Stop nyrebeskyttelse hos ældre efter akut nyreskade: Tænk på dødelighed

ABSTRAKT

Kronisk nyresygdom (CKD)forventes at blive den femte mest almindelige globale dødsårsag i 2040. Dette illustrerer en nøglekonsekvens af CKD, i.e. for tidlig dødelighed. Sidennefroprotektive lægemidlersåsomrenin-angiotensin systemet(RAS)-blokkere og natrium-glucose transportprotein 2 (SGLT2)-hæmmere reducerer glomerulær hyperfiltration, de kan stoppes efter en episode afakut nyreskade(AKI). Dette kan teoretisk ændre risikoen for efterfølgende hændelser, lige fra hyperkaliæmi til CKD-progression til kardiovaskulære hændelser, men beviserne har hidtil været inkonsekvente. Roemer et al. har nu adresseret manglerne ved tidligere undersøgelser. I en population af for det meste ældre (medianalder 78 år) udbredte brugere af RAS-blokkere med indikation for denne behandling, og som overlevede i mindst 3 måneder efter udskrivelse efter en hospitalsindlæggelse karakteriseret ved moderat til svær AKI, havde omkring 50 % stoppet RAS-blokaden på 3 måneder. Afbrydelse af RAS-blokade var forbundet med en øget risiko for et primært sammensat udfald af død, myokardieinfarkt og slagtilfælde, hvoraf et stort flertal (80%) af hændelser var dødsfald. Derimod var risikoen for hyperkaliæmi reduceret og risikoen forgentaget AKI, CKD progression, eller hjertesvigt hospitalsindlæggelse var uændret hos patienter, der stoppede RAS-blokkere. Disse resultater kræver en reevaluering af praksis med at stoppe RAS-blokkere på lang sigt efter AKI og tyder på, at der er behov for undersøgelser vedrørende lignende praksis for SGLT2-hæmmere.

Nøgleord: akut nyreskade, kronisk nyresygdom, ældre, hyperkaliæmi, dødelighed, renin-angiotensin systemblokkere

HVOR LANG TAGE DET FOR CISTANCHE AT ARBEJDE?

Kronisk nyresygdom(CKD) forventes at blive den femte mest almindelige globale dødsårsag i 2040 og den næstvigtigste dødsårsag inden slutningen af ​​århundredet i lande med lang forventet levetid [1, 2]. Dette illustrerer en central konsekvens af CKD, dvs. for tidlig dødelighed. Sundhedsmyndighederne vurderer hovedsageligt byrden af ​​CKD som behovet fornyreudskiftning Racy(KRT), men for tidlig dødelighed er et mere almindeligt udfald end KRT hos ikke-dialysepatienter med CKD og forbliver ekstremt høj hos patienter på KRT, hvilket resulterer i en reduktion af forventet levetid på op til 70 % (dvs. 40 år) for yngre patienter på dialyse [3-5]. Terapeutisk intervention bør således sigte mod både at reducere dødeligheden og forsinke eller undgå behovet for KRT. Disse mål gælder også for ældre, da den absolutte stigning i risikoen for død forbundet med en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)<60 mL/min/1.73 m2 is several-fold higher in those >75 years of age than in younger individuals [6]. However, the elderly may be more prone to de-prescribing for reasons ranging from efforts to simplify therapy and decrease the pill burden to perceived safety concerns, especially after certain events such as hyperkalemia or acute kidney injury (AKI) episodes. It is thus key to understand the potential consequences of deprescribing nephroprotective drugs, such as renin-angiotensin system (RAS) blockers or sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) inhibitors, especially in the elderly Under some circumstances, RAS blockade may be temporarily withheld. Thus, according to the British Society for Heart Failure and the Renal Association, among patients with reduced left ventricular ejection fraction, with intercurrent illness, there is no evidence that stopping RAS blockade is beneficial, but if potassium increases above 6.0 mmol/L or creatinine increases >30 %, bør RAS-blokade midlertidigt tilbageholdes [7]. Nøgleordet her er 'midlertidigt'.

FIGURE 1: Incidence per 100 patient-years of individual events during follow-up in the study population. Incidence for individual events in the primary outcome was estimated from data from Janse et al. [8] on the overall incidence of the primary outcome (21.8/100 patient-years) and the event distribution within the primary outcome (4489 deaths, 591 myocardial infarctions, 553 strokes). Note the large contribution of deaths to the primary outcome. The figure is color-coded. Red represents events that were more common in patients who stopped the RAS blockade for >3 måneder efter AKI end for patienter, der fortsatte på RAS-blokaden. Sort repræsenterer begivenheder, for hvilke der ikke var signifikante forskelle mellem grupperne, og grøn repræsenterer begivenheder, der er mindre almindelige blandt dem, der stoppede RAS-blokaden.

