Undersøgelse af prædiktive markører for kronisk nyreskade efter COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh7, Michael Sand9 , Borroseth7, 8 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* og Claudio Ronco2,13,*

1 Institut for Intern Medicin II, Justus-Liebig-Universitet Giessen, Universitetshospitalet Giessen og Marburg, Giessen, Tyskland,

2 Afdeling for nefrologi, dialyse og transplantation, International Renal Research Institute of Vicenza, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italien, 3 Department of Health Science, Sektion for Anæstesiologi og Intensive Care, University of Florence, Firenze, Italien, 4 Institute for Lung Health, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen Center for 5, Giessen-Universitetet i Giessen, Tyskland, Marburg Lung Center, Giessen, Tyskland, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Tyskland, 7 Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry, Molecular Diagnostics, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Tyskland, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Moskva, Rusland, 9 Giessen og Marburg, Justus-Liebig-Universitetet Giessen, Giessen, Tyskland, 10 Department of Lung Development and Remodeling, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Tyskland, 11Division of Nephrology and Hypertension, Department of Intern Medicine IV, Saarland University Medical Center, Homburg/Saarl Transnational Cardioarland University, 11 Homburg/Saar, Tyskland og 13 Department of Medicine, University of Padua, Padua, Italien

*Disse forfattere er fælles sidste forfattere.

INDLEDNING

Sammenhængen af ​​nyremarkører med nyreopsving efter akut nyreskade (AKI) og progression til kronisk nyresygdom (CKD) efter coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) er uudforsket. Tubulære epitelceller er de celler, der er mest påvirket af COVID-19-associeret AKI, på linje med andre AKI-former i kritisk sygdom [1, 2]. Maladaptiv reparation af beskadigede tubuli post-AKI kan udløse vedvarende profibrotisk signalering og forsinket opløsning af inflammation langs flere veje, der driver renal tubulointerstitiel fibrose og derved progressiv CKD [3].

Cistanche effekt-tonificerende nyre

(Den moderne farmakologiske forskning, Cistanche deserticola, kendt som ørkenginseng, og er cistanche-sikker. Kan ophidse hypofyse-binyrebarkhormonet, forbedre immunfunktionen og forbedre mononukleære makrofagers fagocytiske evne. Det har funktionen at tonificere nyrerne og understøtte yang og kulde, og hypoxia. deserticola kan også have den funktion at regulere endokrin funktion og beskytte nyrefunktionen.

Urinary dickkopf-3 (uDKK3) er en nyligt beskrevet ny CKD-progressionsmarkør i forskellige årsager til CKD [4, 5]. DKK3 er et stress-induceret, renalt tubulært epitel-afledt udskilt glycoprotein, der inducerer tubulointerstitiel fibrose gennem sin virkning på den kanoniske Wnt--catenin signalvej [5]. Urinprotein:kreatininforholdet, albumin:kreatininforholdet (ACR) og a1-mikroglobulin:kreatininforholdet (a1MGCR) er almindeligt evaluerede glomerulær dysfunktion/skade og tubulicelledysfunktionsmarkører i CKD [6]; højere niveauer er også blevet forbundet med uønskede resultater i COVID-19 [2]. I overensstemmelse hermed evaluerede vi rollen af ​​nyremarkører til overvågning af efterfølgende estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) fald hos indlagte COVID-19-patienter.

KORTE METODER

Dette er den anden rapport i en igangværende prospektiv, observationel, national, enkeltcenterundersøgelse, der undersøger den tidsmæssige progression af nyremarkører hos indlagte COVID-19-patienter. I denne undersøgelse blev patienter inkluderet, hvis de gav samtykke til koblingen med administrative data til langtidsopfølgning. Protokollen blev godkendt af den lokale etiske komité (AZ 58/20) og var i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Deltagerne eller deres juridisk autoriserede repræsentanter gav skriftligt informeret samtykke. Undersøgelsen blev registreret på ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Et fald i eGFR (ved brug af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ligningen) 6 måneder efter indlæggelse blev defineret som et eGFR-fald<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Pleturinprøver blev indsamlet dagligt ved hospitalsindlæggelse [uDKK3 og urininterleukin (IL)-6 blev indsamlet tre gange ugentligt] op til udskrivelsesdagen og ved ambulant opfølgning 3 og 6 måneder efter indlæggelsen. Detaljerede metoder (herunder begrundelsen for afskæringsværdier) er beskrevet i de supplerende data.

