ABSTRAKT

Melanogenese er en proces til at syntetisere melanin, som primært er ansvarlig for pigmentering af menneskers hud, øjne og hår. Selvom adskillige enzymatisk katalyserede og kemiske reaktioner er involveret i melanogeneseprocessen, spillede enzymer såsom tyrosinase og tyrosinase-relateret protein-1 (TRP-1) og TRP-2 en stor rolle i melanin syntese. Specifikt er tyrosinase et nøgleenzym, som katalyserer et hastighedsbegrænsende trin i melaninsyntesen, og nedreguleringen af ​​tyrosinase er den mest fremtrædende tilgang til udvikling af melanogenese-hæmmere. Derfor er der i de senere år blevet udviklet talrige inhibitorer, der målretter mod tyrosinase. Gennemgangen fokuserer på den nylige opdagelse af tyrosinase-hæmmere, der er direkte involveret i hæmningen af ​​tyrosinase-katalytisk aktivitet og funktionalitet fra alle kilder, herunder syntetiske laboratoriemetoder, naturlige produkter, virtuel screening og strukturbaserede molekylære docking-undersøgelser.

Ifølge relevante undersøgelser er cistanche en almindelig urt, der er kendt som "mirakelurten, der forlænger livet". Dens hovedkomponent er cistanosid, som har forskellige virkninger såsom antioxidant, anti-inflammatorisk og immunfunktionsfremme. Mekanismen mellem cistanche og hudblegning ligger i cistanche-glykosidernes antioxidante virkning. Melanin i menneskelig hud produceres ved oxidation af tyrosin katalyseret af tyrosinase, og oxidationsreaktionen kræver deltagelse af ilt, så de iltfrie radikaler i kroppen bliver en vigtig faktor, der påvirker melaninproduktionen. Cistanche indeholder cistanosid, som er en antioxidant og kan reducere dannelsen af ​​frie radikaler i kroppen og dermed hæmme melaninproduktionen.

Klik på Sådan bruger du Cistanche

For mere info:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

SØGEORD

human tyrosinase; inhibitorer; Parkinsons sygdom; struktur-aktivitet relationer; hudblegemidler

Introduktion

Det anslås, at cirka 15 procent af verdens befolkning investerer i hudblegemidler, mens Asien er domineret1. Globale industrianalytikere (GIA) har forudsagt, at det universelle marked for hudlysnere vil nå op på 23 milliarder dollars i 2020, drevet af nye markeder i Asien, især Indien, Japan og Kina2. Ifølge SIRONA biochem-rapporten1 blev omkring 13 milliarder dollar brugt på hudplejeprodukter og kosmetik i Asien og Stillehavsområdet. Alene i Indien anslås det, at 432 millioner dollars blev brugt i 2010 på hudoplysende cremer og hudplejemidler. En nylig undersøgelse viste, at 80 procent af indiske mænd bruger fairness-cremer, og antallet af forbrugere vokser med 18 procent årligt1. Den molekylære mekanisme for disse hudlysende midler er at reducere melanin, som er hovedkilden til hudfarve.

Melanin er primært ansvarlig for pigmenteringen af ​​menneskers hud, øjne og hud, som produceres fra epidermis melanocytter i et omtrentligt forhold på 1:36 med basale keratinocytter3. Som reaktion på ultraviolet B (UVB)-bestråling syntetiserer melanocyt melanin gennem processen kaldet melanogenese. Det syntetiserede melanin i melanosomer transporteres til nabokeratinocytter i epidermis4. Under normale fysiologiske forhold har pigmentering en gavnlig effekt på fotobeskyttelse af menneskelig hud mod skadelig UV-skade og spiller en vigtig evolutionær rolle i camouflage og dyremimik5. Imidlertid forårsager overdreven produktion af melanin dermatologiske problemer såsom fregner, solar lentigo (alderspletter) og melasma6-9, såvel som kræft10 og postinflammatorisk melanodermi11. Derudover kan kontinuerlig UV-bestråling resultere i DNA-skade, genmutation, kræftudvikling og svækkelse af immunsystemet eller fotoaldring12.

