Stamceller i behandlingen af ​​nyrefibrose

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche kan lindreNyrefibrose

Abstrakt

Nyrefibrose fører almindeligvis til glomerulosklerose og nyre-interstitiel fibrose, og det primære patologiske grundlag involverer tubulær atrofi og den unormale stigning og overdreven aflejring af ekstracellulær matrix (ECM). Nyrefibrose kan udvikle sig til kronisk nyresygdom. Stamceller har multilineage differentieringspotentiale under passende forhold og er nemme at opnå. På nuværende tidspunkt har der været nogle undersøgelser, der viser, at stamceller kan lindre akkumulering af ECM og nyrefibrose. Kilderne til stamceller og typerne af nyrefibrose eller nyrefibrosemodeller, der blev brugt i disse undersøgelser, har imidlertid været forskellige. I denne gennemgang opsummerer vi patogenesen (herunder signalveje) af nyrefibrose og effekten af ​​stamcelleterapi på nyrefibrose som beskrevet i prækliniske og kliniske undersøgelser. Vi fandt ud af, at stamceller fra forskellige kilder har visse effekter på at forbedre nyrefunktionen og lindre nyrefibrose. Der bør dog udføres yderligere kliniske undersøgelser for at bekræfte denne konklusion i fremtiden.

Nøgleord: Stamceller, Nyrefibrose, Signalvej, Makrofager

Introduktion

Kronisk nyresygdom (CKD) er en stor epidemiologisk, klinisk og biomedicinsk udfordring, der har en høj forekomst og høj dødelighed. CKD kan udvikle sig til nyresygdom i slutstadiet og resultere i alvorlige økonomiske og sociale byrder [1]. Hovedårsagerne til CKD er diabetisk nefropati, hypertensiv nefropati, primær kronisk glomerulonefritis, kronisk interstitiel glomerulonefritis og kronisk tubulær sygdom, og disse sygdomme kan inducere nyrestrukturelle ændringer og dysfunktion. Kronisk inflammation kan stimulere nyrefibrose og er også en vigtig disponerende og progressiv faktor for CKD [2, 3], og blandt forskellige celler,

* Correspondence: zhoutb@aliyun.com

Yiping Liu og Yan-Yan Su bør betragtes som fælles førsteforfattere. 1Department of Nephrology, the Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College, No. 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Kina Fuld liste over forfatterinformation er tilgængelig i slutningen af ​​artiklen makrofager er involveret i modulering af nyrefibrose hos CKD-patienter [4– 6].

Nyrefibrose fører almindeligvis til glomerulosklerose og nyre-interstitiel fibrose, og dens vigtigste patologiske basis involverer tubulær atrofi og den unormale stigning og overdreven aflejring af ekstracellulær matrix (ECM) [7]. Inflammatorisk celleinfiltration, fibroblastaktivering og -udvidelse, ECM-komponentaflejring, tubulær atrofi og mikrovaskulær udtynding er de vigtigste patologiske hændelser ved nyrefibrose [8]. Forbindelser, der kan forbedre renal progenitor-forpligtelse til regenerativ, kan lindre nyrefibrose, og der er overbevisende beviser, der indikerer, at visse forbindelser kan modulere nyrevæv med iboende regenerativt potentiale. Lindring af fibrose alene er ikke tilstrækkelig til at reparere nyrefunktionen i fravær af at genoprette tabt nefronvæv efter skade. Som følge heraf kan stimulering af endogen vævsregenerering repræsentere en attraktiv strategi til behandling af nyresygdomme [8, 9]. Aktuelle beviser

Denne artikel er licenseret under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillader brug, deling, tilpasning, distribution og reproduktion i ethvert medie eller format, så længe du giver passende kredit til den eller de originale forfattere ) og kilden, angiv et link til Creative Commons-licensen og angiv, om der er foretaget ændringer. Billederne eller andet tredjepartsmateriale i denne artikel er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, medmindre andet er angivet i en kreditgrænse til materialet. Hvis materiale ikke er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, og din påtænkte brug ikke er tilladt i henhold til lovbestemmelser eller overskrider den tilladte brug, skal du indhente tilladelse direkte fra indehaveren af ​​ophavsretten. For at se en kopi af denne licens, besøg http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gælder for de data, der er gjort tilgængelige i denne artikel, medmindre andet er angivet i en kreditgrænse til dataene.

indikerer, at komplementaktivitet overskrider medfødt værtsforsvar, og komplementsystemet regulerer processer såsom differentiering af stamceller, reparation af væv og progression til fibrose.

Stamceller har multilineage differentieringsevne og regenerativt potentiale under passende forhold og er nemme at opnå. På nuværende tidspunkt er der nogle undersøgelser, der viser, at stamceller kan lindre akkumulering af ECM og nyrefibrose. Stamceller kan opdeles i to typer baseret på udviklingsstadiet: embryonale stamceller og voksne stamceller. Afhængigt af deres differentieringspotentiale kan stamceller også opdeles i totipotente stamceller, pluripotente stamceller og monogene stamceller, som er karakteriseret ved multidirektionel differentiering og uendelig deling og proliferation. I øjeblikket er størstedelen af ​​stamceller, der bruges til at behandle nyrefibrose, mesenkymale stamceller (MSC'er), som omfatter mesenkymale stamceller fra knoglemarv (BM-MSC'er), mesenkymale stamceller fra navlestrengsblod (UC-MSC'er), mesenkymale fostervandsstamceller (AF-MSC'er), adipøse mesenkymale stamceller (AMSC'er), Wharton's gelé-afledte MSC'er (WJ-MSC'er) og dentale mesenkymale stamceller (DMSC'er).