Cistanche ekstrakt pulver-tonificerende nyre

Klik her for at se produkter fra Cistanche for nyresygdom

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

NØGLERESULTATER

Ud af 66 patienter frem til 9. november 2020 var nyreparametre op til 6 måneder efter indlæggelse (prøvestørrelsestal for nøgletidspunkter angivet i Supplerende data, tabel S1) tilgængelige for 55 patienter (83,3 %; de resterende 11 patienter døde på hospitalet). Patienter med et eGFR-fald på 5 mL/min/1,73 m2 var mere tilbøjelige til at være ældre og have hypertension, diabetes, CKD, koronararteriesygdom og højere sygdomssværhedsscore ved indlæggelsen (Supplerende data, Tabel S2). Patienter med et eGFR-fald på 5 mL/min/1,73 m2 var mere tilbøjelige til at blive indlagt på intensivafdelingen, udvikle AKI (63,2 % versus 5,6 %), kræve invasiv mekanisk ventilation under hospitalsopholdet, modtage piperacillin/tazobactam eller vancomycin og have et længere dataophold, Tsupplering 3).

Den tidsmæssige profil af nyreparametre mellem de to grupper var markant forskellig (tabel 1). Patienter med efterfølgende højere versus lavere eGFR-fald havde højere indlæggelses-SCr-værdier sammenlignet med baseline, sandsynligvis på grund af en højere andel af patienter med AKI ved indlæggelsen (36,8 % versus 2,8 %). På dag 31 efter indlæggelse udviste begge grupper nedsat SCr sammenlignet med baseline, hvilket sandsynligvis afspejlede nedsat muskelmasse forbundet med kritisk sygdom, hvilket forårsagede eGFR-overestimering. Cystatin C betragtes som en mere nøjagtig markør til at estimere GFR, men de relativt høje niveauer observeret i sammenligning med SCr kan være blevet påvirket, i det mindste delvist, af højdosis kortikosteroidmedicin på dag 7 og 31 efter indlæggelse (tabel 1). Det skal bemærkes, at 40 patienter (72,7 %) blev rekrutteret, før Verdenssundhedsorganisationens vejledning om kortikosteroider til COVID- 19 blev offentliggjort, hvilket afspejles i den lave samlede recept. Det er bemærkelsesværdigt, at mens patienter med højere eGFR-fald havde fået større skade og højere funktionelle markørniveauer, viste patienter med lavere eGFR-fald hurtig normalisering efter dag 7 efter indlæggelsen. Desuden udviste den førstnævnte gruppe et tydeligt bifasisk mønster af uDKK3 og urinniveauer af IL-6 med større adskillelse på dag 31 (figur 1).

6 måneder efter indlæggelsen forblev kun den gennemsnitlige a1MGCR og uDKK3 forhøjet i gruppen med højere eGFR-fald. Desuden, mens den gennemsnitlige uDKK3 i den nedre eGFR-faldsgruppe var i det nedre detektionsgrænseområde, forblev den i den højere eGFR-faldsgruppe forhøjet og var sammenlignelig med den for andre populationer med progressiv CKD [4]. Spline-plottene af nyre- og inflammatoriske parametre i observationsperioden er vist i Supplerende data, figur S1.

Superman urter cistanche-tonifying nyre

DISKUSSION

Blandt COVID-19-overlevere var kortvarig progression af nyrefunktionen forbundet med vedvarende større skader og højere funktionelle markørniveauer med et overvejende tubulært mønster i den indledende fase (op til 7 dage efter indlæggelse). De bifasiske uDKK3- og urin-IL-6-mønstre hos patienter med højere eGFR-fald tyder dog på udviklingen af ​​en overlejret "second-hit"-skade på uløst AKI, hvilket potentielt kan bidrage til vedvarende og/eller progressiv tubulær stress og nyrebetændelse, hvilket resulterer i maladaptiv reparation og AKI-CKD-overgang. Vedvarende uDKK3-stigning efter 6 måneder kan indikere kronifikationen af ​​akut tubulær skade; almindeligt anvendte urinmarkører (f.eks. a1MGCR, ACR) kan være mindre egnede til at skelne mellem patienter med progressiv CKD post-COVID-19.