Regulering af melanogenese

Melanogenese er en kompleks vej, der involverer en kombination af enzymatiske og kemisk-katalyserede reaktioner. Melanocytter producerer to typer melanin: eumelanin (brun-sort) og pheomelanin (rød-gul) dannet ved konjugering af cystein eller glutathion (Figur 1) 13-15.

Melanogeneseprocessen initieres med oxidationen af ​​L-tyrosin til dopaquinon (DQ) af nøgleenzymet tyrosinase (TYR). Den resulterende quinon vil tjene som et substrat for syntesen af ​​eumelanin og pheomelanin16,17. Dannelsen af ​​DQ er et hastighedsbegrænsende trin i melaninsyntesen, fordi resten af ​​reaktionssekvensen kan forløbe spontant ved en fysiologisk pH-værdi på 17. Efter DQ-dannelsen gennemgår den intramolekylær ringslutning for at producere indolin og leukodopakrom (cyclo-dopa) . Redox-udvekslingen mellem leukodopachrome og DQ giver anledning til dopachrome og L-3,4-dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), som også er et substrat for TYR og oxideres til DQ igen af ​​enzymet. Dopachrom nedbrydes gradvist og giver dihydroxyindol (DHI) og dihydroxyindol-2-carboxylsyre (DHICA). Sidstnævnte proces katalyseres af TRP-2, nu kendt som dopachrome tautomerase (DCT). I sidste ende bliver disse dihydroxyindoler (DHI og DHICA) oxideret til eumelanin. TRP-1 menes at katalysere oxidationen af ​​DHICA til eumelanin. Sideløbende konverteres DQ til 5-S-cysteinyldopa eller glutothionyldopa i nærværelse af cystein eller glutathion. Efterfølgende oxidation giver benzothiazin-mellemprodukter og producerer til sidst pheomelanin. Selvom tre enzymer, TYR, TRP-1 og TRP-2 er involveret i melanogenese-vejen, er tyro sinase udelukkende nødvendig for melanogenese.

Tyrosinase og dens nøglerolle i melaninsyntese

Tyrosinase (monophenol eller o-diphenol, oxygenoxidoreduktase, EC 1.14.18.1, syn. polyphenoloxidase), et multifunktionelt membranbundet type-3 kobberholdigt glycoprotein er placeret i melanosomets membran18. Tyrosinase produceres kun af melanocytceller. Efter dets produktion og deraf følgende forarbejdning i det endoplasmatiske reticulum og Golgi, transporteres det til melanosomer, hvor pigmentet melanin syntetiseres. Fra et strukturelt synspunkt er to kobberioner omgivet af tre histidinrester, der er ansvarlige for den katalytiske aktivitet af tyrosinase (figur 2) 19. Det aktive sted har tre tilstande; oxy, met og deoxy dannes i dannelsen af ​​pigmentering. Mere specifikt, på det aktive sted, interagerer to kobberioner med dioxygen for at danne et meget reaktivt kemisk mellemprodukt, der direkte deltager i hydroxyleringen af ​​monophenoler til diphenoler (mycophenolataktivitet) og i oxidationen af ​​o-diphenoler til o-quinoner (diphenolaktivitet) )20,21. Tyrosinase katalyserer også processen med neuromelaninproduktion, hvor oxidationen af ​​dopamin producerer dopaquinoner. Imidlertid resulterer overdreven produktion af dopaquinoner i neuronal skade og celledød. Dette tyder på, at tyrosinase kan spille en væsentlig rolle i neuromelanindannelse i den menneskelige hjerne og er ansvarlig for neurodegenerationen forbundet med Parkinsons sygdom og Huntingtons sygdom22-26. Tyrosinase er også blevet forbundet med bruning af grøntsager og frugter under efterhøst- og håndteringsprocessen, hvilket fører til hurtig nedbrydning27-29. Anvendelsen af ​​tyrosinase blev yderligere udvidet i smeltningsprocessen for insekter30. Således er reguleringen af ​​melaninsyntesen ved at hæmme tyrosinase-enzymet en væsentlig motivation for forskere i forbindelse med forebyggelse af hyperpigmentering.