Et af kendetegnene ved nyrefibrose er overdreven

ECM-aflejring og ECM-akkumulering kan føre til nyresvigt. En ubalance mellem ECM-overproduktion og reduktion kan således føre til glomerulosklerose og tubulointerstitiel fibrose. Beskadigelse af podocytter og endotelceller og mesangial celleproliferation er involveret i patogenesen af ​​glomerulosklerose [10]. Adskillige signalveje er involveret i nyrefibrose, herunder nuklear faktor-κB (NF-κB) [11], transformerende vækstfaktor- 1 (TGF- 1)/Smad [12], Notch, Wnt, Hedgehog [13], phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K/AKT), transkriptions-/signaltransducere og aktivatorer af transkription (JAK-STAT), RHO/Rho-spiralkinase (ROCK) og tumornekrosefaktor (TNF-). Blandt disse veje betragtes TGF- 1/Smad-signalvejen dog som den centrale vej, der medierer udviklingen af ​​nyrefibrose og kronisk nyresygdom, og TGF- 1/Smad-signalvejen er i vid udstrækning forbundet med andre signalveje under fibrose [14]. Nyreepitelcelleskade kan være forårsaget af iskæmi og toksiner, inducerer proteinuri i mange sygdomme, såsom glomerulonefritis, diabetes nefropati eller hypertension nefropati, og kan resultere i fibroblastproliferation og makrofaginfiltration [15, 16]. TGF- 1 frigives fra beskadigede og infiltrerede celler og virker på nyrefibroblaster [17], hvilket efterfølgende forårsager epitel- til mesenkymal transformation (EMT) og unormal ECM-aflejring. Desuden kan fibrose-fremmende molekyler, herunder kollagen, fibronectin og plasminogenaktivatorhæmmer-1 (PAI-1), bidrage til nyresvigt. Stamceller kan forsinke udviklingen af ​​nyrefibrose. MSC'er kan påvirke aktiveringen af ​​proinflammatoriske cytokiner og hæmme fibrosesignaleringsveje, hovedsageligt TGF- 1/Smad, NF-KB, mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK)/ERK og PI3K/AKT [18-22] . Derudover kan AMSC'er reducere IL-1, TNF- og IL-6 under behandlingen af ​​renal interstitiel fibrose og hæmme aktivering af TGF- 1/Smad2/3/7-signalvejen [ 23]. MSC'er kan hæmme fibrose ved at reducere EMT og kan lindre nyrefibrose ved at mindske ECM-akkumulering (fig. 1).

Kilderne til stamceller og typerne af nyrefibrose eller nyrefibrosemodeller, der anvendes i denne undersøgelse, er imidlertid varierede. I denne gennemgang opsummerer vi patogenesen (herunder signalveje) af nyrefibrose og effekten af ​​stamcelleterapi på nyrefibrose i prækliniske og kliniske undersøgelser.

Signalvej ved nyrefibrose

TGF-/Smad signalvejen

Vævsfibrose er et almindeligt kendetegn ved kroniske sygdomme, der fører til organsvigt. Den primære celletype, der bidrager til stigningen i kollagenaflejring inaktiv vævsfibrose, er myofibroblast-undergruppen af ​​aktiverede fibroblaster, som er karakteriseret ved ekspression af -glatmuskelaktin (-SMA) [24, 25]. Myofibroblaster er en heterogen population, der kan stamme fra mere end én prækursorpopulation [26] og kan opstå gennem processer, herunder EMT [27, 28], endotel-mesenchymal transformation (EndoMT) [29-31] og den lokale spredning af residente fibroblaster eller pericytter. Undersøgelsen af ​​Wang et al. [32] viste, at makrofag-myofibroblast overgang (MMT) er hovedkilden til myofibroblaster. Denne proces sker i den fibrotiske nyre og reguleres af TGF-/Smad3 signalvejen [33].

Der er fire hovedmekanismer, hvormed TGF- 1 fremmer fibrose.

(1) TGF- 1 øger dannelsen af ​​ECM-komponenter (type I kollagen og fibronectin) gennem en Smad3-afhængig eller Smad3-uafhængig mekanisme [34-36].

(2) TGF- 1 undertrykker ECM-nedbrydning ved at undertrykke matrixmetalloproteinaser (MMP'er) [37-39]. Vævshæmmere af metalloproteinaser (TIMP'er) er naturlige hæmmere af MMP'er [40].

(3) TGF- 1 menes at spille en vigtig rolle i transformationen af ​​epitelceller, endotelceller og pericytter til myofibroblaster [25, 41].

(4) TGF- 1 kan straks virke på forskellige typer af residente nyreceller og fremme spredningen af ​​glomerulære mesangiale celler, øge matrix

TGF- 1 virker gennem TGF-receptorer og Smad2/3-transkriptionsfaktorer [42, 44, 45]. Smad3 kan direkte binde til promotorregionen af ​​kollagengenet for at udløse kollagenproduktion, inducere TIMP-1 til at reducere aktiviteten af ​​MMP-1 i fibroblaster, hæmme nedbrydningen af ​​ECM og fremme fibrose på grund af diverse årsager [46-48], mens nogle undersøgelser har vist, at rollen som smad2 i nyrefibrose er den modsatte af smad3 [49-51]. Under fibrogenese hæmmes nedreguleringen af ​​Smad7 af en ubiquitin E3-ligaseafhængig nedbrydningsmekanisme, og skiftet i balancen mellem Smad3 og Smad7 fører til myofibroblastakkumulering og aktivering, ECM-overproduktion og reduceret ECM-nedbrydning. Desuden har aktuelle undersøgelser vist, at Smad3 medierer nyrefibrose ved at nedregulere miR-29 og miR-200 og opregulere miR-21 og miR-192. MiR-21 og miR192 accelererer ECM

aflejring, hvilket igen fremmer nyrefibrose [52, 53]. Overekspressionen af ​​miR -29 reducerer graden af ​​nyrefibrose in vivo og hæmmer fibrotiske gener in vitro i forbindelse med ECM-aflejring-associeret diabetisk nefropati [53-55]. MiR-200 kan inhibere TGF- 1-induceret EMT i peritoneale mesothelceller ved at regulere ZEB1/2 [56] (fig. 2 og 6).

TGF-/Smad-uafhængige signalveje i nyrefibrose

Notch-signalvejen ved nyrefibrose

I de senere år blev Notch bekræftet at være direkte involveret i nyrefibrose i en gen-knockout-musemodel [57-59]. In vitro er Notch-signalering direkte involveret i EMT-processen [60, 61] ved at interagere med TGF-/Smad2/3-signalering eller direkte regulering af nøgle-EMT-molekyler, såsom Snail og Slug [62, 63]. Derudover kan Notch-signalvejen aktivere ekspressionen af ​​TGF- i glomerulære mesangiale celler stimuleret af høj glucose, hvilket tyder på, at Notch kan deltage i udviklingen af ​​fibrose ved at regulere nøglefaktorer for fibrose. Blokering af Notch-signalvejen reducerede graden af ​​nyrefibrose i en model af unilateral ureteral obstruktion (UUO)-induceret nyrefibrose, og denne effekt blev opnået ved at hæmme aktiveringen af ​​TGF-/Smad-signalvejen [64]. Derudover viste en undersøgelse også, at blokering af Notch-signalvejen i renale endotelceller i forbindelse med renal EMT hæmmede forekomsten af ​​arteriovenøs fistel nyresvigt [65], hvilket tyder på, at Notch også kan spille en vigtig rolle i renal EMT. Desuden regulerer Notch-signalvejen makrofager i nyrefibrose.

involveringen af ​​Der er 29-36 EGF-gentagelser og 3 Lin-Notch-gentagelser i det ekstracellulære domæne af Notch-receptoren, som kan binde med ligander for at aktivere signalvejen. Der er tre spaltningssteder (S1, S2, S3 og S4) i den transmembrane region, som kan spaltes af furinconvertase, ADAM-protease og -sekretase for at producere

thdet intracellulære Notch-domæne (NICD) [66]. TLR4 deltager i aktiveringen af ​​Notch-signalering ved at regulere IRAK2-Mnk1-eIF4E-aksen og NF-KB-aktivering, og overekspressionen af ​​nedstrøms molekyler kan igen hæmme Notch-medieret regulering af makrofagaktivering [67 ]. Wang et al. [32] viste, at knoglemarvs-afledte M1-makrofager hæmmede tumorvækst under tumorbærende forhold, mens M2-makrofager havde den modsatte effekt, og M1-makrofager var modtagelige for Notch-signalregulering. Notch-signalering deltager i aktiveringen af ​​M1/M2-makrofager ved at regulere SOCS3 [68, 69]. Notch-RBP-J-signalvejen kan også fremme aktiveringen af ​​inflammatoriske M1-makrofager ved at regulere IRF8, og reguleringsmekanismen medieres af TLR4-IRAK2- Mnk1-eIF4E-signalvejen [67] (fig. 3 og 6).