Fordele ved cistanche tubulosa-tonifying nyren

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 % af patienterne blev udskrevet tidligere og var ikke tilgængelige for ambulante besøg den dag (f.eks. på grund af genoptræning). De observerede uDKK3 og urin IL-6 bifasiske mønstre viser på linje med tidligere litteratur [3] - at en anden bølge af skader overlejret på uløst AKI kan repræsentere et patofysiologisk middel til AKI-CKD overgang. Ætiologien af ​​det bifasiske mønster er ukendt, men involverer faktorer ud over systemisk inflammation, da højfølsomt C-reaktivt protein ikke viste et sådant mønster. Wnt--catenin-signalaktivering fremmer CKD-progression efter eksperimentel AKI gennem renin-angiotensin-aldosteron-aktivering, stress-induceret cytokin (f.eks. IL-6 og IL-8) ekspression i tubulære epitelceller, ukontrolleret fibroblastaktivering og ekstracellulær matrixaflejring [7, 8].

Ørken ginseng-tonifying nyre

Selvom vedvarende aktivering af Wnt-catenin-signalering anses for at være skadelig og fremmer tubulointerstitiel fibrose, menes forbigående aktivering at være gavnlig ved at mildne initial skade og accelerere efterfølgende genopretning efter AKI [9, 10]. Således kan vedvarende forhøjede uDKK3-niveauer indikere vedvarende tubulær 'stress', der fører til progressiv nyrefibrose uafhængigt af typen af ​​CKD. Det er især ukendt, i hvilket omfang den COVID-19-medierede ubalance i renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan bidrage til aktiveringen. Større undersøgelser med lange opfølgningsperioder er nødvendige for at afklare uDKK3's rolle til overvågning af AKI-CKD-overgangen efter COVID-19.

TILMELDING AF PRØVE

Oplysninger om registrering af kliniske forsøg: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

SUPPLERENDE DATA

Supplerende data er tilgængelige på NDT Online.

ANKENDELSER

Forfatterne takker plejepersonalet på de medicinske og kirurgiske intensivafdelinger og ambulatorier for deres hårde arbejde og engagement i patientens velvære. Uden deres støtte ville dette arbejde ikke have været muligt.

FIGUR 1: (A) Albumin: kreatinin-forhold, (B) a1MGCR, (C) DKK3:kreatinin-forhold, og (D) IL-6-udskillelsesniveauer i urin stratificeret efter eGFR falder 6 måneder efter hospitalsindlæggelse. Figuren illustrerer biomarkørniveauerne hos patienter med COVID-19 på dag 0 (dag for hospitalsindlæggelse), 7, 31 og 180 efter indlæggelse, stratificeret efter eGFR-fald (blå linje)<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

REFERENCER

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 forårsager en specifik dysfunktion af nyrernes proksimale tubuli. Nyre Int 2020; 98: 1296-1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. COVID-19-associeret akut nyreskade: konsensusrapport fra 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747-764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progression efter AKI: forståelse af maladaptive reparationsprocesser for at forudsige og identificere behandlinger. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687-697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) i urin identificerer patienter med kortvarig risiko for eGFR-tab. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722-2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Urin Dickkopf-3 og kontrast-associeret nyreskade. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667-2676

6. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater CKD arbejdsgruppe. KDIGO 2012 klinisk praksis retningslinjer for evaluering og håndtering af kronisk nyresygdom. Nyre Int Suppl 2013; 3: 1-150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 fremmer udviklingen af ​​nyreatrofi og fibrose. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Fibroblast-specifik beta-catenin-signalering dikterer resultatet af AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Macrophage Wnt7b er afgørende for nyrereparation og -regenerering. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Tubulespecifik ablation af endogent beta-catenin forværrer akut nyreskade hos mus. Nyre Int 2012; 82: 537-547