T-celleresponser efter rotavirusinfektion eller -vaccination hos børn: En systematisk gennemgang, del 1

Abstrakt:

Cellulær immunitet mod rotavirus hos børn er ufuldstændigt forstået. Denne gennemgang beskriver den nuværende forståelse af T-celleimmunitet over for rotavirus hos børn. En systematisk litteratursøgning blev udført i databaser Embase, MEDLINE, Web of Science og Global Health ved hjælp af en kombination af "t-celle", "rotavirus" og "child" nøgleord til at udtrække data fra relevante artikler offentliggjort fra januar 1973 til marts 2020 .

Kun sytten artikler blev identificeret. Rotavirusspecifik T-celleimmunitet hos børn udvikler og udvider reaktivitet med stigende alder. Mens de forekommer i tæt forbindelse med antistofresponser, er T-celleresponser mere forbigående, men kan forekomme i fravær af påviselige antistofresponser. Rotavirus-induceret T-celle-immunitet er en stor del af tarm-homing-fænotypen og involverer overvejende Th1 og cytotoksiske undergrupper, der kan være påvirket af IL-10 Tregs.

Rotavirus-specifikke T-celle-responser hos børn er imidlertid generelt af lav frekvens i perifert blod og er begrænset i forhold til andre inficerende patogener og hos voksne. Den tilgængelige forskning gennemgået her karakteriserer T-celle immunrespons hos børn. Der er behov for yderligere forskning, der undersøger de beskyttende associationer af rotavirus-specifikke T-celle-responser mod infektion eller vaccination og standardiseringen af ​​rotavirus-specifikke T-celle-assays hos børn.

Rotavirus er en almindelig virus, især på steder som børnehaver, vuggestuer og skoler. Virussen kan give symptomer som diarré og opkastning hos børn, hvilket forårsager store gener og smerter for barnet.

Selvom rotavirus er en almindelig virus, skader den ikke dit barns immunitet. Faktisk, efter en rotavirusinfektion, vil barnets immunitet gradvist blive forbedret. Dette skyldes, at virusinfektionen udløser dit barns immunsystem til at producere antistoffer, der er effektive mod rotavirus. Når man støder på en lignende virus i fremtiden, vil barnets immunsystem være stærkere og dermed mere modstandsdygtigt over for denne virus.

Så hvordan opretholder du dit barns immunitet? For det første bør dit barns kost være afbalanceret og tilstrækkelig, inklusive den rigtige mængde protein, vitaminer og mineraler. Derudover bør børn også opretholde tilstrækkelig søvn og undgå overdreven træthed. I dagligdagen kan vi også opmuntre børn til at lave nogle fysiske øvelser, såsom udendørs sport, svømning, dans osv. Disse sportsgrene kan styrke børns immunitet og gøre dem sundere.

Kort sagt skader rotavirus ikke børns immunitet. Vi bør aktivt møde rotavirus og finde måder at forebygge og behandle denne sygdom på, så børn kan vokse op sundt. Vær samtidig opmærksom på at styrke børns fysiske træning for at fremme en sund udvikling af deres immunsystem og forbedre deres fysiske kondition. Det kan konkluderes, at vi skal forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi kødaske indeholder en række biologisk aktive ingredienser, såsom polysaccharider, to svampe, Huang Li, osv. Disse ingredienser kan stimulere immunsystemet af forskellige typer celler og øge deres immunaktivitet.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

Nøgleord:

T-celle; rotavirus; barn; infektion; vaccination.

1. Introduktion

Rotavirus er den førende årsag til livstruende diarré blandt små børn, især hos dem under fem år [1,2]. Globalt har rotavirus været ansvarlig for cirka 258 millioner diarré-episoder og anslået 128.515 diarrédødsfald i denne befolkning med den største byrde i Afrika syd for Sahara [3]. Heldigvis er rotavirusvacciner bredt tilgængelige og har væsentligt bidraget til reduktioner i rotavirus-associeret diarrésygelighed og dødelighed globalt [4-6]. Men på trods af at de blev opdaget for næsten et halvt århundrede siden i 1973 og mere end et årti siden vaccineintroduktion, er immunmekanismer og korrelater af beskyttelse mod rotavirus stadig dårligt forstået [7].

Hos mennesker overføres rotavirus via en fækal-oral vej og er kendt for overvejende at inficere og replikere i modne enterocytter i tarmepitel, hvilket inducerer medfødte og adaptive humorale og cellulære immunresponser [8]. Hos børn fører gentagen rotavirusinfektion til en lavere sandsynlighed for efterfølgende rotavirusinfektioner og reduceret forekomst af moderat til svær diarrésygdom, hvilket tyder på udvikling af immunhukommelse [9].

Denne erhvervede, ikke-steriliserende immunitet er afledt af en kombination af tarmsekretoriske og humorale antistoffer og cellemedierede immuneffektorer med neutraliserende antistoffer rettet mod de virale capsidproteiner og viral epitopgenkendelse af T-celler, der menes at spille en vigtig rolle i beskyttelsen [ 8]. Imidlertid er immunparametre, der korrelerer med beskyttelse mod rotavirus hos mennesker, endnu ikke påvist [10].

Rotavirus-specifikke antistoffer er veldokumenterede og ofte undersøgt hos børn som immunmarkører for tidligere infektion eller vaccination [11]. Men selvom de er anerkendt som værende vigtige for beskyttelse, er det almindeligt anerkendt, at disse antistofmarkører er suboptimale beskyttelseskorrelater [12,13].

I modsætning hertil er der sparsomme data om de underliggende T-celle-immunresponser på rotavirusinfektion eller -vaccination, især hos børn, og endnu færre har stadig studeret denne T-celle-immunitets rolle i beskyttelsen mod rotavirus. Den nuværende forståelse af rotavirus T-celle-medieret immunitet er for det meste blevet opnået gennem studier i dyremodeller, som har vist, at T-celler har afgørende roller i undertrykkelsen af ​​rotavirus-replikation, clearance af infektion og generering af antistofresponser forbundet med beskyttelse [10,14-16].

Da rotavirus fortsat er en årsag til høj sygelighed og dødelighed hos børn, især i udviklingslandene [3], er det nødvendigt fuldt ud at forstå de immunmekanismer, der ligger til grund for beskyttelse. Forbedret viden om T-celle-medieret rotavirus-immunitet kan informere vaccineudvikling og er især vigtig i betragtning af de suboptimale antistof-immunkorrelater og den konsekvente observation af markant lavere vaccine-immunogenicitet og -effektivitet hos børn inden for områder med høj rotavirusbyrde [17]. Vi gennemførte derfor en systematisk gennemgang af litteraturen om T-celle-responser på rotavirus hos børn for at konsolidere den aktuelt tilgængelige viden om egenskaberne ved T-celle-immunitet over for rotavirus i denne population, herunder dets sammenhæng med antistof-responserne.