Hedgehog-signalvejen ved nyrefibrose

I udviklingen af ​​fibrose kan Hedgehog (Hh) gener hos pattedyr opdeles i tre kategorier: Sonic hedgehog (Shh), Desert hedgehog (Dhh) og Indian hedgehog (Ihh), som koder for proteinerne Shh, Ihh og Dhh, henholdsvis [70]. Hun er den mest udbredte type og spiller hovedsageligt en rolle i signalvejen; Ihh deltager hovedsageligt i proliferation og differentiering af knogleceller, og Dhh deltager i udviklingen af ​​reproduktive celler. Shh-proteinet er

sammensat af receptor transmembran protein patched homolog (PTCH), dens downstream proteiner Smoothened (Smo) og zink finger protein (Gli). Under embryonal udvikling signalerer Shh-proteinet gennem Hedgehog-signalvejen [71, 72]. Hedgehog-signalvejsproteiner udtrykkes i det tidlige stadie af nyreskade og deltager i vævsreparation efter nyreskade. Renale interstitielle celler induceret af Shh-genet er tæt forbundet med nyrefibrose. Shh-signalvejen påvirker transformationen af ​​ikke kun fibroblaster til myofibroblaster, men også pericytter til myofibroblaster. Fabian et al. [73] viste, at Shh-ligander udløser celleproliferation og inducerer pericytter til at regulere myofibroblaster, og celleprækursorerne transformeres til myofibroblaster.

På grund af manglen på Hh-molekyler forstyrres Gli-proteinhomeostase af KiF7/KiF27 og fusionshæmmere (Sufu), efterfulgt af phosphoryleringen af ​​Gli-, Smo- og Sufu-komplekset af proteinkinase A (PKA), glykogensyntasekinase 3B ( GSK3B) og kaseinkinase 1 (CK1). Det gentagelsesholdige transduktionsprotein-protein TrCP spalter Gli, og C-terminalen af ​​Gli forkortes. Den C-terminale forkortede Gli-repressor går ind i kernen og binder sig til DNA for at hæmme transskriptionen af ​​Shh-målgener. Hh-molekylet er til stede i den fibrotiske nyre, hvor Shh-molekylet binder sig til receptoren Patched1 (PTCH1), og Ptc mister sin hæmning af

Så. Fosforyleret Sufu mister sin hindring for Gli, og Gli kommer ind i kernen og binder sig til DNA for at aktivere

Hh målgener. De aktiverede Hh-målgener kan fremme EMT. Hedgehog-signalvejen kan således fremme nyrefibrose [74] (fig. 4 og 6).

Wnt-signalvejen i nyrefibrose

Wnt-signalvejen spiller en vigtig rolle i tumorigenese, og denne vej er også vigtig i embryonal udvikling [75, 76] og stamcelledifferentiering [73, 77]. I UUO-modellen for nyrefibrose var størstedelen af ​​Wnt-proteiner (undtagen Wnt5b, Wnt8b og Wnt9b) og 10 Fzd-receptorer (undtagen Fzd4 og Fzd5) opreguleret [78]. Mekanistisk deltager Wnt og - catenin i udviklingen af ​​fibrose. På grund af manglen på Wnt-ligander i fibrotiske nyrer phosphoryleres -catenin i cytoplasmaet af et "destruktivt kompleks" indeholdende GSK-3b, stilladsproteinet Axin og kaseinkinase 1a (CK1a) og spaltes derefter af det ubiquitin-medierede proteasom. Den cytoplasmatiske translokation af phosphoryleret -catenin fører til akkumulering af ikke-cytoplasmatiske signaler, som tillader -catenin at trænge ind i kernen, binde med TCF/LEF og aktivere Wnt-målgener [13, 73] (fig. 5 og 6).

RHO/ROCK-signalvejen ved nyrefibrose

Rho coil kinase (rock) er en vigtig nedstrøms effektor af GTPase-RHOA og inkluderer Rock1 (også kendt som p160 rock and rock) og Rock2 (også kendt som Rho kinase and rock). ROCK-gener er placeret på kromosom 18 (18q11.1) og kromosom 2 (2p24). Sten har en vital effekt på dannelsen af ​​actin-myosin-kontraktilitet og reguleringen af ​​actin-cytoskelettets dynamik. Disse faktorer spiller vigtige roller i regulering af forskellige cellefunktioner, såsom vækst, migration, apoptose, metabolisk regulering af cytoskeletal actinsyntese og cellekontraktion gennem phosphorylering af adskillige downstream-mål [79]. Aktivering af RHOA stimulerer Rho-relateret til krølleproteinkinase (rock), en nedstrøms effektor, til at fosforylere LIMK, MLC og MLCP, hvilket påvirker mange cellulære processer [80]. LIMK phosphoryleres og induceres til at phosphorylere cofilin (et actin-bindende protein). Cofilin spiller en vigtig rolle i den dynamiske regulering af actin, hvilket fører til udtømning af G-actin-puljen, fremmer actinpolymerisation (F-actin) og resulterer i stressfiberdannelse, genekspression og celletransformation (fibroblast til myofibroblast) , EMT) [81]. EMT er et afgørende skridt i udviklingen af ​​nyrefibrose og kan være involveret i reguleringen af ​​nyrefibrose, men den specifikke mekanisme mangler at blive yderligere undersøgt (fig. 6).

JAK/STAT-signalvejen ved nyrefibrose

JAK/STAT-vejen er involveret i pleiotropisk vækst og cytokinkaskadesignaltransduktion. På nuværende tidspunkt viser JAK/STAT-signaltransduktionsmodellen, at JAK aktiveres ved binding af cytokiner eller væksthormoner til receptorer, som phosphorylerer det intracellulære domæne af receptoren og muliggør rekruttering og fosforylering af STAT [82]. Det

STAT3-aktivering er forbundet med vævsfibrose og forbedrer TGF- 1-produktion. Resultaterne af dyremodelundersøgelser [83, 84] viste, at STAT3 medierede nyrefibrose ved at hæmme leukocytinfiltration og pro-inflammatorisk cytokinekspression og aktivering af nyre interstitiel fibrose. JAK/STAT-signalvejen kan være involveret i reguleringen af ​​nyrefibrose, men den specifikke mekanisme mangler at blive yderligere undersøgt (fig. 6).

