de andre AMPK-drevne effekter også yderligere undersøgelse som potentielle veje til at modulere nyresygdom.
Sirtuins
Sirtuiner er en klasse af NAD plus-forbrugende deacetylaser, der udviser en bred vifte af cellulære funktioner. To af de mest undersøgte sirtuiner, og de to mest relevante for denne anmeldelse, er SIRT1 og SIRT3. SIRT1 ligger i kernen, hvor det regulerer aktiviteten af nøgletransskriptionsfaktorer. Ved at hæmme NFκB via deacetylering mindsker SIRT1 TNF-signalering for at udøve en anti-inflammatorisk effekt.47 SIRT1 reducerer også cellulær senescens, celledød og modtagelighed for oxidativt stress ved at deacetylere p5348 og pandeboks type O (FoxO) transkriptionsfaktorer stimulerer SIRT149. erythropoietin-ekspression som reaktion på hypoxi ved at regulere hypoxi-inducerbar faktor-2 .50 Det stimulerer også mitokondriel biogenese ved at deacetylere og aktivere PGC1 .51 (figur 2)SIRT3 ligger i mitokondriematrixen, hvor det deacetylerer integrerede komplekser af ETC, herunder adenosintrifosfat (ATP) syntase, for at øge ATP-produktionen.52, 53 SIRT3 reducerer også oxidativt stress ved direkte at binde og ændre funktionen af mange mitokondrielle enzymer involveret i produktion eller opfangning af reaktive oxygenarter (ROS), herunder -Ketoglutarate dehydrogenase (KGDH),54 elektron flavoprotein dehydrogenase (ETFDH),55 og superoxid dismutase 2 (SOD2).8 Endelig øger SIRT3 mitokondriel brændstofforsyning ved deacetylering af langkædet acyl. -coenzym A dehydrogenase (LCAD), som øger fedtsyre-oxidation.56 I måske en nyttig overforsimplifikation modvirker SIRT1 i store træk stress via antiinflammatoriske virkninger, der også øger PGC1udtryk, mens SIRT3 arbejder specifikt for at booste mitokondriefunktion og cellulær respiration.
Omfattende undersøgelser har belyst en beskyttende rolle for sirtuiner ved nyresygdom.57 Ekspression af både SIRT1 og SIRT3 var nedsat i aldrende nyrer.58-60 Tab af SIRT1 accelererede glomerulosklerose og albuminuri hos aldrende mus,61 mens opregulering var forbundet med lang levetid.58-60 62 SIRT1 svækket nyrefibrose hos mus med ureteral obstruktion63 og 5/6 nefrektomi64, 65 mens SIRT3 mildnede hypertension-associeret fibro sis.66 I AKI nedreguleres sirtuiner af ukendte mekanismer. SIRT3 knockout førte til mere alvorlig skade i en muse-sepsis-model.67 Eksperimentelle aktiveringer af SIRT1 beskyttet mod iskæmi-reperfusionsskade (IRI);68 SIRT3-overekspression beskyttet mod sepsis-associeret AKI;69 og både overekspression af SIRT1 eller farmakologisk aktivering af SIRT3-beskyttet mod cisplatin-induceret skade.70, 71 I human glomeruli reducerede diabetes SIRT1, hvilket forværrede albuminuri og sygdomsprogression hos mus.72
Uden for SIRT1 og SIRT3 spiller andre sirtuiner en rolle ved nyresygdom, men måske ikke i direkte samspil med PGC1. SIRT6 blev opreguleret i en musefibrosemodel, og hæmning eller genetisk knockout førte til mere alvorlig fibrose73 og mere alvorlig aldersrelateret nyresygdom.74 I cellulære modeller interagerede SIRT6 med -catenin for at deacetylere histoner og forhindre fibrogen genekspression.73 SIRT7 og SIRT5 er muligvis ikke genbeskyttende som andre sirtuiner. For eksempel førte knockout af SIRT7, en anden histon-deacetylase, til reduceret ekspression af TNF og beskyttet mod cisplatin-induceret AKI.75 Knockout af SIRT5, en lysindeacetylase, mindskede nyreskade efter IRI- eller cisplatin-behandling ved at forringe balancen mellem mitokondriel og peroxisomal -oxidation.76 I cellulære modeller virkede SIRT5 mere beskyttende, da overekspression lindrede cisplatinskade.77 Som med AMPK er sirtuinernes brede rolle i søgningen efter nyreterapier et aktivt studieområde.