Tyrosinasehæmmere

Da tyrosinase er et afgørende enzym i syntetisering af melanin gennem melanogenese, bliver det det mest fremtrædende og succesrige mål for melanogenese-hæmmere, der direkte hæmmer den tyrosinase-katalytiske aktivitet. De fleste kosmetiske midler eller hudlysende midler, der er kommercielt tilgængelige, er tyrosinasehæmmere. Det faktum, at inhibitorerne retter sig mod tyrosinase, kan specifikt hæmme melanogenese i celler uden bivirkninger, da tyrosinase udelukkende produceres af melanocytter. Mange tyrosinasehæmmere såsom hydroquinon (HQ)31-34, arbutin, kojinsyre35-37, azelainsyre38,39, L-ascorbinsyre40-42, ellaginsyre43-45, tranexaminsyre46-48 er blevet brugt som hudblegningsmidler, med visse ulemper (figur 3).

HQ er potentielt mutagen for pattedyrsceller og forbundet med adskillige bivirkninger, herunder kontaktdermatitis, irritation, forbigående erytem, ​​brændende, prikkende fornemmelse, leukodermi, kastanjepletter på neglene, hypokrom og ochronose49-52. Arbutin, et prodrug af hydroquinon, er et naturligt produkt og reducerer eller hæmmer melaninsyntesen ved at hæmme tyrosinase. Naturlige former for arbutin er imidlertid kemisk ustabile og kan frigive hydroquinon, som kataboliseres til benzenmetabolitter med potentiel toksicitet for knoglemarv53. Kojinsyreanvendelsen i kosmetik har været begrænset på grund af dens kræftfremkaldende egenskaber og dens ustabilitet under opbevaring54. L-ascorbinsyre er følsom over for varme og nedbrydes let 55. Ellaginsyre er uopløselig og dermed dårligt biotilgængelig56, og for tranexamsyren forbliver den melanogene vej ubestemt 47. Den har således stort behov for at udvikle nye tyrosinasehæmmere med lægemiddel- som ejendomme.

Svampe tyrosinasehæmmere

Chalconer og flavanonhæmmere

I en anden undersøgelse blev chalconer 2a-2d isoleret fra Morus australis evalueret for deres hæmmende aktivitet på svampetyrosinase ved anvendelse af L-tyrosin som substrat 58. Resultaterne viste, at alle fire chalconderivater var ekstremt potente inhibitorer for tyrosinase sammenlignet med standardforbindelsen arbutin (figur 5(a), 2a-2d). Især forbindelse 2a var 700-fold kraftig inhibering i sammenligning med arbutin. Struktur-aktivitetsforholdsanalysen (SAR) viste, at resorcinolkonstruktion ved både ring A og ring B kunne være årsagen til stærk tyrosinaseinhibering. Derudover spiller substitutionen ved de 30 positioner af ring A en vigtig rolle ved at øge den hæmmende styrke. For eksempel reducerede den steriske voluminøse substituent ved ring A på 2c styrken sammenlignet med den usubstituerede 2a, dette skyldes chelateringsevnen over for kobberionerne. Interessant nok udviste forbindelse 2d stærkere hæmmende aktivitet end 2a og 2c, hvilket indikerer, at 4- hydroxy-1-pentengruppen i 30 -positionen af ​​2d er ansvarlig for forbedringen. Yderligere blev virkningerne af chalconer på melaninsyntese testet i melanin-producerende B16 murine melanomceller, og forbindelser 2a, 2b og 2d blev stærkt hæmmet med ringe eller ingen cytotoksicitet.