PI3K/AKT-signalvejen ved nyrefibrose

PI3K/AKT-vejen spiller en væsentlig rolle i cellevækst, overlevelse og metabolisme. PI3K er en af ​​nøglevejene i phosphoryleringen af ​​Ptdlns (3,4,5) P3 og AKT. Phosphatase og tensin homolog (PTEN) deletion fra kromosom 10 genet er et phosphatidylinositol 3'-phosphatidylinositol enzym, der kan omdanne Ptdlns (3,4,5) P3 til phosphatidylinositol (4,5)-diphosphat. I lang tid blev PTEN anset for at have antiphosphataseaktivitet mod phosphatidylinositol PIP3 og phosphatidylinositol PI3Ks [85]. Nogle undersøgelser har indikeret, at PI3K/AKT har en vigtig regulatorisk effekt på organfibrose, herunder pulmonal fibrose [86], myokardiefibrose, nyrefibrose [87] og leverfibrose [88]. For nylig indikerede en undersøgelse [89], at fluridon hæmmer nikotinamid-adenindinukleotidphosphatoxidase gennem PI3K/AKT-signalvejen under patogenesen af ​​nyre-interstitiel fibrose, hvilket indikerer, at PI3K/AKT-signalvejen er involveret i den EMTielle fibrale nyre-interstitielle proces. Funktionen af ​​PI3K/AKT er at katalysere intracellulær phosphatidylinositol triphosphatdannelse og phosphoryleringen af ​​AKT, som er en af ​​de vigtigste nedstrømsveje for PI3K. PI3K/AKT-signalering er

involveret i EMT fibrose i den intercellulære matrix. Især spiller PI3K/AKT/mTOR-signalvejen og mange opstrøms- og nedstrømsfaktorer vigtige regulatoriske roller i nyrefibrose [90]. Desuden kan PI3K moduleres af TGF- 1 og spille biologiske roller [91]. PI3K/AKT kan deltage i reguleringen af ​​nyrefibrose, men den konkrete mekanisme mangler at blive yderligere undersøgt (fig. 6).

TNF- ved nyrefibrose

EMT spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​nyrefibrose, og TNF- kan samarbejde med TGF- for at regulere EMT [92]. Det er blevet bevist, at TNF- signifikant kan forbedre TGF- -medieret promovering af EMT. I en undersøgelse af den humane adenokarcinom epitelcellelinje A549, TNF-fremkaldt TGF- -induceret EMT, induceret en interstitiel cellefænotype, opreguleret ekspression af de interstitielle cellemarkører -SMA og type I kollagen, nedreguleret ekspression af epitelmarkøren E-cadherin og øget celleinvasivitet og matrixmetalloproteinasesekretion. Den mulige mekanisme involverede at øge virkningerne af Smad-, MAPK- og NF-KB-signalvejene på EMT [93].

TNF- kan være involveret i reguleringen af ​​nyrefibrose, men den specifikke mekanisme mangler at blive yderligere undersøgt (fig. 6).

MAPK-signalvejen ved nyrefibrose

De vigtigste undergrupper af MAPK-signalveje er ERK, P38 kinase og JNK. MAPK- og TGF-signalvejene fremmer i fællesskab progressionen af ​​EMT [94]. Disse transkriptionsfaktorer kan hæmme E-cadherin og inducere ekspressionen af ​​TGF-receptorer. MAPK- og TGF-signalvejene fremmer i fællesskab progressionen af ​​EMT [95]. Derudover har undersøgelser vist, at sammensætningen af ​​snegle og CREB-bindende protein (CBP) kan stimulere det inflammatoriske respons på nyrefibrose [96] (fig. 6).

NF-KB i nyrefibrose

NF-KB er en af ​​de vigtigste nukleare transkriptionsfaktorer, der regulerer inflammation og immunrespons. I cytoplasmaet er NF-KB inaktivt på grund af dets binding til inhiberende proteiner (IKK, IKK og IKK). Når kroppen stimuleres, phosphoryleres IKK af proteinphosphorylase, og phosphoryleret IKK nedbrydes af proteinkinase og dissocieres fra NF-KB-dimeren. NF-KB aktiveres, eksponerer p50 og p65 og translokerer til kernen for at binde med den tilsvarende målgen-KB-sekvens for at inducere og øge ekspressionen af ​​EMT-relaterede proteiner. Huber og andre bekræftede, at inhibering af NF-KB-signalering i Ras-transficerede epitelceller kunne forhindre forekomsten af ​​EMT, og aktivering af denne vej kunne fremme den morfologiske transformation af celler til mesenkymale celler i fravær af TGF-. Derudover kan hæmningen af ​​NF-KB-aktivitet i mesenkymale celler føre til en vending af EMT-processen, hvilket tyder på, at NF-KB er nødvendig for induktion og vedligeholdelse af EMT [97]. NF-KB kan være involveret i reguleringen af ​​nyrefibrose, men den specifikke mekanisme mangler at blive yderligere undersøgt (fig. 6).

Makrofager og nyrefibrose

Aktuelle beviser viser, at makrofagaktivering kan inducere forskellige signalveje og fremme fibrose. I UUO-modellen var makrofaginfiltration tydelig 4 timer efter skaden, toppede ved 24 timer og blev holdt på cirka 10 gange højere end normale niveauer 3 dage senere [98]. Makrofager er opdelt i klassisk aktiverede M1-makrofager og aktiverede M2-makrofager baseret på aktiveringsmekanismerne eller cellulære funktioner [99]. M1-makrofager stimuleres af lipopolysaccharid (LPS), interferon- (IFN-) og TNF-. M1 makrofager er involveret i den indledende fase af inflammation. M2-makrofager aktiveres af IL-4/10/13, TGF- og sphingosin-1-phosphat (SP1). M2 makrofager producerer vækstfaktorer, antiinflammatoriske faktorer og proangiogene cytokiner, og M2 makrofager er involveret i sårhelingsprocessen (reparationsstadiet). Det er blevet bekræftet, at frigivelsen af ​​MCP-1 og andre kemokiner er forårsaget af høje niveauer af makrofaginfiltration efter nyreskade [100]. Infiltrerende makrofager kan yderligere direkte forårsage apoptose og vævsskade gennem produktion af reaktive oxygenarter (ROS) og ekspression af en række katepsiner. Infiltrerende makrofager kan også mindske apoptose gennem ekspression af inflammatoriske faktorer såsom TNF-, IL-1/6/12 og CS2/3/4. Derudover kan makrofager producere mange kemokiner og proinflammatoriske faktorer og yderligere rekruttere andre medfødte og erhvervede immunceller til det skadede væv for at fremme vævsskade. Det karakteristiske træk ved makrofagaktivering er heterogenitet. I de senere år har makrofager vist sig ikke kun at producere proinflammatoriske faktorer for at forværre vævsskade og fremme progressionen af ​​fibrose, men også accelerere progressionen af ​​fibrose ved direkte at producere profibrotiske faktorer [101-103]. Derudover kan makrofager producere IL-10 og TGF- efter fagocytose af apoptotiske celler, og disse faktorer kan inducere proliferation af myofibroblaster og fremme forekomsten af ​​nyrefibrose [104, 105]. Nuværende undersøgelser har dog vist, at M2-makrofager er de vigtigste infiltrerende makrofager i nyren på den 10. dag af UUO, og disse M2-makrofager fremmer progressionen af ​​sen fibrose ved at frigive en stor mængde TGF- [106, 107].

