Skal vi fortsætte med at bruge renin-angiotensin-aldosteron-systemblokkere hos patienter med COVID-19?

ABSTRAKT

Patienter medkronisk nyresygdom, kronisk hjertesvigt, oghypertensionhar enøget risiko for coronavirus sygdom2019 (COVID-19)-relateret dødsfald.Renin-angiotensin-aldosteronsystemblokkere (RAS) ordineres almindeligvis for at mindske morbiditet og dødelighed under disse tilstande. Efterpræklinisk demonstration af COVID-19viral indtrængen i celler via angiotensin-konverterende enzym-2, blev der stillet spørgsmålstegn ved brugen af ​​RAS-blokkere hos inficerede individer. Theodorakopoulou et al. grundigt gennemgå patofysiologien bag denne hypotese og observationelle eller kliniske forsøg med RAS-blokkere og COVID-19. På trods af at det er et videnskabeligt hot spot i en igangværende debat, er seponering af RAS-blokkere ikke forbundet med forbedrede kliniske resultater i COVID-19 og kan have potentielt skadelige virkninger, herunder forværring af den underliggende sygdom.

Nøgleord: kronisk nyresygdom, COVID-19,forhøjet blodtryk, renin angiotensin system

NY URTEFORMULERING TILKRONISK NYRESYGDOM

Hypotetiske skadelige virkninger af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAS)-blokkere har været blandt de meget omdiskuterede emner under coronavirus sygdom 2019 (COVID-19)-pandemien baseret på prækliniske undersøgelser, der viser viral indtrængen gennem binding af spidsen protein til angiotensin-konverterende enzym (ACE)-2 på celleoverfladen, da ACE-2 kan opreguleres ved behandling med RAS-blokkere. Theodorakopoulou et al. [1] gennemgik den seneste udvikling ved at udforske den patofysiologiske ramme bag denne hypotese og vurdere de observations- og interventionelle kliniske undersøgelser, der er udført indtil videre.

Brugen af ​​RAS-blokkere er blevet forbundet med nedreguleringen af ​​opløseligt ACE-2, et molekyle, der kan begrænse alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infektion ved at fungere som lokkereceptor, og opreguleringen af ​​cellemembranen ACE-2, der fungerer som en viral receptor og indgangssted. Ikke desto mindre ville dette være en betydelig undervurdering af kompleksiteten af ​​RAS, da virale partikler aggregeret af opløseligt ACE-2 kan optages i celler via receptormedieret endocytose gennem angiotensin-1-receptor (AT1R) eller arginin vasopressinreceptor-1B. Samtidig kan nogle RAS-komponenter, såsom angiotensin (1-7), have vævsbeskyttende egenskaber. Selvom undersøgelser, der undersøger virkningen af ​​RAS-blokkere på sværhedsgraden af ​​COVID-19 er begrænsede, har observations- og interventionelle undersøgelser ikke påvist nogen sammenhæng mellem brugen af ​​RAS-blokkere og COVID{14}} sværhedsgraden vurderet som dødelighed, hospitalsindlæggelse, varighed af hospitalsophold, behov for mekanisk ventilation eller behov for intensiv indlæggelse. Derfor har Theodorakopoulou et al. konkluderede, at brugen eller ophøret af RAS-blokkere endnu ikke er blevet forbundet medsværhedsgraden af ​​COVID-19i kliniske studier. Man afventer dog resultaterne af forskellige igangværende forsøg.

RAS-blokkere, herunder ACE-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere (ARB'er), er blandt de mest almindeligt ordinerede medicin på verdensplan, da de er indiceret til behandling af almindelige tilstande såsom hypertension, kronisk hjertesvigt og kronisk nyresygdom, som alle har en kombineret prævalens på over 50% i den amerikanske voksne befolkning [2, 3]. Patienter med sådanne komorbiditeter udgør den mest sårbare befolkning over for COVID-19 med hensyn til hospitalsindlæggelse, intensivafdelingsindlæggelse, hospitalsopholdslængde og dødelighedsrater [4]. Derudover har COVID-19 direkte og indirekte virkninger på kardiovaskulære og renale systemer i den akutte fase af infektionen såvel som i den post-infektiøse periode [5-7]. Derfor er korrekt behandling af sådanne patienter med passende farmakoterapi en nyttig nøgle til at forbedre resultaterne. Seponering af RAS-blokkere er blevet foreslået i COVID-19, men der er endnu ikke påvist nogen fordel i kliniske undersøgelser. Desuden kan seponering eller skift af RAS-blokkere have skadelige virkninger på kontrollen af ​​hypertension, nyreskade (f.eks. proteinuri) og kardiovaskulære funktioner, hvilket endda kan forværre de kliniske resultater under de akutte og kroniske faser af COVID-19 [ 8-10]. Ud over deres potentielle beskyttende virkninger mod inflammatoriske reaktioner set under den akutte fase af COVID-19 gennem angiotensin (1-7)-AT2R- eller angiotensin (1-7)-MasR-vejene, som begge er anti-inflammatoriske , anti-proliferativ og anti-fibrotisk, kan afbrydelse af behandling med RAS-blokkere forværre prognosen via forværring af akut hjertesvigt eller hypertension eller forværring af nyreskade [11, 12].