I dette nummer af CKJ, Roemer et al. rapport om sammenhængen med resultaterne af at stoppe RAS-blokkere efter en indlæggelsesepisode karakteriseret ved udvikling af moderat til svær AKI i Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM) databasen [8, 9]. Deltagerne var udbredte brugere af RAS-blokkere, som havde en indikation for denne behandling, og som overlevede i mindst 3 måneder efter udskrivelsen. Undersøgelsen behandler således ikke den akutte virkning af at stoppe RAS-blokkere under indlæggelse eller kort tid derefter. Deltagerne var for det meste ældre (medianalder 78 år), og 60 % havde en baseline eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Data were collected between 2007 and 2018, i.e. before the era of widespread use of SGLT2 inhibitors. Roughly 50% of patients had stopped RAS blockade at 3 months. Thus the study does not address the impact of short-term discontinuation of RAS blockers during hospitalization, but a more prolonged discontinuation, persisting 3 months after the event. Stopping RAS blockade was associated with an increased risk of the primary composite outcome of death, myocardial infarction, and stroke, a similar risk of recurrent AKI, hospitalization for heart failure or CKD progression, and a lower risk of hyperkalaemia ≥5.5 mmol/L. The risk for the primary outcome may be even higher for patients who had not reinitiated the RAS blockade 6 months after the AKI episode. The incidence of the primary outcome as well as of heart failure hospitalization increased steeply for the first few months of follow-up. However, the risk curves for the primary endpoint are separated over the first year and then run parallel to each other. This may suggest that the RAS blockade should be reinitiated as soon as possible after the AKI episode if not already initiated by 3 months, as the difference in events between RAS blockers or no RAS blockers becomes apparent during the first few months after hospitalization. The incidence rate of the primary study outcome was 20/100 person-years among patients who continued the RAS blockade and 25/100 person-years among those who stopped the RAS blockade. However, 80% of the events in the primary composite outcome were death (Figure 1).

Som forfatterne diskuterer, har tidligere undersøgelser med forskellige design og populationskarakteristika rapporteret modstridende resultater for risikoen for hjertesvigt hospitalsindlæggelse, tilbagevendende AKI og CKD progression [10-14]. Men de er alle enige om den øgede risiko for død hos en patient, hvor RAS-blokaden er stoppet, den eneste undtagelse er den svenske del af et af studierne, der svarer til en tidligere (2006-2011) Stockholm-kohorte [11] og denne population er således bedre repræsenteret af populationen rapporteret af Roemer et al. En øget risiko for død er således en konsekvent sammenhæng mellem at stoppe RAS-blokade og sænke AKI i forskellige populationer og for forskellige undersøgelsesdesign. Disse resultater er også i overensstemmelse med dem, der er observeret efter standsning af RAS-blokaden på grund af hyperkaliæmi [15]. Albuminuri fortjener en specifik kommentar, da det rejser spørgsmål om, hvordan man gennemfører en kardiovaskulær risikovurdering i denne population. I en tidligere rapport fra SCREAM-databasen bliver det klart, at CKD er underdiagnosticeret i Sverige, da kun 20 % af patienterne, der opfyldte både den lave eGFR (<60 mL/min/1.73 m2) and the temporal criterion (>3 months) for CKD had a diagnosis of CKD in their electronic health records [16, 17]. This under diagnosis had potential consequences for health, as CKD patients lacking a CKD diagnosis were more frequently prescribed nephrotoxic medications [16]. In the current report, ∼25% of participants had a RAS blockade indication for albuminuria. However, urinary albumin: creatinine ratio values were missing in 74%, suggesting further underdiagnosis of CKD; if albuminuria is assessed, CKD cannot be diagnosed based on albuminuria criteria. This is striking for a high cardiovascular-risk population based on age and the prevalence of hypertension (91%), diabetes (54%), and cardiovascular disease (>54 %). Store ændringer i patientbehandlingen bør forventes i Stockholm-området i de næste par år, da både albuminuri og eGFR er nødvendige for korrekt kardiovaskulær risikovurdering i henhold til 2021 European Society of Cardiology-retningslinjerne om forebyggelse af kardiovaskulær sygdom i klinisk praksis [18]. Det vil være interessant at overvåge optagelsen af ​​retningslinjen og dens indvirkning på tilgængeligheden af ​​albuminuriværdier i elektroniske patientjournaler.

Denne undersøgelse tilbyder erfaringer, der kan læres for SGLT2-hæmmere. Hvad angår RAS-blokkere, reducerer SGLT2-hæmmere også eGFR, når de startes [19]. Aftagende hyperfiltrering er en del af nyrebeskyttelsesmekanismen. Læger kan således føle sig tilbøjelige til at stoppe SGLT2-hæmmere efter en AKI-episode, selv når forekomsten af ​​AKI i større forsøg med SGLT2-hæmmere var endnu lavere end hos placebopatienter. Desuden var ordination af dapagliflozin til patienter med akut coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) forbundet med et numerisk fald i risikoen for AKI sammenlignet med placebo [hazard ratio 0. 65 (95 % konfidensinterval 0,38-1,10)], selvom forsøget ikke var drevet til at opdage forskelle [20]. Faktisk ville mekanismen for nyrebeskyttelse af SGLT2-hæmmere have været i overensstemmelse med nyrebeskyttelse i denne indstilling [21]. Der er således ingen klar sikkerhedsgrund til at stoppe SGLT2-hæmmere under AKI, men hvis dette gøres baseret på effekt eller bekymringer omkring antallet af piller, bør de genstartes derefter. Klinisk praksis bør overvåges, og hvis, som vist af Roemer et al. for RAS-blokkere er et betydeligt antal patienter ikke genstartet med SGLT2-hæmmere, hvorefter virkningen på langsigtede resultater bør vurderes.