2. Materialer og metoder

2.1. Litteratursøgningsstrategi

Vi fulgte tjeklisten Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA) (Tabel S1) ved udarbejdelsen af ​​det systematiske review-manuskript [18]. Litteratursøgningen blev udført i elektroniske databaser Embase (1947 til marts 2020), MEDLINE (1946 til marts 2020), Web of Science (1970 til 2020) og Global Health (1910 til uge 9 2020) ved hjælp af en kombination af "T-celle", "rotavirus" og "barn" nøgleord til at identificere relevante artikler (fil S1).

2.2. Inklusionskriterier

Undersøgelser inkluderet i denne gennemgang var dem, der var primær forskning, blev udført blandt børn eller brugte børne-afledte prøver i en hvilken som helst region i verden, rapporterede T-celle-immunresponser på rotavirus, havde fuld engelsk tekst tilgængelig og havde rotavirus som den vigtigste studiets fokus. Der var ingen begrænsning for studiedesign, men vi begrænsede udvælgelsen til artikler publiceret efter 1973, året rotavirus blev opdaget.

2.3. Eksklusionskriterier

Vi udelukkede undersøgelser, der ikke inkluderede børn eller børne-afledte prøver, ikke rapporterede T-celle-responser mod rotavirus eller ikke havde nogen engelsk fuldtekst tilgængelig. Ikke-primær forskning, herunder reviewartikler og konferenceresuméer, blev også udelukket.

2.4. T-cellesvar

De T-celleresponser, der blev overvejet i den systematiske gennemgang, var T-cellemængde (antal, forhold, frekvenser), fænotype (aktivering, celleoverflademarkører, epitoper) funktion (cytokinsekretion), aktivitet (proliferation) og kinetik (før og post). -infektion eller vaccination, holdbarhed) for alle CD4 og CD8 T-celler undergrupper.

2.5. Studievalg og dataudtræk

EndNote reference manager software blev brugt til at fjerne duplikerede artikler identificeret fra søgestrategien. De resulterende unikke artikler blev importeret til Rayyan webtool-software for yderligere duplikatidentifikation og artikelvalg. Tre anmeldere (NML, CC, MS) udvalgte uafhængigt potentielt kvalificerede artikler ved at screene titlen og sammendraget af alle unikke artikler for nøgleordene ved hjælp af Rayyans webværktøjssoftware. Fuld tekst af artikler udvalgt af alle tre anmeldere tilsammen blev hentet og vurderet for berettigelse ved hjælp af inklusions- og eksklusionskriterierne.

Artikler, der i overensstemmelse hermed blev udvalgt som kvalificerede af de tre anmeldere, blev inkluderet i anmeldelsen, og de, der i overensstemmelse hermed blev afvist, blev udelukket fra anmeldelsen. Uoverensstemmelse i udvælgelsen blev diskuteret og revurderet sammen af ​​alle tre anmeldere, indtil der var opnået enighed om inklusion eller eksklusion. Data blev ekstraheret i et Excel-ark for at indfange oplysninger om forfatteren, udgivelsesår, studiested, studiedesign, karakteristika for børnepopulationen, prøvestørrelse, rotaviruskontekst (rotavirusinfektion eller vaccination), T-celleresponser og laboratoriemetoder bruges til måling af T-celle immunitet.

2.6. Kvalitetsvurdering og datasyntese

Vi gennemgik publicerede artikler af lignende karakter som vores systematiske gennemgang for at identificere potentielle vurderingsværktøjer, og vi tilpassede et nyligt offentliggjort kvalitetsvurderingsværktøj [19] og kvalitetsniveautærskler (0 procent til 39 procent=lav, 40 procent til 69 procent=moderat og 70 procent til 100 procent=høj) [20] for vores kritiske vurdering (tabel S2). En forfatter (NML) udførte kvalitetsvurderingen, som blev gennemgået af to andre forfattere (SB og ONC). På grund af den brede heterogenitet i laboratoriemetodologi og rapporteret T-celle-respons på tværs af undersøgelserne inkluderet i den systematiske gennemgang, blev der ikke udført en formel kvantitativ metaanalyse, og resultaterne blev præsenteret i et tematisk narrativt format.

3. Resultater

3.1. Litteratur søgeresultater

Artikler hentet fra litteratursøgningen omfattede 937 fra Embase, 465 fra MEDLINE, 574 fra Web of Science og 125 fra Global Health elektroniske databaser, hvilket giver i alt 2101 identificerede artikler. Efter fjernelse af 906 duplikerede artikler blev i alt 1195 artikler screenet for berettigelse baseret på titel og abstrakt, og yderligere 1162 artikler blev udelukket, fordi de var ikke-primær forskning (n=710), handlede ikke om rotavirus hos mennesker (n=288,) inkluderede ikke børn (n=96), rapporterede ikke T-cellesvar (n=72).

De resterende 33 artikler gennemgik yderligere screening for berettigelse med fuld tekst baseret på fastsatte inklusionskriterier. Efter fuldtekstscreeningen blev yderligere 16 artikler ekskluderet, fordi de ikke havde fuld tekst tilgængelig for anmelderne (n=2), rapporterede ikke T-cellesvar for børn (n=10) , og rotavirus var ikke hovedfokus (n=4). Dette resulterede i 17 artikler, der opfyldte inklusionskriterierne og blev inkluderet i det systematiske review som opsummeret i figur 1.

3.2. Karakteristika for artikler inkluderet i systematisk gennemgang

Blandt de sytten undersøgelser, der er inkluderet i den systematiske gennemgang, blev den tidligste identificerede undersøgelse offentliggjort i 1988, og den seneste i 2018. De fleste af undersøgelserne blev udført blandt børn i Amerika (9/17) efterfulgt ligeligt af Europa (3/17). og Asien (3/17), mens det mindste antal undersøgelser (2/17) blev udført blandt afrikanske børn. Ti undersøgelser rapporterede T-celle-immunitet i forbindelse med rotavirusinfektion, to undersøgelser rapporterede T-celle-respons på rotavirus-vaccination, og fem undersøgelser rapporterede rotavirus-specifik T-celle-respons hos raske børn.