Sammenfattende kan makrofager i nyrefibrose klassificeres i tre typer: proinflammatoriske makrofager, fibrogene makrofager og fibrinolytiske makrofager. Disse resultater giver ikke kun nye spor til at forstå mekanismen for forekomsten og udviklingen af ​​nyrefibrose, men indikerer også, at makrofager kan være et nyt mål for behandling af nyrefibrose (fig. 7).

Prækliniske undersøgelser af stamcelleterapi for nyrefibrose

Terapeutiske virkninger af BM-MSC'er på nyrefibrose

I 1966 blev BM-MSC'er først identificeret af Friedenstein et al. [108]. Da Silva et al. [109] fandt ud af, at BM-MSC'er og deres konditionerede medium (CM) kunne reducere produktionen af ​​kollagen 1, TNF-, -SMA, prolifererende cellekerne-antigen (PCNA) og caspase 3 for at hæmme EMT i en UUO-rottemodel. Desuden reducerede nyrearteriel injektion af BM-MSC'er også EMT i en UUO-rottemodel. Asa-Numa et al. [110] injicerede MSC'er gennem nyrearterien i en UUO-rottemodel og viste, at MSC'er kunne reducere -SMA, FSP plus celle, TNF- og totale kollagenniveauer, EMT og nyrefibrose; og øge E-cadherin. EVGF, TGF- 1, IL-10, FGF og hepatocytvækstfaktor (HGF) blev dog ikke ændret. Resultaterne af dyreforsøg udført af Lang og Dai [111] viste, at BM-MSC'er signifikant kunne lindre nyrefibrose i en diabetisk nefropati-rottemodel, og mekanismen kan være forbundet med hæmningen af ​​TGF- 1/Smad3-vejen, nedsat PAI-1-proteinekspression, reduceret ECM-akkumulering og balancen i det fibrinolytiske system. BM-MSC'er kan også reducere urinprotein og Scr. Wu et al. [112] viste, at efter stamcellebehandling faldt niveauet af BUN, tubulær CCL-2 og CCL-5 faldt, og -SMA og type IV kollagenakkumulering faldt signifikant, og BM-MSC'er havde anti- inflammatoriske og antifibrotiske virkninger på renale tubulære celler. Mælkekugle epidermal vækstfaktor 8 (MFG-E8) er et sekretorisk multifunktionelt glykoprotein, der normalt findes i humane mælkekugler. Shi et al. [113] viste, at BM-MSC-EV'er kunne reducere nyrefibrose ved at producere MFG-E8, som undertrykte RhoA/ROCK-vejen. Ninichuk et al. [114] injicerede BM-MSC'er via halevenen i COL4A3--mangelfulde mus (Alport-sygdomsmodel) og viste, at BM-MSC'er kunne reducere BUN og Scr og hæmme glomerulosklerose og nyrefibrose, men EVGF og BMP7 blev ikke ændret . Wang et al. [115] injicerede BM-MSC'er via venen i UUO-mus og viste, at BM-MSC'er kunne reducere Kim-1, Col4a1, TGF- 1, TGF-R1, -SMA og nyrefibrose. Matsui et al. [116] injiceret BM-MSC'er gennem nyrearterien i en UUO-rottemodel, og resultaterne indikerede, at BM-MSC'er kunne reducere Col-I, Col-III, fibronectin, -SMA, p-STAT3, MMP-9 , TIMP-1 og nyrefibrose og øge TIMP-1/MMP-9 (tabel 1).

Terapeutiske virkninger af AMSC'er på nyrefibrose

I 2001, Zuk et al. [139] med succes isolerede MSC'er fra fedtvæv for første gang. I en transplantationsundersøgelse af autologe AMSC'er, Song et al. [23] transplanterede AMSC'er til UUO-modelrotter ved haleveneinjektion og rapporterede, at AMSC'er reducerede MCP-1, TLR4, TNF-, IL-1, IL-6, TGF- 1 , Smad2/3, -SMA, fibroblast-specifikt protein 1 (FSP-1) og FN og hæmmede nyrefibrose. AMSC'er kunne dog øge Smad7 og E-cadherin, men Scr og BUN blev ikke ændret. Burgos-Silva et al. [128] injicerede AMSC'er i FVB-mus ved intraperitoneal injektion for at sammenligne effektiviteten af ​​AMSC'er på akutte nyrer

skade (AKI) og CKD. Resultaterne viste, at AMSC'er reducerede CXCL1, CCL-5, MPO og PCNA, men MCP-1, IL-2, IL-6, GM-CSF, MIP{{6 }}a, og BUN blev ikke ændret. Donizetti-Oliveira et al. [117] udførte et studie i en musemodel induceret af iskæmi-reperfusionsskade (IRI), og behandling med allogene AMSC'er reducerede IL-1, IL-6, TNF-, IL-4, IL-12, RANTES, FSP-1, Col-I og Hypoxyprobe og hæmmede nyrefibrose. Imidlertid blev udtrykket af IL-10 og HO-1 øget af AMSC'er. Desuden blev KC, IL-1 og IL-13 ikke ændret. Quimby et al. [122] injicerede AMSC'er intravenøst ​​i en kat CKD-model og viste, at AMSC'er ikke kan ændre Scr, BUN, IL-8, MCP-1, TGF- 1 eller VEGF. Zou et al. [138] injicerede AMSC'er gennem halspulsåren i IRI-mus, og resultaterne viste, at AMSC'er kunne reducere BAX og CTGF og hæmme apoptose og nyrefibrose, men udtrykket af PAI og TIMP1 blev ikke ændret. Et lignende kattestudie udført af det samme hold viste ingen signifikante ændringer i BUN, serumkreatinin, fosfor, kalium, den glomerulære filtrationshastighed (GFR), urinalbumin/kreatinin-forholdet (UACR) eller volumen af ​​fyldte celler hos katte injiceret med allogene AMSC'er [140].