For nylig rapporterede Radhakrishnan et al., et bibliotek af aza-chalconer, og de hæmmende virkninger på svampetyrosinase under anvendelse af L-DOPA som substrat blev undersøgt. Blandt de undersøgte forbindelser i undersøgelsen blev to forbindelser 3a og 3b, congenere (carbonylreduktion) af pyridylazachalconerne fundet at være mere potente enzymhæmmere end kojinsyre (IC50¼27,30 lM) (Figur 5(a), 3a-3b ). Ydermere identificerede den kinetiske analyse, at både 3a og 3b var kompetitive inhibitorer med Ki-værdier på henholdsvis 2,62 og 8,10 lM. Struktur-funktionsanalysen viste, at nitrogenatomet i pyridinskelettet af inhibitorerne kunne være komplekst med kobberioner til stede i det aktive tyrosinasested. Den samme forskergruppe har rapporteret en anden chalcone-serie med oximfunktionalitet som en hæmmer af tyrosinase og melanindannelse i melanom B16-celler.60 To af forbindelserne (4a: IC50¼4,77 lM og 4b: IC5057,89 lM) udviste potent tyrosinasehæmmende aktiviteter (figur 5(a), 4a-4b) end kojinsyren (IC50522.25 lM). Kinetiske undersøgelser afslørede kompetitive inhibitorer med Ki-værdier på 5,25 og 8,33 lM. I a-melanocyt-stimulerende hormon (a-MSH)-inducerede B16-melanomceller inhiberede disse to forbindelser 4a og 4b melanindannelse og tyrosinase uden cytotoksicitet. Med hensyn til SAR-analyse blev det identificeret, at tilstedeværelsen af ​​ortho-methoxy med para-nitro substituenter (ring B) var ansvarlig for potent tyrosinaseinhibering (4a). Derudover udviste en elektrondonerende para-dimethylaminoring (ring B) den næstmest potente hæmning (4b).

I en anden undersøgelse blev der rapporteret om en ny serie af 2,3-dihydro-1H-inden-1-on chalcon-lignende derivater.61 To af dem, 5a og 5b, blev identificeret som potente inhibitorer af diphenolaseaktivitet af tyrosinase med IC50-værdier på 12,3 og 8,2 lM (figur 5(a)). Yderligere udforskning af mekanismen viste sig, at både inhibitorerne 5a og 5b var reversible og kompetitive.

Wang et al. isolerede dihydrochalconer (figur 5(a), 6a–6c) og flavanoner (figur 5(b), 7a–7c) fra Flemingia philippinensis og undersøgt for deres hæmmende aktiviteter på tyrosinase62. Resultaterne viste, at de hæmmer virkningerne af mycophenolat (IC50¼1,01 til 18,4 lM) og diphenoler (IC50¼5,22 til 84,1 lM) af tyrosinase. Især inhiberede dihydrochalcon (6c) effektivt både mycophenolat- og diphenolaktiviteter af tyrosinase med IC50-værdier på henholdsvis 1,28 og 5,22 lM. SAR-analysen er meget interessant, fordi farmakoforen ikke er forbundet med tyrosinasehæmning, og den mangler det a,b-umættede ketonmotiv, som er til stede i de fleste af inhibitorerne. I tilfælde af flavanoner var forbindelser indeholdende resorcinolgruppe (7a) kompetitive og inhiberede signifikant mycophenolat (IC50¼1,79 lM) og diphenoler (IC50¼7,48 lM) af tyrosinase.

I søgningen efter nye tyrosinasehæmmere viste det sig, at ekstrakterne af Camylotropis hirtella viser tyrosinaseinhibering63. Efter den vellykkede oprensning og isolering af fjorten forbindelser viste fire forbindelser (figur 5(b), 8a-8d) kraftige hæmmende aktiviteter mod tyrosinase. Den mest potente forbindelse viste sig at være neorauflavane 8c, der udviser IC50-værdier på 30 og 500 nM mod monophenolase- og diphenolaseaktivitet af tyrosinase. Sammenlignet med kojinsyre (13,2 lM) var 8c desuden 400-fold mere potent mod tyrosinases mycophenolataktivitet. Den næstmest potente forbindelse var geranyleret isoflavon 8a-hæmmet mycophenolat og diphenoler med IC50-værdier på henholdsvis 2,9 og 128,2 lM og blev identificeret som en kompetitiv og reversibel inhibitor. Derudover reducerede forbindelser 8a og 8c effektivt melaninindholdet i a-MHS-inducerede B16-melanomceller uden at påvirke cellernes levedygtighed. Fra et strukturelt synspunkt forbedrer reduktionen af ​​geranylsidekæden den tyrosinaseinhiberende aktivitet.

