Svært akut respiratorisk syndrom Coronavirus 2 undslipper mutanter og beskyttende immunitet mod naturlige infektioner eller immuniseringer

Siden januar 2020 har Elsevier oprettet et COVID-19 ressourcecenter med gratis oplysninger på engelsk og mandarin om den nye coronavirus COVID-19. COVID-19-ressourcecentret er hostet på Elsevier Connect, virksomhedens offentlige nyheds- og informationswebsted.

Elsevier giver hermed tilladelse til at gøre al sin COVID-19-relaterede forskning, der er tilgængelig på COVID-19 ressourcecenteret - inklusive dette forskningsindhold - øjeblikkeligt tilgængelig i PubMed Central og andre offentligt finansierede arkiver, såsom WHO COVID-database med rettigheder til ubegrænset forskningsgenbrug og analyser i enhver form eller på enhver måde med kildeangivelse. Disse tilladelser gives gratis af Elsevier, så længe COVID-19-ressourcecentret forbliver aktivt.

Siden opdagelsen af ​​den nye krone har folk været mere opmærksomme på at forbedre deres immunitet, uanset om det er gennem motion eller at tage kosttilskud. Blandt dem fandt vi ud af, at folk købte en masse kosttilskud relateret til Cistanche, som er et sundhedsbevarende kosttilskud med betydelig immunregulering og styrkende effekter. Det indeholder en række vigtige biologisk aktive ingredienser, såsom polysaccharider, ginseng triterpen saponiner, flavonoider, etc. Disse ingredienser kan regulere immunsystemet, forbedre immunresistens og øge holdbarheden af ​​kroppens immunitet, når kroppen angribes af patogener sex.

Klik hvor du kan købe cistanche

Immunsystemet er menneskekroppens erhvervede immunsystem, hovedsageligt sammensat af immunceller og immunmolekyler, herunder T-celler, B-celler, makrofager, naturlige dræberceller osv. Når fremmede patogener invaderer den menneskelige krop, immunceller og immunmolekyler arbejde sammen gennem komplekse interaktioner og samarbejde for at eliminere patogener og beskytte kroppen. Dette er en kompleks og delikat proces, hvoraf den vigtigste er at regulere immunsystemet for at sikre immunsystemets balance og stabilitet og derved forbedre immuniteten og bevare et godt helbred.

Polysaccharidet af Cistanche deserticola er en vigtig immunregulerende faktor, som kan aktivere makrofager, T-celler og B-celler osv., forbedre spredningen og aktiviteten af ​​immunceller og forbedre menneskets immunitet. Derudover har flavonoiderne indeholdt i Cistanche deserticola antioxiderende, antiinflammatoriske, antivirale og andre virkninger, som kan eliminere frie radikaler og fremmede stoffer i kroppen og derved reducere kroppens inflammatoriske respons og antallet af infektioner, og forbedre kroppens naturlige immunitet og immunsystems bundlinjeniveau.

Som en immunmodulator har Cistanche betydelige anti-tumor, anti-virus, antioxidation, anti-inflammation og andre biologisk aktive ingredienser, som kan øge immunsystemets modstand, forbedre den naturlige immunitet i den menneskelige krop og immunsystemets langvarige immunitet. sex, og derved reducere forekomsten af ​​forskellige sygdomme. I det moderne samfunds højtryksmiljø og livspres er Cistanche blevet et vigtigt kosttilskud for at forbedre livskvaliteten og styrke kroppens immunitet.

Introduktion

Selvom coronavirus har lavere mutationsrater end andre respiratoriske RNA-vira, har omfanget af pandemien bragt vigtigheden af ​​viral udvikling for coronavirus i centrum. Det har længe været kendt, at coronavirus kan udvikle sig gennem tilegnelse af mutationer og rekombination, men viden på området er langt bagud for nogle andre vira med global rækkevidde. Denne pandemi har set en hidtil uset mængde genomisk sekventering, som begynder at åbne op for et helt nyt forskningsfelt: Sporing i realtid af vira på global skala og forsøg på at forudsige, hvilke mutationer og deletioner der kan være relevante.

Under den globale spredning og lange transmissionskæder har alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) diversificeret sig med en ophobning af mutationer. Mange af disse mutationer er neutrale i den forstand, at de ikke påvirker nogen af ​​virussens egenskaber, nogle afspejler den geografiske spredning af virussen (grundlæggereffekter), og nogle har givet anledning til bekymring, fordi de kan tillade virussen at unddrage sig immunitet genereret som reaktion på tidligere infektion eller forbedre overførbarheden gennem mekanismer, der endnu er udefinerede [1]. Forøgelse af befolkningens immunitet gennem naturlige infektioner og immuniseringer vil øge selektionspresset på virussen og sandsynligvis øge udviklingen af ​​nye undslippemutanter. Denne korte gennemgang undersøger virusvarianter og individuelle mutationer af aktuelle bekymring, herunder beviser for deres betydning for transmission og patogenicitet.