Laboratoriemetoder, der blev brugt til at måle T-celle-responser, varierede på tværs af undersøgelser og omfattede flowcytometri, lymfoproliferation, mikroskopi, indirekte fluorescensmikroskopi, genmikroarray og enzym-linked immunospot (ELISpot) assays. Forskellige typer af T-celle-resultater som respons på mitogen, human rotavirus og ikke-human rotavirus antigener blev rapporteret på tværs af undersøgelser. Mere detaljerede karakteristika for undersøgelserne inkluderet i det systematiske review er skitseret i tabel 1.

3.3. Kvalitetsvurdering af individuelle studier

Af de inkluderede studier var 15/17 (88,2 procent) observationsstudier, mens kun 2/17 (11,8 procent) gjorde brug af eksperimentelle designs i form af randomiserede kontrollerede forsøg (tabel 1). Ved at bruge vores tilpassede vurderingsværktøj og tærskeldefinitioner af studiekvalitet var de fleste artikler af moderat kvalitet 11/17 (65 procent). De resterende 6/17 (35 procent) artikler blev vurderet som artikler af høj kvalitet, hvoraf størstedelen 5/6 (83 procent) er publiceret i de senere år (tabel 1). De fleste undersøgelser inkluderet i gennemgangen gav tilstrækkelig information om forskningshuller omkring immunitet over for rotavirus, herunder forskningsspørgsmål og begrundelser for undersøgelsen af ​​T-cellespecifikke responser på rotavirus.

Imidlertid var der generelt dårlig metodisk rapportering for de fleste undersøgelser med minimal eller ingen detaljeret information om det nøjagtige anvendte undersøgelsesdesign, beregninger og antagelser for angivne stikprøvestørrelser eller specifikation af inklusions- og eksklusionskriterier for børn eller børne-afledte prøver inkluderet i undersøgelser. I de fleste undersøgelser var der en dårlig præsentation af deltager- eller prøveflow fra rekruttering til laboratorietestresultater og ringe eller ingen information om børns baggrundskarakteristika (tabel S2).

3.4. T-celle spredning mod rotavirus udvikler og udvider reaktivitet med stigende alder

Børn kan montere påviselig T-celleproliferation til forskellige stammer af rotavirus efter in vitro-stimulering, som er forbundet med alder. Som vist i tabel 2 rapporterede seks undersøgelser induktionen af ​​T-celleproliferation mod humane og ikke-humane rotavirusstammer og dets forhold til barnets alder. Børn med akut rotavirusdiarré havde mere positiv og signifikant højere T-celleproliferation til rotavirusantigen sammenlignet med raske børn.

Blandt raske børn var T-celleproliferation fraværende hos nyfødte, minimalt til stede hos børn i alderen<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
I en alder af 2 år og derover havde de fleste børn udviklet T-cellereaktivitet mod to stammer af human rotavirus og rhesus rotavirus stammer [28]. Imidlertid er T-celleproliferation mod to forskellige humane rotavirusstammer også blevet observeret blandt børn i alderen<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Rotavirus T-celleproliferation og -frekvens falder sammen med antistofresponser, men er mere forbigående

Seks undersøgelser rapporterede T-celle-immunitet i forbindelse med rotavirus-antistof-responser som vist i tabel 3. T-celle-responser blev observeret hyppigere hos rotavirus-antistof seropositive end seronegative børn og blandt sekundære end primære infektioner, hvilket indikerer, at både hukommelses-T-celle- og antistof-responser er induceret af rotaviruseksponering og opbygget af gentagen eksponering [25,26,31]. Styrken og størrelsen af ​​T-celle-responser forekom i meget tæt sammenhæng med antistofresponset. Makela et al. viste, at lavere antistoftitere mod rotavirus generelt var ledsaget af minimale eller fraværende T-celle-responser, mens øgede antistofresponser var forbundet med stærkere T-celle-responser.

Imidlertid blev stærk T-celleimmunitet også observeret i fravær af stigende antistofresponser hos et enkelt barn i denne undersøgelse, og selvom der ikke kan drages sikre konklusioner baseret på denne ensomme observation, fremhæver det behovet for at detektere både antistof- og cellulære responser ved vurderingen rotavirus immunitet [26]. Sammenlignet med antistoffer, der varede længe efter infektion, var T-celleresponser mere forbigående, påviselige to til otte uger og tre til fem måneder efter infektion, men faldende så tidligt som 5 måneder til næsten upåviselige niveauer inden for 12 måneder efter eksponering for rotavirus [26, 29].

Imidlertid var både T-celle- og antistofresponser minimale under akut rotavirusinfektion, men hyppigere under rekonvalescens [29]. I modsætning til antistoffer til stede ved fødslen, var T-celleimmunitet generelt fraværende i den tidlige spæde barndom (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Både T-celle- og antistofresponser kan monteres mod forskellige inficerende rotavirus-stammer, hvilket indikerer en manglende evne til klart at skelne rotavirus P- og G-serotyper [29]. Rotavirusspecifikke CD4 T-celler er positivt forbundet med antistofresponser, mens regulatoriske T-celler enten kan have en positiv eller negativ association med antistofresponset på rotavirus [35]. En undersøgelse blandt T-celle-mangelfulde børn understregede yderligere intime sammenhænge mellem T-celleimmunitet og antistofrespons i forbindelse med clearance af rotavirusinfektion. Wood et al. beskrev kronisk rotavirusinfektion hos to børn med medfødt T-cellemangel [36].

Hos et barn med bruskhårhypoplasi forbundet med T-cellemangel og akut rotavirusdiarré blev der ikke påvist noget serumantistofimmunrespons mod rotavirus. Ligeledes blev der ikke observeret nogen signifikant proliferativ reaktion på rotavirus ~1 år efter begyndelsen af ​​diarré, og diarré varede ved over 18 måneder karakteriseret ved ringe vægtøgning og manglende evne til at trives på trods af behandling. I samme undersøgelse, et andet barn med CHARGE medfødte abnormiteter og DiGeorge syndrom associeret T-celle mangel, som var inficeret med rotavirus, var rotavirus IgG antistof responsen uopdagelig to måneder efter rotavirus infektion, og på trods af behandling, trives dette barn ikke og døde kl. 5 måneder gammel.

3.6. CD4 og CD8 T-celler er af lav cirkulerende frekvens ved akut rotavirus

Fem undersøgelser rapporterede en lavere cirkulationsfrekvens af CD4 plus og CD8 plus T-celler som respons på akut rotavirusinfektion. I en undersøgelse, mens raske børn havde normale andele af CD3 plus , CD4 plus og CD8 plus T-celle undergrupper, havde børn med akut rotavirus diarré selektivt sænket CD4 plus T-celle andel og en lav CD4 plus: CD8 plus T-celle forhold [22]. Et casestudie af et enkelt barn med rotavirusdiarré viste en nedsat CD4 plus T-celle frekvens og CD4 plus:CD8 plus ratio i en akut fase, der varede op til en måned efter infektion, men normaliseret ved rekonvalescent periode [23].