Resveratrol analoger

Resveratrol (3,5,40 -trihydroxy-trans-stilbene, 9), en udbredt stilbenoid i naturen, såsom i druer, udviste den hæmmende aktivitet mod svampetyrosinase gennem mekanismen af ​​Kcat (selvmordssubstrat) type hæmning64. In vitro-analyse i a-MSH-stimulerede B16 murine melanomceller hæmmede resveratrol den cellulære melaninproduktion via undertrykkelse af melanogenese-relaterede proteiner såsom tyrosinase, TRP-1, TRP-2 og mikrophthalmi-associeret transkription faktor (MITF)-ekspression65 uden nogen cytotoksicitet op til 200 lM.64 De hæmmende virkninger af resveratrol er blevet bekræftet i en in vivo-model med UVB-bestrålede brunlige marsvin. I denne undersøgelse mindskede behandling af resveratrol med UVB-bestrålet dorsal hud fra marsvin visuelt hyperpigmenteringen.

For nylig blev en række azo-resveratrol (13a-13e og 13 g) og azo-oxyresveratrol (13f) rapporteret (Figur 6) 69. Blandt disse forbindelser udviste 13a og 13b høj tyrosinaseinhiberende aktivitet på 56,25 procent og 72,75 procent. 50 lM, henholdsvis 69. 4-hydroxyphenyl-delen viste sig at være essentiel for højere hæmning, og 3,5-dihydroxyphenyl- eller 3,5-dimethoxyphenylderivater viste bedre tyrosinaseinhibering end 2, 5-dimethoxyphenylderivater. Især introduktionen af ​​hydroxyl- eller methoxygruppe i 4-hydroxyphenyldelen reducerede eller signifikant reducerede svampetyrosinasehæmning. Blandt de syntetiserede azoforbindelser var azo-resveratrol (13b) den mest potente svampetyrosinasehæmning med en IC50-værdi på 36,28 lM. Resultaterne indikerer, at azo-resveratrol med en høj Log p-værdi kan være resveratrol overlegen til udvikling af blegemidler og farmaceutiske lægemidler til behandling af hyperpigmentering.

Kumarinderivater

Coumariner er en stor familie af benzopyronforbindelser, der er tilgængelige fra naturlig og syntetisk oprindelse med forskellige farmakologiske aktiviteter70. I nyere undersøgelser har få coumariner vist sig at hæmme svampetyrosinasen, som inkluderer esculetin og umbelliferon med stærkere tyrosinaseinhiberende aktivitet71,72. I en kontinuerlig indsats har Matos et al., demonstreret en række coumarin-resveratrol-hybridforbindelser, 3-phenyl-cumariner med hydroxyl- eller alkoxy- og bromsubstituent i forskellige positioner i stilladset73 (figur 7). Blandt serierne blev en forbindelse med et bromatom og to hydroxylgrupper i 3-phenylcoumarindelen (14) identificeret som den bedste inhibitor med en IC50-værdi på 215 lM. Denne forbindelse er en ikke-kompetitiv tyrosinaseinhibitor med en Ki-værdi på 0,189 mM.

