Sirtuins i nyresundhed og sygdomⅠ

Sirtuiner (SIRT'er) er anerkendte levetidsregulatorer i modelorganismer. Siden den første opdagelse af, at SIRT'er forlænger levetiden hos nematoder og fluer, har karakteriseringen af ​​disse proteiner ført til en forståelse af deres rolle som delikate sensorer, der forbinder metabolisk aktivitet med oxidativ status. SIRT'er spiller store roller i vigtige biologiske processer i nyreudvikling og fysiologisk funktion, herunder mitokondriel metabolisme, oxidativt stress, autofagi, DNA-reparation og inflammation. Endvidere er ændringer i SIRT-aktivitet forbundet med patofysiologien og progressionen af ​​akutte og kroniske nyresygdomme, herunder akut nyreskade, diabetisk nefropati, kronisk nyresygdom, polycystisk nyresygdom, autoimmune sygdomme og nyreældning.

Klik til Cistanche for nyresygdom

De genbeskyttende virkninger af SIRT'er i disse sygdomme gør dem til mere attraktive terapeutiske mål. Adskillige SIRT-aktiverende forbindelser har vist gavnlige virkninger i nyresygdomsmodeller; der er imidlertid behov for yderligere forskning i nye SIRT-målrettede proteinstrategier til behandling og/eller forebyggelse af nyresygdom og forøgelse af den forventede levetid hos mennesker.

Hovedpunkter

Sirtuins (SIRT'er) tiltrak oprindeligt stor videnskabelig interesse på grund af deres formodede rolle i at regulere levetiden i eksperimentelle modeller; dog er de nu generelt anerkendt som drivkræfter bag sund aldring.

SIRT'er regulerer nøgleprocesser i cellulær homeostase, herunder metabolisme, mitokondriefunktion, oxidativt stress, DNA-reparation, apoptose, senescens og inflammation.

SIRT'er spiller en vigtig rolle i nyreudvikling og fysiologi på grund af deres brede cytobeskyttende virkning på højt specialiserede og differentierede nyrecelletyper, herunder podocytter og tubulære celler.

SIRT-ændringer er blevet identificeret som en årsag til forskellige nyresygdomme hos mennesker og eksperimentelle modeller, herunder akut nyreskade, kronisk nyresygdom og diabetisk nyresygdom.

Identifikationen af ​​sirtuin-aktive forbindelser er et vigtigt mål på området; nogle sirtuin-aktiverende forbindelser har vist sig at øge SIRT-aktivitet og give nyrebeskyttelse i eksperimentelle modeller, men få er gået ind i kliniske forsøg.

For at realisere potentialet af disse interventioner til behandling og forebyggelse af nyresygdom og øget menneskelig sundhed er der behov for nye SIRT-målrettede forbindelser med forbedret styrke og biotilgængelighed.

introduktion

Sirtuiner (SIRT'er) er en klasse af evolutionært konserverede histon-deacetylaser (HDAC'er), hvis aktivitet kræver nikotinamid-adenindinukleotid (NAD+). Siden deres første opdagelse for 30 år siden, har proteiner fra denne familie været i fokus for omfattende forskning, primært på grund af deres formodede rolle i levetidsregulering i modelorganismer, herunder Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans og Melanogaster-flue. Derudover er mindst én SIRT, SIRT6, forbundet med levetid hos hanmus. Imidlertid aftog den første begejstring for SIRT'er, da proteiner med lang levetid aftog, da efterfølgende undersøgelser udfordrede forestillingen om, at SIRT'er påvirkede levetiden hos nematoder og insekter.

Efterhånden som debatten om SIRT'ers rolle i lang levetid udfolder sig, har talrige undersøgelser vist, at SIRT'er er nøglemediatorer til at afbalancere overdreven stressfaktorer i metabolisk aktive organer, herunder nyrerne. Disse resultater fører til det koncept, at SIRT'er er vigtige drivkræfter for sund aldring snarere end regulatorer af lang levetid. For eksempel forsinker overekspression af hjernespecifik Sirt1 i mus betydeligt aldring. I modsætning hertil forårsager deletion af Sirt3 eller Sirt6 for tidlig ældningsrelateret organskade hos mus.