I yderligere to undersøgelser havde tæt ved halvdelen af ​​børnene med rotavirusdiarré absolut lymfopeni sammenlignet med børn med eller uden tidligere rotaviruseksponering, men med non-rotavirusdiarré og størstedelen af ​​børn med akut (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Blandt børn med tidligere rotavirus-eksponering og dem med rotavirus-diarré var der desuden få, der havde påviselige cytokin-producerende rotavirus-specifikke CD4- eller CD8-T-celler [27]. Ligeledes afslørede flowcytometri og genekspression T-celleanalyse af børn med rotavirus diarré signifikant lavere middelfrekvenser af CD4 plus og plus CD4 plus T-celler, CD8 plus og plus CD8 plus T-celler og T-celle associeret genekspression hos børn med rotavirusdiarré i den akutte fase end hos raske kontroller. I rekonvalescensfasen steg frekvenserne af disse T-cellepopulationer imidlertid signifikant til tilsvarende niveauer observeret hos raske børn. Undtagelsesvis blev et barn med rotavirusdiarré observeret at have en minimal reduktion i CD4 plus og CD8 plus T-celle frekvenser i det akutte stadie, men havde en alvorlig reduktion i CD4 og CD8 T-celle undergrupper ved rekonvalescens [34]. Blandt vaccinerede børn blev rotavirus-antigen-erfarne CD4 T-celler påvist i lave frekvenser to uger efter vaccination [31]. De sammenfattende resultater af disse undersøgelser er skitseret i tabel 4.

3.7. Proliferative, hjælpere og cytotoksiske T-celleprofiler til rotavirus er forskellige hos børn sammenlignet med voksne og andre stimulerende midler

Formindskede responser og forskellige profiler af proliferative, hjælpere og cytotoksiske T-celleresponser fremkaldes mod rotavirus hos børn sammenlignet med voksne eller andre stimulanser som vist i tabel 4. I en undersøgelse af Jaimes et al., rotavirus-specifik CD4 plus IFN- plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2 og CD8 plus IFN- plus cytotoksiske T-celler blev undersøgt hos børn med rotavirusdiarré sammenlignet med nyligt inficerede, eksponerede og ueksponerede raske voksne. Ved sammenligning havde rotavirus-eksponerede voksne signifikant højere gennemsnitsandele af rotavirus-specifikke Th1- og cytotoksiske reaktioner end børn, hvis responser svarede til dem, der blev observeret hos raske voksne.

Men mens Th1- og cytotoksiske T-celle-responser blev induceret af rotavirus hos både voksne og børn, blev Th2-responset desuden observeret hos børn med rotavirus-diarré med en lignende frekvens som Th1-responset, men ikke hos voksne [24]. I modsætning hertil har en undersøgelse af Parra et al. viste en overvægt af monofunktionel CD4 plus IFN-plus og CD4 plus TNF- plus Th1 respons hos både voksne og børn [30]. En anden undersøgelse viste, at T-celleproliferative responser på rotavirus generelt var svagere hos prospektivt undersøgte børn sammenlignet med voksne, hvor de voksne havde signifikant stærkere T-celleproliferation til både bovine og humane rotavirusstammer end nogen aldersgruppe af børn [26].

En undersøgelse, der ser på frekvenser af CD4 plus IFN-plus eller IL-2 plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2, CD4 plus IL-17 plus Th17 og CD8 plus IFN- plus cytotoksisk T -celler hos børn med rotavirus og non-rotavirus diarré sammenlignet med raske og akut eller rekonvalescent rotavirus inficerede voksne fandt lignende observationer. Lidt eller ingen Th1-, Th2- eller Th17-rotavirusspecifikke T-celle-responser blev observeret hos børn med diarré, og få observerede responser omfattede Th1- og cytotoksiske responser og blev kun observeret blandt børn med tidligere eksponering for eller eksisterende akut rotavirus-diarré.

I modsætning til børn havde en meget større andel af voksne, både raske og akut inficerede, påviselige Th1- og cytotoksiske T-celle-responser [27]. Disse resultater ligner en anden undersøgelse, der viste sekretion af IFN-, TNF-, GM-CSF, RANTES, MCP-1 og IL-10 fra rotavirus-stimulerede celler hos voksne, men ikke hos børn [30 ].

I sammenligning med andre virale og bakterielle stimulanser er cirkulerende rotavirus-specifikke Tcell-responser generelt formindsket. Mens der blev observeret signifikant højere spredning af rotavirus hos voksne end børn, var proliferation som respons på mycobacterium-oprenset proteinderivat (PPD) hos børn lige så høj som den, der blev observeret hos voksne [26]. Blandt raske børn blev T-celleproliferation til rotavirus observeret at være generelt lavere sammenlignet med proliferation mod tetanustoxoid (TT), mycobacterium PPD antigener og Coxsackie B4 virus (CBV) antigen [25,30]. Signifikant lavere frekvenser af IFN-, TNF- og IL-2-producerende CD4 T-celler blev observeret mod rotavirus end som respons på influenzavirusantigener hos børn [30]

3.8. Rotavirus aktiverer proinflammatoriske, regulerende og tarm-homing effektor T-celle fænotyper

T-celleimmunresponset på rotavirus hos børn er karakteriseret ved en forhøjet aktiveret og proinflammatorisk T-celleprofil (tabel 5). Børn med rotavirusdiarré viser højere andele af proinflammatoriske T-hjælper 17-celler suppleret med højere niveauer af perifere blodcirkulerende pro-inflammatoriske IL-6- og IL-17-cytokiner på tidspunktet for akut infektion sammenlignet med raske børn [ 21]. Tilsvarende rapporterede en case-rapport om et barn med rotavirus gastroenteritis forhøjede andele af IFN-producerende hjælpere og cytotoksiske T-celler i den akutte fase af infektion, selvom disse niveauer blev reduceret ved rekonvalescens [23]. Ligeledes viste en anden undersøgelse en positiv sammenhæng mellem T-celle proliferative responser på rotavirus og messenger ribonukleinsyre (mRNA) ekspression af proinflammatoriske IFN- og IL-4 cytokiner hos raske børn [25].