I en anden undersøgelse blev en række umbelliferonanaloger rapporteret for deres hæmmende virkninger på svampetyrosinase74. Specifikt viste forbindelser 15a og 15b, der besidder 3,4-dihydroxy- og 3,4,5-dihydroxyphenyl-stilladser, mere kraftige hæmmende aktiviteter mod svampe-tyrosinaseaktivitet (figur 7). Asthana et al. demonstrerede en række hydroxy-cumariner (16a-16d) 75 (figur 7). SAR-undersøgelserne antydede, at positionen af ​​hydroxylsubstituenten på cumarinet spiller en rolle i enzymatisk hæmning; forbindelserne med aromatisk hydroxyleret, 6-hydroxycoumarin (16c) og 7-hydroxycoumarin (16d), fundet at være svage substrater for enzymet. Især 7-hydroxycoumarin hæmmede kraftigt dopakromkoncentrationen i et interval på 0.3 - 0,9 mM. Ved en maksimal 7-hydroxycoumarin-koncentration nåede hæmningen 88 procent. Forfatterne fandt, at fænomenet skyldtes den specifikke hæmning af L-tyrosin-omdannelse. På den anden side var forbindelserne med pyron-hydroxyleret, 3-hydroxycoumarin (16a) og 4-hydroxycoumarin (16b) ikke substrater for tyrosinase. 3-hydroxycoumarin (16a) viste sig at hæmme tyrosinase, men ikke forbindelsen med 4-hydroxycoumarin (16b), hvilket indikerer, at pyronringen ikke kan hydroxyleres af tyrosinase.

For nylig blev en række phosphonsyrediamider screenet for deres tyrosinaseinhiberingsaktivitet76. Resultaterne viste, at substituenten knyttet til C-5 og stereokemien af ​​de to stereogene centre (C-5 og phosphoratom) var vigtige for tyrosinaseinhiberingen (17a-17d). Diastereomerer med usubstitueret phenyl viste ingen hæmmende aktivitet mod tyrosinase (17a og 17a0). I modsætning hertil viste forbindelser med en substitueret phenyl forskellige virkninger på tyrosinaseaktivitet, f.eks. hæmmede forbindelse 17b med p-chlorphenyl (80.65 procent tyrosinaseinhibering) moderat tyrosinasen, men dens diastereomer 17b0 16 0,5 procent tyrosinaseinhibering) var inaktiv. I et andet tilfælde udviste 17c (58,54 procent tyrosinaseinhibering) og 17c0 indeholdende p-methylphenyl (61,80 procent tyrosinaseinhibering) god tyrosinaseinhibering. Forbindelse 17d bestående af et 2-pyridinyl (97,40 procent tyrosinaseinhibering)-fragment viste sig at være den mest potente tyrosinaseinhibitor i ovenstående undersøgelse.

Inhibitorer med b-phenyl-a,b-umættet carbonyl-funktionalitet

For nylig blev det rapporteret, at benzylidenhydantoin 18a, benzylidenpyrrolidindion 18b og benzylidenthiazolidin-2,4-dion 18c (Figur 8(a))-derivater som potentielle tyrosinaseinhibitorer og under anvendelse af in vivo-studier af forbindelserne viste sig at være effektive hudblegemidler77-80. De udviste stærke hæmmende aktiviteter end kojinsyre og arbutin. Forbindelsen 18a blev designet ved at efterligne den kemiske struktur af L-tyrosin- og L-DOPA-tyrosinase-substraterne. SAR-undersøgelserne afslørede, at amid-NH i 1-positionen af ​​hydantoin 18a kan danne hydrogenbindinger med aminosyrer på det aktive sted af tyrosinase. Ydermere efterligner imidogruppen af ​​18a substraternes carboxylsyregruppe. På denne baggrund har Kim et al. syntetiserede og evaluerede for nylig en serie af 5-(hydroxyl- eller alkoxysubstitueret benzyliden)thiohydantoinanaloger, der besidder b-phenyl-a,b-umættede carbonylstilladser.81 Blandt dem udviste tre forbindelser, 19a-19c, høje hæmmende aktiviteter end kojinsyre eller resveratrol (figur 8(a)). Især 2,4-dihydroxybenzyliden-2-thiohydantoin 19c (IC50¼1,07 lM) blev fundet at være den bedste hæmmer af denne undersøgelse. Derudover hæmmede 19c den cellulære tyrosinaseaktivitet i B16-celler uden nogen signifikant cytotoksicitet.