I en undersøgelse af xenogen AMSC-transplantation, Katsuno et al. [121] dyrkede humane AMSC'er med lavt serum og højt serum, og disse AMSC'er og højserum AMSC'er blev injiceret i en AKI-rottemodel induceret af folinsyre. Resultaterne viste, at graden af ​​mesenkymal fibrose i den mesenkymale stamcellegruppe med lavt serumfedt var lavere end i den mesenkymale stamcellegruppe med højt serumfedt. AMSC'er ændrede dog ikke Scr-, BUN-, HGF- eller VEGF-niveauer. Derudover har Zhu et al. [135] injicerede humane AMSC'er i en IRI-rottemodel, og resultaterne viste, at AMSC'er reducerede -SMA, PDGFR-, FN, Col-I, TGF- 1, p-Smad3/Smad3, IL-6 , IL-1, TNF- og FACS og hæmmede nyrefibrose, men øgede Sox9 og IL-10. Iwai et al. [126] injicerede AMSC'er systemisk via penisvenen eller via nyrearterien i en rotte DCD-nyretransplantationsmodel og viste, at MSC'er kunne reducere Scr, BUN og nyrefibrose og øge rotteoverlevelsen. Erin et al. [132] injiceret AMSC'er via nyrearterien i en RAS-grisemodel. Resultaterne viste, at AMSC'er reducerede Scr, M1 makrofager, M1/M2 makrofager, TNF-, IL-6, IL-1 og nyrefibrose og øgede IL-10 og antallet af M2 makrofager (Tabel 1).

Terapeutiske virkninger af WJ-MSC'er på nyrefibrose

Funktionen af ​​WJ-MSC'er i behandlingen af ​​nyrefibrose er især blevet undersøgt. Udvindingen af ​​WJ-MSC'er kan udføres i de intervaskulære, perivaskulære og subamniotiske områder af Whartons gelé [141]. Du et al. [22] udførte en undersøgelse i en IRI-rottemodel med intravenøs infusion af WJ-MSC'er og viste, at WJ-MSC'er reducerede den totale nyrekollagenkoncentration, -SMA-niveauer og nyrefibrose og øgede E-cadherin og HGF/TGF. Du et al [119] vurderede også virkningerne af WJ-MSC'er på akut og kronisk nyreskade induceret af IRI og rapporterede, at WJ-MSC'er hæmmede Scr, BUN, kollagen, -SMA, renal fibrose og renal tubulær celle apoptose og øgede p -Akt, HGF, HO-1, IL-10 og renal tubulær celleproliferation.

Ydermere har Zhang et al. [127] injicerede humane WJ-MSCs-MV'er i IRI-rotter og fandt ud af, at MV'er kunne eliminere IRI-induceret fibrose og forbedre nyrefunktionen. Desuden viste resultaterne, at WJ-MSCs-MVs reducerede Scr, BUN, NOX2, -SMA, MDA, ROS og Ki67 og lindrede apoptose. Wu et al. [137] injicerede WJ-MSCs-MV'er via halevenen efter nyretransplantation i en rottenyretransplantation IRI-model, og resultaterne viste, at WJ-MSC'er-MV'er reducerede ekspressionsniveauerne af Scr, BUN, vWF, IL-10 , TNF-, -SMA og TGF- 1, hæmmede celleapoptose og nyrefibrose og øgede Ki67 og HGF. Som tidligere nævnt kan humane WJ-MSC-MV'er signifikant reducere nyrefibrose (tabel 1).

Terapeutiske virkninger af AF-MSC'er på nyrefibrose

Sedrakyan et al. [118] etablerede en dyremodel for Alports syndrom til intrakardial transplantation af homogene AF-MSC'er. Resultaterne indikerede, at AF-MSC'er hæmmede progressionen af ​​interstitiel fibrose og glomerulosklerose før starten af ​​proteinuri. M2 makrofagpolarisering blev også fundet i nyrerne af en musemodel. Efter nyretransplantation blev autologe AF-MSC'er injiceret direkte i den transplanterede nyre via nyrearterien. Resultaterne viste, at injektionen af ​​AF-MSC'er øgede Col4a1, Col4a2, Col4a3, Col4a4 og Col4a5, men Col4a6 blev ikke ændret. Sun et al. [123] injicerede AF-MSC'er via halevenen i en UUO-musemodel og viste, at AF-MSC'er reducerede HIF-1, TGF- 1, Col-I, MCP-1, Ki67, apoptose og nyrefibrose og øget VEGF, E-cadherin og PCNA. Boulier et al. [125] viste, at AF-MSC'er kan behandle nyrefibrose i dyremodeller, og denne effekt kan være forbundet med AF-MSC-medieret forbedring af glomerulær og tubulær funktion gennem TGF-/Smad3-vejen, hvilket effektivt forbedrer nyrefibrose. Forskerne viste også, at AF-MSC'er kunne reducere Scr, proteinuri, -SMA, VEGF-A, Ang 1 og Flt-1. Monteiro Carvalho Mori da Cunha et al. [129] injicerede AF-MSC'er i nyrearterien i en IRI-rottemodel, og resultaterne viste, at AF-MSC'er reducerede Ki67, - SMA, CD68, tubulær nekrose, tubulær hyalinafstøbning og nyrefibrose, men Scr blev ikke ændret ( Tabel 1).

Terapeutiske virkninger af mesenkymale stamceller fra andre kilder på nyrefibrose

Huang et al. [120] injicerede UC-MSC'er via halevenen i en UUO-rottemodel, og resultaterne viste, at MSC'er hæmmede nyrefibrose. Zhou et al. [124] injicerede UC-MSC-afledte exosomer i en cisplatin-induceret AKI-rottemodel, og resultaterne viste, at UC-MSC-afledte exosomer reducerede 8-OhdG, MDA og caspase 3 og øgede GSH. Zou et al. [131] injicerede UC-MSCs-MV'er via kaudalvenen efter IRI, og resultaterne viste, at hu-MSC'er reducerede Scr, BUN, apoptose, HIF-1, - SMA og nyrefibrose og øgede Ki67, VEGF, PHD2 og VHL. Liu et al. [133] injiceret UC-MSC-konditioneret medium (CM) (500 μL) via venstre nyrearterie efter operation i UUO-rotter, og resultaterne viste, at UC-MSC-CM reducerede ROS, MDA, -SMA, TGF{{25 }}, TNF-, Col-I, apoptose og renal interstitiel fibrose og øget GSH, E-cadherin og PCNA. Rota et al. [136] intravenøst ​​infunderet UC-MSC'er i en ADR-induceret nefropatisk athymisk rottemodel og viste, at UC-MSC'er svækkede glomerulære podocytter og endotelcelleskade. Rodrigues et al. [134] injicerede hu-MSC'er via veneinjektion i en IRI-rottemodel, og resultaterne viste, at hu-MSC'er kunne reducere BUN, Scr, FENa, TGF- 1, HO-1, miR{{38 }}a, miR-34a og nyrefibrose, men miR-29b og miR-335 blev ikke ændret. DMSC'er er MSC-lignende celler, der er til stede i den menneskelige krop i en menneskealder [142]. Undersøgelser har vist, at kryokonservering af DMSC'er kan fremme regenereringen af ​​nyretubulistruktur hos rotter med akut nyresvigt. Derudover har Hattori et al. [130] bekræftede, at DMSC'er kunne reducere inflammatoriske cytokiner og fremme nyrefunktionen ved akut nyreskade forårsaget af iskæmi-reperfusionsskade. Forskerne viste, at DMSC'er reducerede Scr, BUN, MIP-2, IL-1 og MCP-1 og lindrede nyremakrofager og neutrofilinfiltration (tabel 1).