I lighed med disse resultater har en mikroarray-analyseundersøgelse af immuncelle-mRNA-genekspression af Wang et al. afslørede, at børn med rotavirus-diarré havde opregulering af gener, der koder for lymfocytaktiveringsmarkører, proinflammatoriske cytokiner, kemokiner og immunproteiner i det akutte stadium sammenlignet med raske børn. Interessant nok, selvom der var en forhøjet genekspression af lymfocytaktiveringsmarkørerne CD69 og CD83 samt gener, der koder for differentiering, modning, aktivering og overlevelse af B-lymfocytter, var der en reduceret ekspression af gener involveret i proliferation, differentiering, aktivering , overlevelse og homeostase af T-lymfocytter i disse rotavirus-inficerede børn [34].

Den proinflammatoriske T-celle-respons på rotavirus kan forekomme i forbindelse med enten en nedsat eller forhøjet regulatorisk T-celle-respons (tabel 5). Dong et al. fandt, at rotavirus-inficerede børn havde en signifikant lavere andel af regulatoriske T-celler sammenlignet med raske børn. Den lavere regulatoriske celleprofil svarede til signifikant lavere niveauer af cirkulerende immunsuppressive IL-10 og TGF-cytokiner [21]. I modsætning hertil har en undersøgelse af Mesa et al. viste, at en TGF-afhængig reguleringsmekanisme af rotavirus-specifik CD4 og CD8 IFN-T-celle respons var fraværende hos børn med akut rotavirus gastroenteritis, men til stede hos voksne, selvom kun fire og tre voksne blev undersøgt henholdsvis, og viste, at den nedsatte cirkulation hyppigheden af ​​rotavirus-specifikke T-celler skyldtes ikke regulering af TGF-plus regulatoriske T-celler, da både rotavirus-inficerede og raske børn havde lignende proportioner af disse cirkulerende Treg-profiler [27]. Desuden fandt en anden undersøgelse en positiv sammenhæng mellem T-celle-proliferative responser og immunsuppressiv IL-10, men til støtte for de tidligere undersøgelser blev dette ikke observeret for TGF- [25]. En anden undersøgelse fandt også forhøjet ekspression af andre inflammationsmodulerende proteiner IL-1R-antagonister, IFN/receptorer og IFN-stimulerede proteiner hos rotavirus-inficerede børn [34].

To undersøgelser rapporterede, at en betydelig del af rotavirus-erfarne T-celler udtrykker tarm-homing markører. Som vist i tabel 5 viste en undersøgelse af Rott et al. blandt børn, der rekonvaleserer efter akut rotavirusinfektion, rapporterede højere T-celleproliferativ respons på rotavirus i 4 7 hi-lymfocytpopulationen end 4 7 - lymfocytpopulationen, selvom dette var baseret på cellulære data opnået fra et barn [33]. Ligeledes fandt en anden undersøgelse blandt rotavirus-vaccinerede børn, at de fleste af de rotavirus-antigen-oplevede CD4 plus T-celler udtrykte 4 7 tarmsøgende markører med de fleste celler, der udtrykker både 4 7 og CCR9, tarmsøgende markører [31 ].

4. Diskussion

Vi giver et overblik over beviser og karakteristika for T-celle immunresponser på rotavirus hos raske, rotavirus-inficerede og vaccinerede børn. Selvom der er lavet mange forskningsundersøgelser, er meget få af dem specifikt adresseret T-celle-medieret immunitet mod rotavirus hos børn. Vi fandt kun sytten artikler at inkludere i denne anmeldelse.

4.1. Opsummering af resultater og konsekvenser

Størstedelen af ​​de identificerede undersøgelser var inden for rammerne af rotavirusinfektion, og kun to undersøgelser vurderede T-cellerespons på rotavirusvaccination. Dette er især overraskende i betragtning af den fortsatte udvikling og introduktion af nye rotavirusvacciner [6,38] og det faktum, at immunkorrelater af beskyttelse for rotavirusvacciner forbliver uhåndgribelige til dato [7]. Derudover blev det mindste antal undersøgelser udført på afrikanske børn, hvilket giver anledning til bekymring, da denne region bærer den største byrde af rotavirusdiarré [3], og rotavirusvacciner i denne region udviser konsekvent nedsat ydeevne [17]. Disse resultater fremhæver hullet i forskning, der belyser rollen af ​​T-celle-medieret immunitet over for rotavirus for at udforske deres potentiale som immunkorrelater af vaccinebeskyttelse og behovet for en bedre forståelse af rotavirus-immunmekanismer. Sådan forskning vil især hjælpe med at forstå den reducerede vaccineimmunogenicitet hos afrikanske børn.

T-celleimmunitet spiller en rolle i immunresponset på rotavirus hos børn. Lymfoproliferative assays gav bevis for cirkulerende rotavirus-specifikke T-celler hos børn. Den manglende spredning observeret hos nyfødte, minimal spredning hos spædbørn< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Interessant nok ses tegn på rotavirus-T-celleproliferation også hos nogle nyfødte, som kan være et resultat af in-utero eller meget tidlig eksponering for rotavirus-antigener og er af betydning for neonatale rotavirusvaccinestrategier. Rotavirusvacciner administreret ved fødslen er blevet udviklet og fundet at være sikre og yderst effektive hos nyfødte. Denne fødselsdosisvaccination kunne potentielt give rotavirus-specifikke hukommelses-T-celler og dermed give mulighed for cellemedieret beskyttelse meget tidligt i livet [39]. Denne tidlige beskyttelse ville have en betydelig indvirkning på den yderligere reduktion af rotavirusbyrden i lavindkomstlande, hvor en betragtelig andel af børn er inficeret med rotavirus før modtagelse af den første vaccinedosis, der har været forbundet med dårlig vaccineserokonversion [11,40 ].

Udvidelsen af ​​krydsreaktive T-celler med stigende alder er i overensstemmelse med eksponering for forskellige rotavirusstammer, når børn bliver ældre. Disse resultater indebar yderligere, at rotavirus-specifikke T-celler genkender epitoper, der deles af forskellige inficerende rotavirus-serotyper, hvilket indikerer, at T-celle-immunitet kan give krydsreaktiv beskyttelse. Rotavirus har en stor stammediversitet baseret på varierende kombinationer af G- og P-serotyper og genotyper klassificeret efter antistofreaktivitet til henholdsvis VP7 og VP4 virale proteiner [8]. Rotavirus-stammer, der forårsager infektioner hos mennesker og almindeligvis inficerer børn i alderen<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Denne observerede T-celleproliferation uanset inficerende G-serotype antyder, at rotavirus-induceret T-celle-immunitet hos børn ikke er G-serotype-specifik, hvilket er vigtigt for effektive vaccinestrategier. For eksempel har Rotarix, en monovalent G1P [8] rotavirusvaccine vist beskyttelse mod ikke-vaccine serotype rotavirusstammer, men vaccinestammegennembrud forekommer stadig, og i hvilket omfang denne krydsreaktive immunitet medieres af T-celler eller antistofresponser er uklar og kræver yderligere undersøgelse [42]. Totale cirkulerende antistoffer og homotypiske og heterotypiske neutraliserende antistoffer er forbundet, men ikke fuldstændig korreleret med beskyttelse, hvilket har antydet, at andre immunmekanismer som disse krydsreaktive T-celler sandsynligvis er i spil [7].