En af de væsentligste begrænsninger af kliniske undersøgelser vurderet i denne gennemgang er udelukkelsen af ​​patienter med kontraindikationer fra at seponere RAS-blokkerbehandling, herunder højrisikopatienter for akut hjertesvigtsforværring. Selvom udelukkelsen af ​​sådanne patienter er rimelig i studiedesignet, er det vigtigt at understrege, at det reducerer generaliserbarheden af ​​resultaterne som nævnt af forfatterne. En anden vigtig begrænsning af disse undersøgelser er det lille antal kliniske forsøg, især randomiserede kliniske forsøg, sammenlignet med de igangværende forsøg, som potentielt kan føre til resultater, der kan modsige tidligere resultater fra mindre undersøgelser. Tilsvarende har undersøgelser hidtil et lavt antal deltagere vedrørende en af ​​de mest almindeligt ordinerede medicingrupper, hvilket kan resultere i en større fejlmargin og en lavere grad af tillid til det kliniske resultat. En alternativ hypotese (dvs. potentiel vævsbeskyttelse ved RAS-blokade) har ført til alternative forsøgsdesign, hvor RAS-blokkerterapi føjes til det terapeutiske regime for COVID-19-patienter i stedet for at blive afbrudt. Derudover har de fleste undersøgelser ikke evalueret de individuelle virkninger af ACE-hæmmere og ARB separat på trods af hypotesen om, at de kan opføre sig anderledes [f.eks. vil ARB'er binde til AT1R, som for nylig har vist sig at være en vej for viral indtræden i celler og øge angiotensin 2-tilgængeligheden og, substrattilgængelighed for ACE-2, hvilket potentielt letter dannelsen af ​​vævsbeskyttende angiotensin (1-7)]. I denne henseende fører analyse af hver enkelt lægemiddelgruppe til et yderligere fald i prøvestørrelse og tillidsniveau i hver undersøgelse.

For at konkludere, er RAS-blokkere en væsentlig del af behandlingen af ​​kronisk nyresygdom, kronisk hjertesvigt og prætention. Deres brug er blevet undersøgt med hensyn til potentielle skadelige og gunstige virkninger under de akutte og kroniske faser af COVID-19-infektion. Som anført af Theodorakopoulou et al., er seponering af RAS-blokkerbehandling endnu ikke blevet forbundet med et bedre klinisk resultat hos COVID-19 patienter, på trods af hypoteser afledt af prækliniske undersøgelser. Imidlertid undersøger flere igangværende kliniske forsøg de potentielle terapeutiske virkninger af seponering af RAS-blokker eller opløselige ACE-2-receptorer. Disse undersøgelser kan yderligere afklare problemet og påvirke terapeutiske retningslinjer vedrørende håndtering af COVID-19.

ANKENDELSER

MK anerkender med taknemmelighed brugen af ​​tjenesterne og faciliteterne fra Koc University Research Center for Translational Medicine (KUTTAM), finansieret af Tyrkiets formandskab, formandskabet for strategi og budget. Indholdet er udelukkende forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter fra formandskabet for strategi og budget.

ETISK GODKENDELSE

Denne artikel indeholder ingen undersøgelser med menneskelige deltagere eller dyr udført af nogen af ​​forfatterne.

FINANSIERING

Enhver bevilling finansierede ikke denne undersøgelse.

ERKLÆRING AF INTERESSEKONFLIKTER

MK er medlem af CKJ-redaktionen. Alle de andre forfattere erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikt.

REFERENCER

1. Theodorakopoulou MP, Alexandrou ME, Boutou AK, et al. Renin-angiotensin-systemblokkere under COVID-19-pandemien: en opdatering til patienter med hypertension og kronisk nyresygdom. Clin Kidney J 2021; doi: 10.1093/ckj/ sfab272

2. Ziaeian B, Fonarow GC. Epidemiologi og ætiologi af hjertesvigt. Nat Rev Cardiol 2016; 13: 368-378

3. Kario K, Morisawa Y, Sukonthasarn A et al. COVID-19 og hypertension-bevis og praktisk håndtering: Vejledning fra HOPE Asia Network. J Clin Hypertens (Greenwich) 2020; 22: 1109-1119

4. Rosenthal N, Cao Z, Gundrum J, et al. Risikofaktorer forbundet med dødelighed på hospitalet i en amerikansk national stikprøve af patienter med COVID-19. JAMA Netw Open 2020; 3: e2029058

5. ELSÜRER R. Patologiske træk ved COVID-19-infektion fra biopsi og obduktionsserier. Tuberk Toraks 2020; 68: 160-167

6. Apetrii M, Enache S, Siriopol D, et al. Et helt nyt kardiorenalt syndrom i COVID-19-indstillingen. Clin Kidney J 2020; 13: 291-296

7. Kanbay M, Medetalibeyoglu A, Kanbay A et al. Akut nyreskade hos indlagte COVID-19 patienter. Int Urol Nephrol 2021; doi: 10.1007/s11255-021-02972-x

8. Ertuglu LA, Kanbay A, Afsar B et al. COVID-19 og akut nyreskade. Tuberk Toraks 2020; 68: 407-418

9. Carriazo S, Kanbay M, Ortiz A. Nyresygdom og elektriske troglodytter i COVID-19: mere end man kan se. Clin Kidney J 2020; 13: 274-280