Sirtuins i nyresundhed og sygdomⅤ

Kronisk nyresygdom og fibrose

Uanset den oprindelige årsag er resultatet af næsten al progressiv kronisk nyresygdom (CKD) udbredt fibrose som det primære patologiske fænomen. I CKD-rottemodellen blev NAD+ biosyntese signifikant nedreguleret, hvilket indikerer, at aktiviteten af ​​SIRT'er også er svækket, inklusive dem, der er relateret til deres anti-fibrotiske mekanismer.

Klik til Cistanche for nyresygdom

SIRT1-ekspression er blevet rapporteret at være reduceret i nyrebiopsiprøver fra patienter med fokal segmentel glomerulosklerose. Silencing SIRT1 kan forværre fibrose hos mus med unilateral ureteral obstruktion (UUO), mens stimulering af SIRT1 gennem lægemiddelintervention eller genetisk manipulation kan udøve antiinflammatoriske virkninger og reducere matrixproteinakkumulering i eksperimentelle modeller af progressiv fibrotisk nefropati. Den anti-fibrotiske aktivitet af SIRT1 er relateret til dets evne til at hæmme TGF-signalvejen gennem regulering af Smad-proteiner. SIRT1 deacetylerer Smad3 og Smad4 og forringer derved transkriptionen af ​​profibrotiske gener, herunder type IV kollagen, fibronectin og matrix metalloproteinase 7 (MMP7). De yderligere anti-fibrotiske virkninger af SIRT1 tilskrives dets evne til at modulere endotelcellefunktion. Hos mus fører målrettet deletion af SIRT1 i endotelet til nedsat vasodilatation på grund af nedregulering af matrix metalloproteinase 14 (MMP14), stimulering af HIF2-Notch1-aksen og frigivelse af proteolytiske fragmenter af endotelglykokalyxen. og fremme fibrose.

SIRT6 har også vist sig at have en beskyttende effekt på renal interstitiel fibrose. Hos mus er SIRT6 opreguleret efter fibrotisk fornærmelse og interagerer med -catenin. Det resulterende kompleks binder til promotoren af ​​det fibrogene -catenin-målgen og forhindrer dets transkription gennem SIRT6-afhængig histon-deacetylering. Derudover forhindrer SIRT6 overekspression nyre interstitiel fibrose hos mus fodret med en høj adenin diæt ved at nedregulere homeodomæne-interagerende proteinkinase 2 (HIPK2), som virker på forskellige profibrotiske veje. af opstrøms. I renale tubulære celler phosphorylerer glykogensyntasekinase 3 (GSK3) SIRT6 for at forhindre dets proteasomale nedbrydning og derved producere en anti-fibrotisk effekt.

Mitokondrier er vigtige bidragsydere til fibrose i organer, herunder nyrerne. SIRT3 har vist sig at have anti-fibrotiske virkninger i hjertet, men man ved kun lidt om dets rolle i nyrefibrose. Hos Sirt3-mangelfulde mus er aldersafhængig nyrefibrose øget, muligvis på grund af øget TGF-signalering og GSK3-hyperacetylering, hvilket i sidste ende fører til Smad3-aktivering. Sirt3-mangelfulde mus har reduceret Opa1- og Mfn1-niveauer og øget Drp1-niveauer, hvilket fører til mitokondriel fission, som er forbundet med nyreinsufficiens og fibrose. En anden undersøgelse viste, at reduceret SIRT3-ekspression blev ledsaget af øget mitokondriel acetylering i renale tubulære celler i de tidlige stadier af nyrefibrose. Acetylomanalyse af UUO-modeller af renale tubulære celler viser, at SIRT3-medieret deacetylering af pyruvatdehydrogenase E1 (PDHE1) ved lysin 385 spiller en nøglerolle i metabolisk omprogrammering forbundet med nyrefibroseeffekt. Honokiol aktiverer SIRT3 for at forhindre UUO-induceret nyrefibrose ved at regulere mitokondriel dynamik og NF-κB-TGF- 1-Smad-signalvejen. SIRT3 har også vist sig at deacetylere KLF15, en negativ regulator af ekstracellulær matrixproteinsyntese, i podocytter. Overekspression af SIRT3 i endotelceller beskytter mod diabetes-associeret nyrefibrose hos mus med en fibrotisk fænotype. Omvendt inducerer Sirt3-mangel i endotelceller metabolisk omprogrammering, der stimulerer TGF-Smad3-afhængig mesenkymal overgang i tubulære epitelceller.

Natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere er en effektiv behandling, der reducerer progressionen af ​​CKD hos mennesker. Det er blevet rapporteret, at SGLT2-hæmmeren canagliflozin genopretter SIRT3-ekspression og forbedrer epitel-til-mesenkymal overgang hos rotter med hypertensiv nyreskade. SGLT2-hæmmere inducerer et karakteristisk mønster af gavnlige virkninger, herunder reduktion af oxidativt stress, genopretning af mitokondriel sundhed, forbedring af mitokondriel biogenese, reduktion af pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske veje og opretholdelse af cellulær og organintegritet og aktivitet. De genbeskyttende virkninger af SGLT2-hæmmere kan ophæves ved specifikt at hæmme autofagi og AMPK, hvilket tyder på, at SIRT3 kan spille en rolle i disse beskyttelsesmekanismer.

Vaskulær forkalkning

Vaskulær forkalkning forekommer i intima og medier i vaskulaturen og er karakteriseret ved fortykkelse og tab af elasticitet af muskulære arterielle vægge. Den høje forekomst af vaskulær forkalkning bidrager til kardiovaskulær morbiditet og dødelighed hos CKD-patienter. Mekanismen for vaskulær forkalkning ved CKD er ikke fuldt ud forstået, og udviklingen af ​​målrettede terapier er ikke tilfredsstillende. Nye data tyder på, at SIRT'er kan spille en stor rolle i patogenesen af ​​vaskulær forkalkning.

SIRT1 er blevet rapporteret at være nedreguleret i aorta hos gamle mus, hvilket fører til ekspression af en undergruppe af SASP-faktorer, herunder det knoglefremmende molekyle knoglemorfogenetiske protein 2 (BMP2) og den vaskulære glatte muskelcelle (VSMC)-fremmende ) alderdom. I en CKD-rottemodel opregulerer den naturlige polyaminspermidin SIRT1 og dæmper vaskulær forkalkning.

SIRT6 er signifikant nedreguleret i radialt arterievæv fra patienter med CKD og vaskulær forkalkning. Desuden forværrede deletion af SIRT6 i VSMC'er vaskulær forkalkning i CKD-mus. SIRT6 binder til og deacetylerer rundt-relateret transkriptionsfaktor 2 (Runx2), som spiller en rolle i osteoblastdifferentiering og knoglemorfogenese, accelererer dens nedbrydning og begrænser den osteogene transdifferentiering af VSMC'er.

I CKD-rottemodellen kan øgede SIRT3-proteinniveauer forbedre mitokondriel funktion, hæmme mitokondriel oxidativ stress og begrænse VSMC-forkalkning. Disse beskyttende virkninger kan være relateret til SIRT3s evne til at regulere AMPK-signalering 187.

polycystisk nyresygdom

Autosomal-dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD) er en genetisk sygdom forårsaget af polycystin-1 (PKD1) eller polycystin-2 (PKD2) forårsaget af en mutation, ca. 1 ud af 400-1,{{8} } mennesker er berørt. ADPKD er karakteriseret ved flere bilaterale nyrecyster, der erstatter normalt nyrevæv, hvilket fører til nyresvigt.