Den tilgængelige litteratur viser, at både hukommelse B og T-celleimmunitet udvikles efter rotaviruseksponering med T-celleresponser, der forekommer i tæt sammenhæng med antistofresponset. Denne gennemgang afslørede hyppigere påviste T-celle-responser hos børn, der var seropositive end dem, der var seronegative for rotavirus-specifikke antistoffer såvel som i sekundære versus primære infektioner. Antistofresponset er imidlertid mere vedvarende, og på grund af T-celleresponsets mere forbigående karakter afspejler T-celleimmunitet påvist hos børn højst sandsynligt tidligere i stedet for aktiv eksponering.

Hos spædbørn kan T-celleimmunitet derfor være mere nyttig som et mål for børnespecifik immunhukommelse og i den tidlige spædbørn til at skelne fra passivt erhvervet maternel immunhukommelse som reaktion på infektion. Derudover vil det i forbindelse med vaccination være påkrævet påvisning inden for kortere perioder efter vaccination i vurderingen af ​​disse effektor-T-celle-responser. Ikke desto mindre er påvisningen af ​​både T-celler og antistofresponser nødvendig for at kunne beskrive immunresponset på rotavirus hos børns infektion tilstrækkeligt.

Beviser for T-celleproliferation i fravær af stigende antistoftitre hos nogle børn taler mod eksistensen af ​​anti-rotavirusbeskyttelse medieret via en direkte T-celle immuneffektor hos børn. Det direkte effektorbidrag fra T-celler er blevet vist i murine modeludtømning og adoptive undersøgelser, hvor udtømning af CD8 T-celler resulterede i den forsinkede opløsning af rotavirusinfektion, CD4 T-celleudtømning var forbundet med kronisk viral udskillelse og fuldstændigt tab beskyttelse [14] og adoptiv overførsel af rotavirus-primede CD4- og CD8-T-celler resulterede i kortere rotavirus-udskillelse [43]. I sådanne murine undersøgelser er et signifikant tab af beskyttelse mod rotavirus også blevet observeret i T-celle-deficiente og T-cellereceptor (TCR) knockout-mus med den forsinkede opløsning af rotavirusinfektion tilskrevet udtømningen af ​​CD4 plus T-celle-undergruppen , mens B-celle- og TCR-mangelfulde mus forblev beskyttede [15]. I denne gennemgang blev direkte virkninger af T-celleimmunitet eksemplificeret ved det svækkede rotavirus antistofrespons, kronisk viral udskillelse og manglende evne til at fjerne infektion observeret hos T-celle immundefekt børn. I forbindelse med vaccination er det plausibelt, at sænkede antistofresponser påvist hos ikke-serokonverterende børn baseret på foldændring i antistofrespons måske ikke helt indebærer reduceret beskyttelse, da T-celleimmunitet kan give direkte beskyttende og immunhukommelsesfunktioner. Bidraget fra T-celleimmunhukommelse til måling af vaccineimmunogenicitet kan have implikationer for målinger af vaccineeffektivitet.

Den positive sammenhæng mellem højere rotavirus CD4 T-hjælpercellerespons og rotavirus seropositivitet eller højere neutraliserende IgG hos børn fremhæver den særlige betydning af indirekte beskyttelse, der tilbydes via CD4 T-cellehjælperfunktionen i produktionen af ​​antistofresponset. I adoptive transfer murine modeller er rotavirus-primede CD4 T-celler og ikke CD8 T-celler forbundet med øget produktion og vedligeholdelse af sekretorisk IgA, som er vigtigt for slimhindeimmunitet, og både serum IgA og IgG er i øjeblikket anerkendt som værdifulde surrogatendepunkter for beskyttelse [12]. Når dette tages i betragtning, er der derfor i områder med dårlig rotavirusvaccineydelse et behov for at belyse detaljerede profiler af disse CD4 T-celler om størrelsen og den neutraliserende evne af antistofreaktionerne blandt vaccinerede børn. Størrelsen og opretholdelsen af ​​antistofrespons kan være afhængig af karakteristika ved det fremkaldte CD4 T-cellerespons. Sådanne T-celleundersøgelser kan give nyttig indsigt i den observerede lavere vaccineimmunogenicitet og effektivitetstendenser i disse regioner.

Hos børn indbefatter disse karakteristika af CD4- og CD8-T-celleresponser på rotavirus overvejende Th1- men også Th17-responser. Aktiverede CD4- og CD8-T-celler, der udskiller proinflammatoriske cytokiner, især IFN- og IL-17 forekommer vigtige i dette immunrespons. IFN-cytokin har direkte antivirale virkninger, og IL-17 er forbundet med tilvejebringelsen af ​​beskyttelse via rekruttering af andre immunceller, hvor begge cytokiner er vist at være vigtige i clearance af rotavirusinfektion [44]. På den anden side forekommer regulatoriske T-celler, som kan undertrykke den proinflammatoriske immunreaktion i bestræbelser på at opretholde homeostase, også som reaktion på rotavirus. De regulatoriske T-celler kan have en negativ eller positiv indflydelse på immunresponset på rotavirusinfektion eller vaccination. Denne gennemgang afslørede IL10 plus og FOXP3 plus regulatoriske T-celler som distinkte subpopulationer med modsatrettede virkninger på rotavirus antistof immunitet. I denne sammenhæng er en distinkt population af CD4 plus /CD8a plus CCR6 plus CXCR6 plus Treg-celler blevet identificeret i den menneskelige tyktarm, som reagerer på fækale bakteriearter og producerer IL-10 [45]. Disse celler kunne faktisk drive forskellige resultater under rotavirusinfektion sammenlignet med deres FOXP3 plus Treg-modstykker. For levende svækkede rotavirusvacciner kan vurdering af disse Th1 og Th17 inflammatoriske og FOXP3 plus og IL-10 plus regulatoriske T-celleprofiler hos børn give indsigt i den observerede vaccineimmunogenicitet.