PGC1 og nyresygdom
I nyrerne er PGC1 højt udtrykt i nyrebarken og corticomedullary junction, regioner, hvor cellulær respiration er højest.78 PGC1 er blevet undersøgt bredt som led i en bredere indsats for at forstå mitokondriesundhedens rolle i erhvervede nyresygdomme. Unormalt forekommende mitokondrier har været forbundet med menneskelig nyreskade siden tidlige elektronmikroskopiundersøgelser fra 1970'erne.79 Nyere undersøgelser har vist, at celler i nyretubuli, der udsættes for AKI, udvikler mitokondriel dysfunktion med mindre effektivt iltforbrug,80 akkumulering af fedtsyrer,81 svækket biosyntese af NAD plus ,82 nedsat mitokondriel biogenese og et skift af mitokondriel dynamik væk fra den fusionerede tilstand. Hver af disse ændringer mindsker den sunde pulje af mitokondrier, der er nødvendig for normal nyresundhed og -funktion.83 En voksende mængde litteratur har vist, at PGC1 kan spille en væsentlig rolle i at lindre ikke kun AKI, men også glomerulær nyresygdom og nyrefibrose.
PGC1 og akut nyreskade
I nyrerne er de renale tubulære celler mest udbredt i mitokondrier, de mest oxidative og de mest påvirkede af AKI. Alligevel er AKI-associeret mitokondriel dysfunktion ikke blot en følge af nedsat renal blodgennemstrømning og ilttilførsel; faktisk vævs iltniveauer ser ikke ud til at ændre sig selv i en indstilling med reduceret ilttilførsel.78 Den mitokondrielle pool bliver "syg" som reaktion på iskæmisk, inflammatorisk eller toksisk stress. At identificere de mekanismer, hvorved mitokondrier påvirkes af AKI, kan føre til strategier, der optimerer sundheden for den renale mitokondrielle pool for at forebygge og bekæmpe AKI.
Næsten alle facetter af mitokondriel funktion er svækket i AKI uanset ætiologien (figur 3). Mitokondriel hævelse er et tidligt træk ved human nyreiskæmi, selv når AKI ikke opstår;84 det er et almindeligt fund på tværs af eksperimentelle modeller af AKI og betragtes som et strukturelt bevis på mitokondriel depolarisering og dysfunktion.85, 86 Giftig, inflammatorisk , og iskæmiske former for AKI resulterer i kortikal akkumulering af triglycerider, som kan blive peroxideret og yderligere forværre nyreskade. og øget apoptose.45, 71, 89 Interventioner, der flytter mitokondriel dynamik væk fra fragmentering, enten bredt ved SIRT1-aktivering eller specifikt ved undertrykkelse af fissionsmediatoren DRP1, har vist sig at reducere sværhedsgraden af AKI.71, 90 Cellulær respiration er også især svækket i AKI med reduceret iltforbrug, reduceret ekspression af ETC-komponenter inklusive ATP-syntase, depolarisering af mitokondriemembranen, nedsat mitokondriel NAD plus-niveauer og nedsat ATP-produktion.10, 78, 91, 92
Beviser fra IRI- og sepsis-modeller viste, at mitokondriel helbredssvækkelse førte til, at energiproduktionen skiftede fra oxidativ fosforylering til glykolyse i de tubulære epitelceller forværrede skaden, selvom de udløsende mekanismer for dette skift ikke er blevet belyst.93, 94 De celler, der skiftede tilbage til oxidativ respiration kom sig i sidste ende, mens dem, der ikke kunne genoprette oxidativ fosforylering, atrofierede og bidrog til udvikling af fibrose.94 Hæmning af det glykolytiske skift med 2-deoxyglucose (2DG) i celler førte til forbedret mitokondriefunktion93, mens det hæmmede det sidste trin af glykolyse via renal tubulær specifik knockout af PKM2 førte til resistens mod IRI.95 Andre indgreb, der beskytter mitokondriemembranpotentialet, bevarer ATP-syntase og ATP-produktion eller supplerer NAD plus-niveauer, har alle vist sig at afbøde nyreskade. 10, 96, 97