Den potentielle patogene rolle af SIRT'er i ADPKD er på et tidligt stadium. Det har imidlertid vist sig, at dæmpning eller farmakologisk hæmning af SIRT1 reducerer cystedannelse hos mus. De skadelige virkninger af SIRT1 i ADPKD tilskrives dets funktion med at hæmme retinoblastomtumor-suppressorproteinet (Rb) og p53, hvilket fremmer fortsat epitelcellevækst og cystedannelse. Baseret på disse resultater blev effektiviteten af ​​oral nikotinamid, en højdosis-hæmmer af SIRT'er, testet hos patienter med ADPKD. Undersøgelsen viste, at nikotinamid kosttilskud var sikre og tolerable, men havde ingen gavnlige virkninger; der var ingen forskel i højdejusteret total nyrevolumenændring mellem nikotinamid- og placebogruppen efter 12 måneders behandling.

autoimmun sygdom

Den potentielle rolle af SIRT'er i autoimmune sygdomme er et spirende felt med få data tilgængelige i øjeblikket. Imidlertid indikerer prækliniske og kliniske undersøgelser, at SIRT1 spiller en rolle i patogenesen af ​​forskellige autoimmune sygdomme. Niveauerne af SIRT1 mRNA og protein i urinen hos patienter med aktiv lupus nefritis var signifikant højere end hos patienter i remission og raske mennesker. Derudover er SIRT1-ekspression tæt relateret til anti-dobbeltstrengede DNA (dsDNA)-antistoffer hos patienter med systemisk lupus erythematosus med og uden nefritis. En undersøgelse analyserede perifere blodprøver fra 367 SLE-patienter og 290 raske individer og fandt, at SIRT1-promotorvarianten rs3758391 ændrede sygdomsforekomsten, og at rs3758391 T-allelen var en risikofaktor for lupus nefritis. Hos MRL/lpr-mus, der er tilbøjelige til lupus nefritis, reducerede administration af SIRT1 kortinterfererende RNA (siRNA) patologisk skade, anti-dsDNA-antistofniveauer og nyre-IgG-aflejring. SIRT1 er stærkt udtrykt i naive B-celler og kan epigenetisk regulere antistofresponser ved at deacetylere histoner og ikke-histoner.

Ældrende nyrer

Nyrerne er meget følsomme over for ældningsprocessen og bliver mere modtagelige for akutte og kroniske skader, når vi bliver ældre. Prækliniske undersøgelser har fundet, at nyreaktiviteten af ​​SIRT1 falder med alderen, ledsaget af tab af intracellulære NAD+-puljer, hvilket fører til øget mitokondriel hævelse og cristae-ødelæggelse. Kaloriebegrænsning forbedrede mitokondrielle abnormiteter hos Sirt1-kompetente men ikke Sirt1-deficiente gamle mus og målrettet deletion af Sirt1 i podocytter accelererede nyreskade og cellulær senescens hos gamle mus. På samme måde kan Sirt1-gen-knockout føre til for tidlig alderdom af endotelceller, mens administration af Sirt1-aktivator eller NAD+-precursor nikotinamidmononukleotid kan øge nyre-elasticiteten hos mus under aldring. Kaloriebegrænsning kan også øge SIRT6-ekspression, svække NF-KB-signalering og forbedre nyrefunktionen hos gamle mus. Med hensyn til SIRT3 er den levetidsfremmende fænotype af mus, der mangler angiotensin type IA-receptor (AT1AR), parallelt med ekspressionen af ​​Nampt og Sirt3 i renale tubulære celler med øget mitokondriel tæthed og reduceret oxidativt stress.