Kliniske anvendelser af MSC'er til behandling af nyrefibrose (sikkerhed og effektivitet)

Som tidligere nævnt inducerede BM-MSC'er i de fleste prækliniske forsøg næsten ingen bivirkninger og anses for sikre, men deres effektivitet er stadig kontroversiel [122, 140, 143]. Men for menneskelig oversættelse er sikkerhed et alvorligt problem og en hindring for en smidig overgang fra laboratoriet. Det bekymrende er, at patienter er sårbare over for smitte på grund af deres fysiske tilstand og tekniske problemer. Immunmodulerende virkninger, potentiel carcinogenicitet, den aktive spredning af stamceller, celleemboli, den akutte og kroniske immunogenicitet af celler og zoonose induceret af cellekulturreagenser [144]. Et klinisk fase I forsøg viste, at efter hjertekirurgi modtog patienter med høj risiko for AKI allogene MSC'er, og allogene MSC'er blev fundet at være gennemførlige og sikre [145]. Tan et al. [146] fandt, at sammenlignet med anti-IL-2-receptor-antistofinduktionsterapi kunne autologe BM-MSC'er reducere risikoen for opportunistisk infektion, reducere forekomsten af ​​akut nyreafstødning og bedre forudsige nyrefunktionen. Desuden øgede BM-MSC'er ikke bivirkninger og havde ingen negativ indvirkning på overlevelsesraten for nyretransplantation. Reinders et al. [147] ekstraherede BM-MSC'er fra patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) og aldersmatchede sunde kontroller og fandt ud af, at disse celler havde lignende fænotypiske og funktionelle karakteristika. Derudover evaluerede forskerne også effekten af ​​autologe BM-MSC'er på afstødning efter nyretransplantation og fandt ud af, at nyre interstitiel fibrose/tubulær atrofi (IF/TA) blev lindret hos 2 patienter med renal tubulitis uden afstødning og brugen af ​​autolog BM -MSC'er ved transplantation, IF/TA og subklinisk afstødning er klinisk praktiske og sikre [148]. Forskerne viste også, at autologe BM-MSC'er i kombination med mTOR-hæmmeren everolimus kunne fremme tacrolimusabstinenser og reducere nyrefibrose hos nyretransplanterede modtagere. Der blev opnået gode resultater for BM-MSC'er i forebyggelsen af ​​nyrefibrose, som viste sig at være sikker og beskyttet nyrestruktur og funktion, hvilket tyder på, at patienter på ventelister til nyretransplantation har gjort gode fremskridt [149]. Vi bekymrede os om allogene immunresponser på donorafledt celleterapi hos patienter med nyretransplantation. Allogene MSC'er kunne fremkalde et immunrespons mod donoren, hvilket ville øge forekomsten af ​​organafstødning og påvirke overlevelsen af ​​allotransplantater. Reinders et al. [150] forsøgte at bruge allogene BM-MSC'er til at bekræfte deres effektivitet og sikkerhed hos nyretransplanterede, og de viste, at allogene BM-MSC'er er en effektiv og sikker behandling. I vores tidligere undersøgelse [151] fandt vi, at hos patienter med systemisk lupus erythematosus havde MSC-gruppen lavere proteinuri end kontrolgruppen, og MSC-gruppen udviste også en lavere frekvens af bivirkninger end kontrolgruppen.

En undersøgelse indikerede imidlertid, at MSC-behandling muligvis ikke opnår god effekt i kliniske undersøgelser. Kim et al. [152] undersøgte en patient med CKD for at vurdere effektiviteten af ​​autologe AMSC'er. Patientens nyrefunktion var stabil i mange år før AMSC administration. Den allerede eksisterende nyreinsufficiens blev hurtigt forværret 1 uge efter den autologe MSC-infusion, og nyrebiopsien viste inflammatorisk celleinfiltration og svær nyre-interstitiel fibrose med nogle få stamceller. Resultaterne viste den potentielle nefrotoksicitet af autolog AMSC-terapi hos CKD-patienter.

Som tidligere nævnt har der på nuværende tidspunkt været relativt få kliniske undersøgelser af stamceller i behandlingen af ​​nyrefibrose. Yderligere undersøgelser bør kon-

for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​MSC'er i behandlingen af ​​nyrefibrose.

Konklusion

Forekomsten af ​​nyrefibrose kan være forbundet med signalvejene TGF-/Smad, Notch, Hedgehog, Wnt, TNF-, NF-KB, MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT og RHO/ROCK. Til dato har nogle artikler indikeret, at stamceller kan regulere TGF-/Smad, NF-KB, MAPK/ERK, PI3K/AKT og TNF- signalvejene for at lindre nyrefibrose. Ingen undersøgelse har vist, at stamceller regulerer Notch-, Hedgehog-, Wnt-, RHO/ROCK- eller JAK/STAT-signalvejene til behandling af nyrefibrose. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte, at stamceller

kan virke gennem Notch, Hedgehog, Wnt, JAK/STAT og RHO/ROCK signalvejene til behandling af nyrefibrose.

Diskussion

På nuværende tidspunkt har ideen om at bruge stamceller i behandlingen af ​​nyrefibrose hovedsageligt fokuseret på fibrosemekanismen med det formål at behandle nyrefibrose ved at hæmme fibrotiske signalveje. Sammenlignet med andre behandlinger for nyrefibrose har stamceller flere fordele.

(1) Stamceller har stærke spredningsevner og multidirektionelt differentieringspotentiale og kan proliferere, differentiere og producere forskellige afkom.

(2) Inhibering af T-celleproliferation og immunresponset gennem intercellulære interaktioner og produktionen af ​​cytokiner modulerer immunresponset.

(3) Stamceller er bekvemme og nemme at isolere, dyrke, amplificere og oprense, og disse celler bevarer stamcellernes egenskaber efter gentagne passager af amplifikation.

(4) Stamceller har lav immunogenicitet. Da disse celler er i en primitiv tilstand, er de ikke let genkendelige, og så der er ingen problemer med hensyn til blodtypematchning og ingen karakteristika for immunafstødning.