PGC1, sammen med dets nedstrøms målgener, er bredt rapporteret at være nedreguleret i AKI.10, 78, 98-100 I en septisk musemodel blev både ekspressionen af PGC1 selv og ekspressionen af nedstrøms ETC-komponenter og -oxidationsenzymer undertrykt i direkte forhold til sværhedsgraden af nyreskaden. Desuden vendte transskriptionsniveauer af PGC1 og dets mål tilbage med skadeopløsning.78 PGC1 knockout-mus var mere modtagelige for AKI fra sepsis, folinsyre og cisplatin, 11, 78, 99, mens mus med renal tubuli-specifik PGC1-overekspression var mere modstandsdygtige over for IRI og cisplatin-induceret AKI.10, 11 Modulerende opstrøms regulatorer af PGC1 har vist lignende virkninger: AICAR og resveratrol - henholdsvis små molekyle aktivatorer af AMPK og sirtuiner - reducerede sværhedsgraden af cisplatin AKI og nyreiskæmisk skade14,0301C overekspression. kan blive skadelig i AKI, når dets nedstrøms mediatorer hæmmes, potentielt gennem oxidative frie radikaler og andre toksiske virkninger af en forøget population af skadede mitokondrier. For eksempel eliminerede inhibering af lysosomer med chloroquin og derved inhibering af PGC1's positive effekt på mitofagi-induktion ikke kun den beskyttende effekt af PGC1, men gjorde PGC1-overekspression toksisk med forværret cisplatin-induceret nefrotoksicitet og øget oxidativt stress.11
Der er stadig meget at lære om de mekanismer, der forbinder AKI og PGC1 undertrykkelse. Det er velkendt, at sirtuiner kan nedreguleres i AKI;67, og også at biosyntesen af NAD plus, en nødvendig cofaktor for sirtuin-funktionen, er nedsat i AKI.10, 82 Der er også evidens for, at inflammatoriske veje er knyttet til TLR4, IL{{ 5}}, NKκ og ERK1/2 - som alle hæmmer PGC1 - er opreguleret i AKI; blokering af disse inflammatoriske veje enten genetisk eller med farmakologisk målretning kan beskytte PGC1-niveauer og lindre nyreskade i dyremodeller.16, 98, 104 Yderligere belysning af det komplekse samspil mellem PGC1-regulatorer og effektorer vil være altafgørende for udvikling af målrettede AKI-terapier.
PGC1 og glomerulær sygdom
Mens in situ hybridiseringsbilleddannelse ikke viser stærk lokalisering af PGC1 til glomerulus, har 78 flere undersøgelser afgrænset en vigtig rolle for denne transkriptionelle coaktivator i opretholdelsen af glomerulær sundhed. Denne rolle er bedst undersøgt gennem linsen af DKD.105 (Figur 4). Metabolomisk prøvetagning af humane nyrer viste et panel af differentielt rigelige metabolitter, der implicerede undertrykkelse af mitokondriel aktivitet i diabetiske nyrer. Ligeledes viste nyrebarken hos patienter med DKD reduceret ekspression af PGC1 .106. Dette skyldes i det mindste delvist nedreguleringen af centrale PGC1-regulatorer, herunder sirtuins72, 107 og FoxO1.108. Faktisk er der bevis for, at podocyttens evne til at regulere mitokondriel biogenese er svækket ved diabetes. RNA-sekventering af glomeruli afslørede, at et langt ikke-kodende RNA (lncRNA) kaldet taurin-opreguleret gen 1 (Tug1) er nedsat i diabetiske glomeruli. Tug1 blev derefter vist at binde opstrøms for PPARGC1A-locuset for at øge PGC1-ekspression. Desuden interagerede Tug1 med PGC1 for yderligere at øge PGC1-ekspression. Podocytspecifik overekspression af Tug1 i diabetiske mus førte til øget PGC1-ekspression, forbedret hyperglykæmi-associeret histologi og nedsat albuminuri.109 En yderligere undersøgelse viste, at diabetiske afvigelser i den glykolytiske vej påvirkede PGC1 på klinisk signifikante måder. Proteomisk analyse af dissekeret glomeruli fra diabetiske mennesker med og uden nyresygdom viste, at diabetespatienter uden nyresygdom havde øget aktivitet af metaboliske veje. Specifikt blev PKM2, det endelige enzym i den glykolytiske vej, opreguleret. Hyperglykæmi viste sig at reducere PKM2, mens podocytspecifikke PKM2 knock-out mus udviklede værre nefropati. Spændende nok førte en PKM2-aktivator med lille molekyle til øget PGC1-ekspression og reversering af hyperglykæmi-inducerede metaboliske abnormiteter og mitokondriel dysfunktion.19