Som konklusion synes den største effekt af langtidsudskrivning af RAS-blokade hos ældre efter hospitalsindlæggelse karakteriseret ved AKI at være en øget risiko for kardiovaskulære hændelser og død, hovedsageligt drevet af en øget dødsrisiko. Denne øgede risiko er tydelig i de første par måneder efter at have stoppet RAS-blokaden. Disse resultater kan påvirke klinisk praksis og kan desuden vejlede forskning i konsekvenserne af at stoppe SGLT2-hæmmere efter AKI i en lignende population.

FINANSIERING

Finansiering blev stillet til rådighed af FIS/Fondos FEDER (PI18/01 366, PI19/00 588, PI19/00 815, DTS18/00 032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18 /00 064 og PERSTIGAN AC18/00 071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA{{20} }CM, RICORS-program til RICORS2040 (RD21/0005/0001).

ERKLÆRING AF INTERESSEKONFLIKTER

AO har modtaget tilskud fra Sanofi og konsulent- eller højttalerhonorarer eller rejsestøtte fra Advicciene, Astellas, AstraZeneca, Amicus, Amgen, Fresenius Medical Care, GlaxoSmithKline, Bayer, Sanofi-Genzyme, Menarini, Kyowa Kirin, Alexion, Idorsia, Chiesi, Otsuka, Novo Nordisk og Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma og er direktør for Catedra Mundipharma-UAM for diabetisk nyresygdom og Catedra AstraZeneca-UAM for kronisk nyresygdom og elektrolytter. AO er chefredaktør for CKJ.

REFERENCER

1. Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A et al. Forudsigelse af forventet levetid, tabte leveår og dødsfald af alle årsager og årsager for 250 dødsårsager: reference- og alternative scenarier for 2016-40 for 195 lande og territorier. Lancet 2018; 392: 2052-2090

2. Ortiz A, Sanchez-Niño MD, Crespo-Barrio M et al. Det spanske samfund for nefrologi (SENEFRO) kommentar til Spaniens GBD 2016-rapport: at holde kronisk nyresygdom ude af syne for sundhedsmyndighederne vil kun forstørre problemet. Nefrologia (eng. red.) 2019; 39: 29-34

3. Ortiz A, Covic A, Fliser D et al. Epidemiologi, bidragydere til og kliniske forsøg af dødelighedsrisiko ved kronisk nyresvigt. Lancet 2014; 383: 1831-1843

4. Kramer A, Boenink R, Stel VS et al. ERA-EDTA Registry Annual Report 2018: et resumé. Clin Kidney J 2020; 14: 107-123

5. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), European Kidney Patients' Federation (EKPF), Fed eración Nacional de Asociaciones para la Lucha Contra las Enfermedades del Riñón (ALCER), Fundación Renal Íñigo Álvarez deToledo (FRIAT), Investigación Re nal (REDINREN), Resultados en Salud 2040 (RICORS2040), Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO) råd, So ciedad Española de Trasplante (SET) råd, Organización Nacional de Trasplantes (ONT). RICORS2040: behovet for kollaborativ forskning i kronisk nyresygdom. Clin Kidney J 2021; https://doi.org/10.1093/ckj/sfab170

6. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y, et al. Alder og sammenhæng mellem nyremålinger og dødelighed og nyresygdom i slutstadiet. JAMA 2012; 308: 2349-2360

7. Clark AL, Kalra PR, Petrie MC et al. Ændring i nyrefunktion forbundet med lægemiddelbehandling ved hjertesvigt: national vejledning. Hjerte 2019; 105: 904-910

8. Janse RJ, Fu EL, Clase CM et al. Stop i forhold til vedvarende renin-angiotensin-systemhæmmere efter akut nyreskade og ugunstige kliniske resultater; en observationsundersøgelse fra rutinemæssig plejedata. Clin Kidney J 2022; https://doi.org/10. 1093/ckj/sfac003

9. Runesson B, Gasparini A, Qureshi AR et al. Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM)-projektet: protokoloversigt og regional repræsentativitet. Clin Kidney J 2016; 9: 119–127 10. Brar S, Ye F, James MT, et al. Sammenslutning af brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmer eller angiotensinreceptorblokker med resultater efter akut nyreskade. JAMA Praktikant Med. 2018; 178: 1681-1690