(5) Langtidspassage kan bruges til at differentiere disse celler til forskellige celletyper, såsom renale medfødte celler, muskelceller, leverceller, osteoblaster og chondrocytter, uden at ændre deres biologiske egenskaber.

(6) Homing (målretning mod -- målretning) er et kendetegn ved disse celler. Beskadigelsessignaler kan stimulere migration og differentiering af stamceller til beskadigede organer og væv, hvilket letter målsøgning til beskadigede læsioner og reparation af beskadigede celler.

Der er dog også udfordringer ved brugen af ​​stamcelleterapi til nyre interstitiel fibrose.

(1) Mekanismen, hvorved stamceller reducerer nyre-interstitiel fibrose, er begrænset til konklusioner draget fra eksperimentelle beviser, og der er ikke udviklet nogen samlet specifik teori.

(2) Det meste af forskningen inden for stamceller i nyrerne har været begrænset til dyre- eller in vitro-forsøg, kilden til stamceller og deres oprensning er ikke standardiseret, og der har været få rapporter om ægte stamceller, der er brugt i det kliniske behandling af nyrefibrose. Der mangler standardiseret nyresygdomsbehandling i klinikken. Specifikke stamceller, der anvendes til klinisk behandling af nyrefibrose, er i overensstemmelse med dyremodeller, og konklusionerne mangler stadig kliniske forsøg for at blive bekræftet.

(3) Forskellene i de metoder, der anvendes til at opnå stamceller, kan ikke ignoreres, og strenge protokoller for karakterisering, håndtering og levering af stamceller mangler. Stamcellekulturmediet kan ikke renses fuldstændigt. Efter indtrængen i menneskekroppen kan dette medium fremkalde allergiske reaktioner

(4) Stamceller har egenskaben af ​​multidifferentiering, og hvis de anvendes i klinisk praksis, er det muligt for eksogene stamceller at differentiere til non-target

produkter såsom tumorer og fedt efter implantation in vivo. Sikkerheden af ​​transplanterede stamceller er ikke blevet klart undersøgt, og yderligere kliniske forsøg er nødvendige for at drage konklusioner.

Forventning

Til dato, selvom ingen undersøgelse har bekræftet, at stamceller kan lindre nyrefibrose gennem Notch-, Hedgehog-, Wnt-, Rho/Rock- eller JAK/STAT-signalvejene, mener vi, at disse mekanismer vil blive bekræftet gennem kontinuerlige eksperimentelle undersøgelser. Hvis eksperimentelle data viser, at stamceller er effektive i behandlingen af ​​nyrefibrose, så vil den kliniske anvendelse af stamceller være en ny mulighed for behandling af nyrefibrose.

Forkortelser

BM-MSC'er: Mesenkymale stamceller fra knoglemarv; UC-MSC'er: Mesenkymale stamceller fra navlestrengsblod; AF-MSC'er: Mesenkymale stamceller fra fostervand; AMSC'er: Adipose mesenchymale stamceller; WJ-MSC'er: Wharton's gelé-afledte MSC'er; DMSC'er: Dentale mesenkymale stamceller; ECM: Ekstracellulær matrix; CKD: Kronisk nyresygdom; EMT: Epitel til mesenkymal transformation; TIMPs: Vævsinhibitor af metalloproteinaser; MMP'er: Matrix metalloproteinaser; PI3K/AKT: Phosphatidylinositol-3 kinase; TGF-

1: Transformerende vækstfaktor- 1; NF-KB: Nuklear faktor-KB;

PTCH1: Patched1; GSK3B: Glycogensyntase kinase 3B; CK1: Kaseinkinase 1; PKA: Proteinkinase A; Smo: Udglattet; Gli: Zinkfingerprotein;

CK1: Kaseinkinase 1; Rock: Rho coil kinase; JAK-STAT: Transkriptions-/signaltransducere og transskriptionsaktivatorer; MAPK: Mitogen-aktiveret proteinkinase; TNF-: Tumornekrosefaktor; SP1: Sphingosin 1-phosphat; PTEN: Phosphatase og tensin homolog; MMT: Makrofage-myofibroblast overgang; EndoMT: Endotel-mesenchymal transformation; -SMA: - Aktin i glat muskel; PAI-1: Plasminogenaktivatorhæmmer-1;

PCNA: Prolifererende cellekerne-antigen; LPS: Lipopolysaccharid; IFN-: Interferon-; ROS: Reaktive oxygenarter; HGF: Hepatocytvækstfaktor; MFG-E8: Mælkekugle epidermal vækstfaktor 8; GFR: Glomerulær filtrationshastighed; UACR: Urinalbumin/kreatinin-forhold; AKI: Akut nyreskade; FSP- 1: Fibroblast-specifikt protein 1; CBP: CREB-bindende protein; Shh: Sonisk pindsvin; Ihh: Indisk pindsvin; Dhh: Ørkenpindsvin; UUO: Unilateral ureteral obstruktion; IRI: Iskæmi-reperfusionsskade; CM: Konditioneret medium; IF/TA: Renal interstitiel fibrose/tubulær atrofi; NICD: Notch intracellulært domæne

Anerkendelser

Ingen.

Forfatteres bidrag

YPL slog en masse relevante papirer op og skrev manuskriptet. YYS og QY gennemgik og tjekkede artiklen. TBZ modificerede og polerede artiklen og gennemgik artiklen. Forfatterne har læst og godkendt det endelige manuskript.

Forfatternes oplysninger

YPL er en førsteårs postgraduate-studerende i Nefrologi som hovedfag på det andet tilknyttede hospital ved Shantou University. YYZ er leder i afdelingen for nefrologi, Huadu District People's Hospital i Guangzhou, Southern Medical University, Guangzhou, Kina. QY er en førsteårs-postgraduate-studerende i nefrologi som hovedfag på det andet tilknyttede hospital ved Shantou University. TBZ er associeret overlæge i afdelingen for nefrologi, det andet tilknyttede hospital på Shantou University Medical College, beliggende på 69 Dongxia North Road, Jinping District, Shantou City, Guangdong-provinsen.

Finansiering

Ikke anvendelig.

Tilgængelighed af data og materialer

Datadeling er ikke relevant for denne artikel, da der ikke blev genereret eller analyseret datasæt under den aktuelle undersøgelse.

Liu et al. Stamcelleforskning og terapi (2021) 12:333 Side 15 af 18

Erklæringer

Etisk godkendelse og samtykke til deltagelse

Ikke anvendelig.

Samtykke til offentliggørelse

Ikke anvendelig.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

Forfatterdetaljer

1Department of Nephrology, det andet tilknyttede hospital ved Shantou University Medical College, nr. 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Kina. 2Nefrologisk afdeling, Huadu District People's Hospital i Guangzhou, Southern Medical University, Guangzhou, Kina.