Nedregulering af PGC1 i hyperglykæmi førte til svækket mitokondriel dynamik med øget mitokondriel fragmentering og svækket cellulær respiration.110 Forøgelse af PGC1 gennem overekspression eller farmakologisk stimulering af SIRT1 reducerede albuminuri i diabetiske mus og beskyttede podocytter mod reduktionen af glukose-respiratorisk aktivitet i kompleks med glukose. mitokondriemembranpotentiale og nedsat autofagi. 72, 107, 111, 112 Overekspression af PGC1-mål ved hjælp af PPAR-agonisten, rosiglitazon, beskyttede diabetiske musenyrer og dyrkede podocytter mod oxidativ skade og glomerulosklerose. Analogt reducerede stimulering med metformin eller AICAR, (som begge aktiverer AMPK) eller resveratrol renal ekspression af pro-fibrotisk TGF 1 og alfa-glat muskel actin (SMA).91, 92, 111, 112 Der er også beviser fra diabetiske rotter og dyrkede podocytter, som PGC1-ekspression fremmede ekspressionen af nøglepodocytgener, nephrin og podocalyxin, som opretholder filtrationsbarriereintegritet.107, 113 I en type 2-diabetes musemodel førte hyperglykæmi også til akkumulering af lipider i diabetiske nyrer114 med resulterende lipotoksicitet. og oxidativ stress, som længe har været forbundet med DKD-progression.115 Diabetiske mus, der modtog fenofibrat, en PPAR-agonist, udviste øget AMPK-, PGC1- og PGC1-målgenekspression; disse ændringer var forbundet med reduceret albuminuri, renal fedtsyreakkumulering, mesangial ekspansion og inflammatorisk infiltrat.114 Uden for DKD er PGC1's potentielt beskyttende rolle i nefrotisk syndrom en spændende ny mulighed, som først er begyndt at blive undersøgt. Hos rotter beskyttede pioglitazonbehandling i en FSGS-model mod glomerulosklerose.116 Og, som rapporteret i hyperglykæmistudier, reducerede aktivering af PGC1-vejen proteinuri med øget ekspression af nephrin og synaptopodin i en musemodel med akut nefrotisk syndrom.117 De mest lovende data vedrørende PGC1. målgener, der forbedrer nefrose, kommer fra forsøg med PPAR-agonister hos patienter med nefrotisk syndrom. I et fase I-forsøg med rosiglitazon havde fem ud af elleve patienter med primær fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) forsinket forringelse af nyrefunktionen i løbet af en 16-måneders opfølgningsperiode sammenlignet med tendenser før behandling.118 For nylig, der er nye tilfælde af børn med steroid-resistent nefrotisk syndrom, hvis sygdom har reageret på pioglitazonbehandling.119 Med DKD og nefrotisk syndrom data i tankerne, blev en musemodel af podocytspecifik PGC1 overekspression genereret. Overraskende nok førte PGC1-overekspression til albuminuri, azotæmi og histologi i overensstemmelse med kollapsende FSGS, der var gen-dosis-responsiv. PGC1-overekspression skiftede også podocyttens energipræference fra glucose til fedtsyreoxidation.120 Det er ikke klart, hvorfor indirekte PGC1-stimulering gennem aktivering af opstrømsregulatorer eller agonisme af PGC1-nedstrømsmålet, PPAR, er beskyttende for podocyttens sundhed, mens direkte transgen overekspression er skadelig . Der er stadig meget at lære, men der er håbefulde signaler om, at i det mindste visse mål i PGC1-vejen lover glomerulære målrettede terapier.
For flere oplysninger: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501