Ud over disse konventionelt undersøgte CD4- og CD8-T-celle-undergrupper, identificerede nyligt medfødte T-celler, såsom gamma delta-T-cellen (δT), slimhinde-associerede invariante T-celler (MAIT) og naturlig dræber T- celler (NKT) er beriget i slimhindevæv og er blevet rapporteret at give beskyttende effektoraktiviteter mod humane tarminfektioner. Gennem direkte cytokinvirkning eller indirekte via rekruttering af andre immuneffektorcellers cytokinresponser, er disse medfødte-lignende T-celler blevet foreslået at give tidlig antiviral immunbeskyttelse i grænsefladen mellem medfødt immunitet og induktion af adaptiv immunitet og er blevet forbundet med hæmmet viral replikation af vigtige humane virale patogener [46,47]. Der er et presserende behov for også at overveje karakteriseringen af ​​disse atypiske T-celleprofiler, og hvordan de relaterer til konventionelle CD4- og CD8-T-celleundergrupper om observeret rotavirusinfektion eller vaccineimmunogenicitet.

Cirkulerende rotavirus-specifikke T-celler hos børn er generelt lav i frekvens under den akutte end rekonvalescente fase og meget svagere end dem, der genereres hos voksne og mod andre patogener. Den nedsatte frekvens af rotavirus-specifikke T-celler i det indledende respons kan være en direkte konsekvens af deres migration fra cirkulation til tarmslimhinde-priming-steder for at udføre effektorfunktion. Dette understøttes af litteratur, der dokumenterer højere T-celleproliferation inden for 4 7 hi-undersæt og en højere andel af CD4 T-celler, der reagerer på rotavirus-udtrykkende 4 7- eller CCR9-tarmsøgende markører. Nuværende levende svækkede orale rotavirusvacciner har til formål at efterligne naturlig infektionsimmunpriming i tarmen. Det omfang, i hvilket sådanne vacciner fremkalder disse tarm-homing effektor T-celle fænotyper, kan relateres til den beskyttende virkning af vaccination. Når nye parenteralt administrerede rotavirusvacciner introduceres, skal deres evne til at fremkalde disse tarm-homing-fænotyper også undersøges. Mens murine modeller har dokumenteret udviklingen af ​​slimhindeimmunitet fra parenteral vaccination [48], er generering af tarm-homing rotavirus-specifikke T-celler hos børn vaccineret med parenteral rotavirus vaccine stadig at blive bestemt, selvom en observeret reduktion i viral udskillelse i kliniske forsøg udført hidtil har antydet generering af lokale slimhindeeffektorer [49]. Det vil derfor være vigtigt at udføre undersøgelser, der vurderer de målsøgende fænotyper fremkaldt af rotavirusvaccination, som kan påvirke effektorevner i beskyttelsen mod rotavirus i tarmen.

Sammenlignet med tuberkulin, tetanustoxoid og influenza-afledte antigener, for hvilke der også administreres børnevacciner, blev T-celleresponserne induceret af rotavirusantigen observeret at være formindsket. Årsager til sådanne variationer i antigenspecifikke responser i det tidlige liv kan omfatte immundysfunktion i antigenspecifik præsentation og forskelle i antigenspecifik T-celleaktivering, proliferation og effektor versus hukommelsesgenererende funktioner. En bedre forståelse af disse T-celle fænotyper, der reagerer på rotavirus i denne sammenhæng, har potentialet til at blive udnyttet til forbedret immunitet [50]. I betragtning af T-cellefænotypernes rolle i barnets immunrespons på infektion eller vaccinationer, bør det være vigtigt, når man vurderer immunresponser hos børn, at tage højde for patogener, der har en stærk modulerende effekt på disse T-cellepopulationer. For eksempel har cytomegalovirus, et allestedsnærværende patogen og potent T-cellemodulator vist sig at påvirke immun- og vaccine-inducerede T-celleprofiler hos børn [51,52], men data er ikke tilgængelige om dets modulerende effekt på anti-rotavirus T- celleimmunitet hos børn.

4.2. Styrker og begrænsninger

Så vidt vi ved, er dette den første systematiske gennemgang af T-celleresponsen på rotavirus hos børn ved hjælp af en klart defineret søge- og screeningsstrategi for at opnå eksisterende litteratur. Vores undersøgelse giver et overblik over forskning udført før og efter post-introduktionen af ​​rotavirusvacciner og giver beviser, der understøtter behovet for mere forskning i T-cellemedieret immunitet hos børn, ikke kun hvad angår infektion, men også vaccination. Denne gennemgang giver aktuel viden i litteraturen om forskellige undergrupper og karakteristika af T-cellers respons på rotavirus, der omfatter generel proliferation, specifikke fænotyper, funktionel cytokinsekretion og migrerende profiler. Gennemgangen dækkede også forholdet mellem T-celleresponser og bredt undersøgte antistofresponser.

Begrænsninger i denne gennemgang opstod primært fra arten af ​​de identificerede undersøgelser. En væsentlig del af undersøgelser, især de tidligere udførte, rapporterede lymfoproliferativ aktivitet som en indikation af T-celleimmunitet. Der skal dog udvises forsigtighed i deres fortolkning, da den påviste spredning potentielt omfatter den af ​​medfødte og B-celler. Lymfoproliferative-baserede målinger, mens de giver indsigt i T-celle-immunitet, giver ikke specifikke T-celle-immundata i sammenligning med nuværende mere avancerede teknikker såsom flerfarvet flowcytometri. Derudover, bortset fra fire undersøgelser, blev størstedelen udført inden for det sidste årti og brugte som sådan ikke nyere immunologiske metoder såsom flowcytometri med højere cellemarkørparameter for at give mere omfattende T-celleviden.

En anden begrænsning er, at de identificerede undersøgelser brugte en bred vifte af immunstimulerende midler til at vurdere rotavirus-T-celle-responserne, som inkluderede forskellige rotavirus-stammer eller mitogener og havde variationer i rapporteringsformat for T-celle-output. Dette introducerede stor metodologisk heterogenitet, der udgjorde en stor udfordring i den kvantitative syntese af det leverede bevis. Derudover var der mangel på tilstrækkelig indberetning af statistiske data i flere undersøgelser og mere i undersøgelser udført meget tidligere, og for nogle undersøgelser var stikprøvestørrelserne meget små, hvilket gjorde generalisering af resultater vanskelig.