Målretter mod sirtuiner

I betragtning af de dybe sundhedsmæssige fordele, som SIRT'er giver, er opdagelsen af ​​sirtuin-aktiverende forbindelser (STAC'er) et vigtigt mål på området (tabel 3). Den første identificerede STAC var resveratrol, som menes at aktivere SIRT1 ved at fungere som en allosterisk modulator og reducere KM for NAD+ og acetylerede peptider, selvom denne virkningsmekanisme er kontroversiel. Næsten 200 resveratrol kliniske forsøg er i forskellige faser af afslutning. Ved de fleste sygdomme, som resveratrol er blevet testet for, har behandlingen neutral virkning. Hovedårsagen til denne mangel på beskyttelse er den begrænsede biotilgængelighed af resveratrol, som er en væsentlig hindring for den terapeutiske anvendelse af denne forbindelse. For at overvinde denne begrænsning er syntetiske små molekyler blevet udviklet til at stimulere SIRT'er med højere affinitet end resveratrol. Denne tilgang er dog udfordrende, fordi enzymhæmmere ofte er lettere at udvikle end aktivatorer. Enzyminhibitorer virker typisk ved direkte at interferere med det katalytiske sted, hvorimod aktivatorer kræver et allosterisk bindingssted adskilt fra substratet for at fungere korrekt. Til dato har fire syntetiske STAC'er, SRT1720, SRT2104, SRT2183 og SRT3025, vist sig at øge SIRT1-aktivitet og begrænse nyreskade i forskellige eksperimentelle modeller, og SRT2104 og SRT3025 er gået ind i kliniske forsøg. Hidtil har de fleste af disse forsøg givet neutrale resultater. Nogle forsøg med SRT2104 rapporterede dog gavnlige effekter på lipidprofiler hos patienter med type 2-diabetes, hudhistologi hos patienter med psoriasis og lipopolysaccharid-induceret inflammation og koagulation hos raske individer. Der er opstået flere sikkerhedsproblemer med syntetiske STAC'er, for eksempel er SRT3025 blevet rapporteret at inducere potentielt dødelige proarytmier.

En anden måde at øge den enzymatiske aktivitet af SIRT'er er at supplere små molekyler, der øger NAD+ niveauer, såsom eksogen NAD+ eller dets forstadier. NAD+ biotilgængelighed kan også øges ved at blokere NAD+ nedbrydning, for eksempel ved at hæmme NADase CD38. CD38-hæmmeren TNB-738 binder samtidigt to forskellige CD38-epitoper og kan effektivt hæmme CD38-enzymaktivitet in vitro, hvilket fører til en stigning i intracellulære NAD+-niveauer og SIRT-aktivitet. Tilgængelige data fra kliniske forsøg indikerer, at behandlinger rettet mod NAD er sikre. Denne tilgang mangler imidlertid SIRT-isoformselektivitet, hvilket kan hindre dens egnethed som en terapeutisk forbindelse.

Konklusion og fremtidsudsigt

Siden den første opdagelse af SIRT'er er forståelsen af ​​denne proteinfamilie blevet stadig mere omfattende. Mens indledende undersøgelser fokuserede på at identificere nøglesubstrater for SIRT enzymatisk aktivitet, har efterfølgende undersøgelser understøttet ideen om, at SIRT regulerer funktionelle klynger af målproteiner for at orkestrere koordinerede fysiologiske reaktioner i en række cellulære processer, herunder metabolisme, oxidativ stress og stimulering, celleoverlevelse og genomstabilitet. Eksisterende data tyder på, at SIRT'er er afgørende for at afbalancere overfloden af ​​stressfaktorer i metabolisk aktive organer, herunder nyrerne, hvilket påvirker fysiologi og patofysiologi. Øget forståelse af den komplekse regulering af metaboliske og ikke-metaboliske veje ved SIRT i forskellige nyrecelletyper kan give en unik mulighed for at identificere nye mål til behandling af en lang række nyresygdomme. Interventioner rettet mod SIRT har et stort potentiale i behandling af nyresygdom og bekæmpelse af aldersrelateret nyresygdom, som det fremgår af de kraftige virkninger af STAC'er i eksperimentelle modeller. Desværre har intensiv indsats i præklinisk forskning kun givet få små molekyler i kliniske studier. Oversættelse af SIRT-modulatorer fra bænk til klinik er hæmmet af manglen på selektive kandidatforbindelser rettet mod individuelle SIRT-undertyper og den moderate styrke, begrænsede biotilgængelighed og dårlige farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler af eksisterende kandidater. blive hindret. Tidlige kliniske data om SRT2104 i stofskiftesygdomme, psoriasis og inflammation giver stærk støtte til fortsat forskning i nye SIRT-aktivatorer. I fremtiden kan denne SIRT-målrettede terapi potentielt bruges til at øge den gennemsnitlige helbredsspænding for mennesker.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, er en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativt stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette den korrekte nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdomme. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidante, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , har cistanche gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.