I en fortsættelse blev (E)-2-benzoyl-3-(substituerede phenyl)acrylonitriler (BPA-analoger) med et lineært b-phenyl-a,b-umættet carbonyl-stillads syntetiseret og evalueret som potentielle tyrosinaseinhibitorer82. Blandt dem inhiberede tre forbindelser 20a-20c effektivt svampe-tyrosinase-aktiviteten (figur 8(a)). Især forbindelse 20c undertrykte signifikant melaninbiosyntese og inhiberede intracellulær tyrosinaseaktivitet i B16-celler uden at påvirke cellernes levedygtighed. SAR-analysen viste, at alle aktive forbindelser har en 4-hydroxygruppe på phenylringen, og substitution af Br i 3-position eller 3 og 5-position blev fundet at være forbundet med potent tyrosinase hæmmende aktivitet.

For nylig fortsatte den samme forskergruppe med at udforske SAR for 3-(substituerede phenyl)acrylonitriler. En serie af (E)-2-cyano-3-(substitueret phenyl)acrylamidderivater, der besidder et lineært b-phenyl-a,b-umættet carbonylstillads, udviste derfor hæmmende aktivitet mod svampetyrosinase83. Blandt forbindelserne udøvede 21a og 21b inhiberende aktivitet mod svampetyrosinase (figur 8(a)). Især udviste forbindelse 21a fremragende inhiberende aktivitet. I B16-celler undertrykte 21a signifikant tyrosinaseaktivitet på en dosisafhængig måde uden nogen indflydelse af cytotoksisk effekt. Fra et strukturelt synspunkt spiller et "lineært" b-phenyl-a,b-umættet carbonylstillads en væsentlig rolle ved at vise en anti-melanogen effekt gennem den direkte hæmning af tyrosinase-enzym.

0

Det har længe været kendt, at kanelaldehyd var i stand til at hæmme L-DOPA-oxidation af svampe-tyrosinase84. For nylig har Cui et al. rapporterede en række a-substituerede derivater af kanelaldehydderivater85. SAR-undersøgelserne viste, at a-bromocinnamaldehyd 22a, a-chlorcinnamaldehyd 22b og a-methyl cinnamaldehyd 22c forbindelser reducerede både mycophenolat- og diphenolaseaktivitet på tyrosinase (figur 8(a)). IC50-værdierne for 22a–22c var 0.075, {{20}}.140 og 0,440 mM på mycophenolat og 0,049, 0,110 og 0,450 mM på henholdsvis diphenoler. Endvidere blev det foreslået, at det a-substituerede kanelaldehydderivat var mere potent sammenlignet med kanelmaldehyd.

For nylig har thio/barbiturater tiltrukket sig opmærksomhed inden for tyrosinaseinhibitorer86 på grund af deres attraktive strukturelle enhed af b-phenyl-a,b-umættet carbonyl-stillads, der er ansvarlig for tyrosinaseinhiberende funktion. I litteraturen havde få 5-benzyliden (thio) barbiturater med hydroxylsubstituent i 4-positionen af ​​phenylringen fremragende inhiberende aktiviteter, f.eks. 23a og 23b inhiberet med IC50-værdier på 13,98 og 14,49 lM, henholdsvis 87 (figur 8(b)). Inspireret af dette arbejde undersøgte Chen et al. for nylig SAR af thio/barbiturater, hvilket understregede positionen og antallet af hydroxylsubstituenter for indflydelsen af ​​tyrosinaseinhiberende aktivitet. Følgelig blev en række hydroxy- eller methoxysubstituerede 5-benzyliden(thio)barbiturater rapporteret for deres hæmmende virkninger på diphenolaktiviteten af ​​svampetyrosinase88. Resultaterne viser, at forbindelser (23c-23 g) havde kraftige tyrosinaseinhiberende aktiviteter sammenlignet med kojinsyre (IC50=18.25 lM). Især blev en forbindelse med 3,4-dihydroxysubstituenter 23e identificeret som den bedste inhibitor med en IC50-værdi på 1,52 lM. SAR-undersøgelserne viste, at barbiturater var mere potente end thiobarbiturater, og 3,4-dihydroxylgrupper på phenylringen forbedrede styrken. Desuden blev disse inhibitorer fundet at være reversible.

For flere oplysninger: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501