5. Konklusioner

T-celler har en rolle at spille i immunresponset på rotavirus hos børn. Denne gennemgang viser, at disse responser er heterotypiske, og selvom de er til stede ved lave cirkulerende niveauer og mindre persistente end antistoffer, kan de påvises hos børn og udvikles ved gentagen eksponering. Både CD8- og CD4-T-celleundersæt er involveret i dette respons og er primært af en Th1- og tarm-homing-fænotype. Der er imidlertid en mangel på T-celleundersøgelser, store metodologiske forskelle og mangel på tilstrækkelige kvantitative datasæt, der direkte forbinder T-celleimmunitet med beskyttelse mod rotavirusinfektion eller rotavirusvacciners immunogenicitet. Det er således bydende nødvendigt, at der udføres yderligere forskning for at undersøge T-celle-responser mod rotavirus, og standardiseringen af ​​rotavirus-specifikke T-celle-assays er nødvendig i denne population.

Afrika bærer en uforholdsmæssig stor byrde af rotavirus-diarrésygdom og har et presserende behov for forskning på dette område. Sådanne undersøgelser kan også fastslå, om de observerede lavere vaccine-inducerede anti-rotavirus-antistoffer hos afrikanske børn kan tilskrives begrænsede eller svækkede T-celle-responser. Der er også et behov for at adressere medfødte-lignende T-celle undergrupper og inklusion af mere fænotypiske markører ved hjælp af mere udviklede immunologiske assays for at give omfattende T-celle immunologi data. I rotavirusvaccinologi vil det være vigtigt at vurdere T-celleimmunitetsforhold til serokonverteringsrater og klinisk beskyttelse mod rotavirusinfektion. Sådan forskning kunne danne et godt grundlag for yderligere udforskning af T-celler som en potentiel immunkorrelat af beskyttelse og informere udviklingen af ​​næste generations vacciner.

Forfatterbidrag:

Konceptualisering, NML og RC; metodologi, NML, SB, CC, MS og ONC; skrivning — originalt udkast til forberedelse, NML; skrivning – gennemgang og redigering, MRG, SB, CC, MS, ONC og RC; supervision, MRG og RC; funding acquisition, NML og RC Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Dette arbejde blev støttet af Wellcome Trust-bevillingen [211356/Z/18/Z] tildelt NML og EDCTP2-programmet støttet af European Union Senior Fellowship-bevilling tildelt RC (bevillingsnummer TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:

Ikke anvendelig.

Erklæring om informeret samtykke:

Ikke anvendelig.

Erklæring om datatilgængelighed:

Data er inkluderet i artiklen.

Anerkendelser:

NML anerkender Center for Infectious Disease Research in Zambia (CIDRZ) og CIDRZ Enteric Disease and Vaccine Research Unit for ressourcer og støtte ydet til at udføre den systematiske gennemgang.

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt. Finansierne havde ingen rolle i udformningen af ​​undersøgelsen; i indsamling, analyser eller fortolkning af data; i skrivningen af ​​manuskriptet, eller i beslutningen om at offentliggøre resultaterne.

Referencer

1. Kotloff, KL; Nataro, JP; Blackwelder, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Så, SO; Sur, D.; Breiman, RF; et al. Byrde og ætiologi af diarrésygdom hos spædbørn og småbørn i udviklingslande (Global Enteric Multicenter Study, GEMS): Et prospektivt case-kontrolstudie. Lancet 2013, 382, ​​209-222. [CrossRef]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Blackwelder, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Så, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; et al. Forekomsten, ætiologien og uønskede kliniske konsekvenser af mindre alvorlige diarréepisoder blandt spædbørn og børn, der bor i lavindkomst- og mellemindkomstlande: Et 12-måneders case-kontrolstudie som en opfølgning på Global Enteric Multicenter Studie (GEMS). Lancet Glob. Sundhed 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Khalil, IA; Rao, PC; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; et al. Estimater af den globale, regionale og nationale sygelighed, dødelighed og ætiologier af diarré i 195 lande: En systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211-1228. [CrossRef]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD Global indvirkning af rotavirusvaccination på børneindlæggelser og dødelighed af diarré. J. Infect. Dis. 2017, 215, 1666-1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parashar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE Sundhedseffekten af ​​rotavirusvaccination i udviklingslande: fremskridt og vej frem. Clin. Inficere. Dis. 2016, 62, S91–S95. [CrossRef]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, CD; Steele, AD; Parashar, UD Nuværende og nye rotavirusvacciner. Curr. Opin. Inficere. Dis. 2019, 32, 435-444. [CrossRef]

7. Angel, J.; Steele, AD; Franco, MA Korrelater af beskyttelse for rotavirusvacciner: Mulige alternative forsøgsslutpunkter, muligheder og udfordringer. Hum. Vaccine. Immunother. 2014, 10, 3659-3671. [CrossRef]

8. Desselberger, U. Rotaviruses. Virus Res. 2014, 190, 75-96. [CrossRef]

9. Velázquez, FR; Matson, DO; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Carter-Campbell, S.; Glas, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, GM rotavirusinfektion hos spædbørn som beskyttelse mod efterfølgende infektioner. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1022-1028. [CrossRef]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Immunresponser på rotavirusinfektion og vaccination og associerede beskyttelseskorrelater. J. Infect. Dis. 2011, 203, 188-195. [CrossRef]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Beach, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Emperador, DM; Velasquez, DE; Bosomprah, S.; Jiang, B. Association of Maternal Immunity with Rotavirus Vaccine Immunogenicity in Zambian Spædbørn. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [CrossRef]

12. Baker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Postvaccinationsserum-antirotavirus-immunoglobulin A som en korrelat til beskyttelse mod rotavirus-gastroenteritis på tværs af indstillinger. J. Infect. Dis. 2020, 222, 309-318. [CrossRef]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; Islam, S.; Hossain, M.; Rafique, TA; Bhuiyan, TR; et al. Rotavirus-specifik immunoglobulin A-respons er svækket og tjener som en suboptimal korrelat til beskyttelse blandt spædbørn i Bangladesh. Clin. Inficere. Dis. 2018, 67, 186-192. [CrossRef]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Bevis for, at opløsning af rotavirusinfektion i mus skyldes både CD4- og CD8-celleafhængige aktiviteter. J. Virol. 1997, 71, 8735-8742. [CrossRef]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flint, JA; Stone, SC; Clements, JD; Ward, RL CD4 T-celler er de eneste lymfocytter, der er nødvendige for at beskytte mus mod rotavirusudskillelse efter intranasal immunisering med et kimært VP6-protein og adjuvansen LT(R192G). J. Virol. 2002, 76, 560-568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com