Denne artikel gennemgår SIRT'ers rolle i regulering af nyreudvikling og fysiologiske processer såsom cellulær energihomeostase, antioxidantaktivitet og DNA-reparation. Vi diskuterer også de molekylære mekanismer, der ligger til grund for SIRT'ers vigtige rolle i patogenesen af ​​akutte og kroniske nyresygdomme, med fokus på de mest almindeligt studerede SIRT'er, SIRT1, SIRT3 og SIRT6. Endelig fremhæver vi potentialet af SIRT'er som terapeutiske mål til at modvirke human nyresygdom og nyreældning og behovet for at identificere nye strategier til at stimulere disse proteiner.

pattedyr sirtuiner

Alle SIRT'er indeholder en katalytisk kerne på ca. 270 rester og N- og C-terminale fragmenter, der varierer i længde og sekvens. Pattedyr SIRT'er virker i forskellige cellulære rum, hvor de udviser specificitet for en bred vifte af acylproteinsubstrater.

Alle SIRT'er undtagen SIRT4 udviser deacetylaseaktivitet gennem to på hinanden følgende trin; NAD+ spaltes indledningsvis til nikotinamid (NAM) og ADP-ribose og tjener efterfølgende som en acceptor for lysin-acetylgruppen i målproteinet. Genererer O-acetyl-ADP-ribose (2'-O-malonyl-ADP-ribose, 2'-OAADPr). SIRT5 har yderligere acylaseaktivitet og overfører malonyl- eller succinylgruppen i målproteinets lysin til ADP-ribose, og genererer henholdsvis 2'-O-malonyl-ADP-ribose (2'-O-malonyl-ADP-ribose, 2'-OMADP ) og 2'-O-succinyl-ADP-ribose (2'-O-succinyl-ADP-ribose, 2'-OSADP). SIRT4 har ADP-ribosyltransferaseaktivitet og fremmer overførslen af ​​ADP-ribose fra NAD+ til lysin af målproteinet for at generere NAM. Cellens metaboliske tilstand bestemmer NAD+ niveauer og SIRT enzymaktivitet.

nukleare sirtuiner

Tre SIRT1, SIRT6 og SIRT7 er lokaliseret i kernen. Den mest almindeligt studerede nukleare SIRT er SIRT1, som deacetylerer histoner ved H4 lysin 16 (H4K16) og H3 lysin 9 (H3K9), og derved regulerer gentranskription. Cytoplasmatisk lokalisering af SIRT1 er også blevet rapporteret. Cytoplasmatisk SIRT1 er forbundet med deacetylering af ikke-histonproteiner, herunder DNA-bindende transkriptionsfaktorer og deres co-regulatoriske molekyler, hvilket yderligere udvider den biologiske rolle af dette protein.

SIRT6 deacetylerer direkte histonerne H3K9 og H3K56 og spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​genomets stabilitet og telomerfunktion. SIRT7s mål forbliver stort set uopdagede. SIRT7 er hovedsageligt lokaliseret i nukleolus, relateret til RNA-polymerase I-mekanismen og er påkrævet til ribosomal DNA-transkription. En cytoplasmatisk pool af SIRT7, der kan spille en rolle i replikativ senescens, er også blevet identificeret.

Cytoplasmatiske sirtuiner

Cytosolic SIRT2 interagerer med mikrotubuli og deacetylerer lysin 40 af -mikrotubuli. I de fleste somatiske celler kræves acetyleret tubulin til mitose og lokaliseres til organeller involveret i forskellige stadier af cellecyklussen. SIRT2s evne til at begrænse tubulinacetylering spiller en rolle i reguleringen af ​​mitose. Især opreguleres SIRT2 i G2/M-fasen og hæmmes i M-fasen for at fremme mitotisk exit i cellecyklussen. Svigt af SIRT2-hæmning forlænger M-fasen.

mitokondrielle sirtuiner

SIRT3 er blevet beskrevet som en masterregulator af global mitokondriel proteindeacetylering, baseret på indledende fund om, at SIRT3-deficiente mus havde højere mitokondrielle proteinacetyleringsniveauer, hvorimod Sirt4- og Sirt5-deficiente mus havde lavere mitokondrielle proteinacetyleringsniveauer. SIRT3 findes også i kernen, hvor det er rettet mod histonerne H3 og H4. Under stressreaktioner kan nuklear SIRT3 translokeres til mitokondrier, hvilket tyder på, at det kan være en nøgleregulator af forsvarsmekanismer mod cellulær skade.

Inden for mitokondrier er SIRT4 primært en ADP-ribosylase og er, i modsætning til andre SIRT'er, inaktiveret under kaloriebegrænsende forhold. SIRT5 blev oprindeligt identificeret som en mitokondriel deacetylase, men tilstedeværelsen af ​​arginin (Arg105) og tyrosin (Tyr102) rester på dets aktive sted giver yderligere deklonase- og succinataktiviteter.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, er en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativt stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette den korrekte nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdomme. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidante, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , har cistanche gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.