Mutationer

Det er blevet estimeret, at SARS-CoV-2 udvikler sig med en hastighed på ~1,1 103 substitutioner pr. sted om året, svarende til én substitution hver ~11 dag [2]. Ændringer i SARS-CoV-2-spidsproteinet kan ændre både værtsreceptor- og antistofbinding med mulige effekter på infektivitet, transmissionspotentiale og antistof-/vaccineudslip. Selvom relevansen af ​​de forskellige varianter og deres kombinationer kan vurderes i silico, skal deres faktiske virkninger måles og verificeres både eksperimentelt og ved epidemiologiske undersøgelser. Mere end 12 000 mutationer er allerede blevet påvist i SARS-CoV-2-sekvensen sammenlignet med referencesekvensen beskrevet i begyndelsen af ​​udbruddet i Wuhan (hCoV-19/Wuhan/WIV04/ 2019). Deres effekt på viral fitness, overførbarhed eller klinisk resultat er stadig stort set ukendt. Overvågning af mutationer er blevet implementeret af forskellige databaser og bioinformatikplatforme, for eksempel GISAID [3], EU's COVID-19 åbne data [4], NCBI SARS-CoV-2-ressourcen [5], Næste stamme [6] og China Center for Bioinformation [7].

Der er nu også tre nomenklatursystemer, udviklet af henholdsvis Nextstrain [6], University of Edinburgh PANGO [8] og GISAID [3], alle meget udbredt inden for området. Opdateringer af påvisninger af spike-genmutationer for hver GISAID-klade offentliggøres dagligt på CoVariants-webstedet [3,9] sammen med geografiske kort over deres proportionale fordeling [10] og visualiseres gennem samarbejde med NEXTSTRAIN. Den nuværende version af NEXT TRAIN datavisualiseringssoftware tillader skift mellem GISAID og PANGO afstamningsbetegnelser, og WHO arbejder på et samlende system for nomenklatur.

Tre nyligt påviste SARS-CoV-2-slægter (B.1.1.7, B.1.351 og P.1) er blevet undersøgt, fordi de er usædvanligt divergerende og hver har en unik konstellation af mutationer af potentiel biologisk betydning, adskillige hvoraf er i genet, der koder for spikeproteinet (tabel 1) [11e15]. Derudover er nogle virale genomer af B.1.1.7-linjen blevet observeret, som erhvervede E484K-mutationen, som menes at være forbundet med immunundvigelse [15e17].

Cellebinding og funktionel immunitet

Mutationer, der forårsager konformationelle ændringer i spidsproteinreceptorbindingsdomænet, og som påvirker binding til nøgleværtsvævsreceptorer, forventes at påvirke infektiviteten. For ovennævnte varianter er der noget bevis for, at bindingsaffiniteten er øget, og at der kan være en selektiv fordel, der øger overførbarheden. En nylig undersøgelse plottede bindingsaffiniteten til angiotensin-konverterende enzym 2 af alle receptorbindingsdomænemutationer mod deres forekomst i befolkningen og viste en stærk korrelation mellem de to [18]. Det viste også, hvordan yderligere evolution kan øge bindingsaffiniteten [19]. Sådanne mutationer anses også for at have den vigtigste indvirkning på virkningerne af neutraliserende antistoffer. En undersøgelse viste, at binding af polyklonale serumantistoffer påvirkes af mutationer i tre hovedepitoper i receptorbindingsdomænet [1].

Det vigtigste sted er E484, hvor neutralisering af nogle rekonvalescente og vaccinerede sera reduceres mere end ti gange af flere mutationer, herunder en i nye virale slægter i Sydafrika (B.1.351, også kaldet 501.V2) og Brasilien (B) .1.1.28.1, også kaldet P.1) [1,20]. En undersøgelse med Varicella-Zoster (VSV) pseudovirus, der udtrykker forskellige varianter af SARS-CoV-2 spike-proteinet, viste, at VSV-pseudovirus med spike indeholdende K417N-E484KeN501Y-D614G og fulde B.1.351-mutationer var lettere at neutralisere med 2. 7-fold og 6.4- gange lavere henholdsvis neutraliserende antistoftitre sammenlignet med det ikke-variante VSV-pseudovirus anvendt i denne undersøgelse [21].

Selvom nogle af disse observationer giver anledning til bekymring, er feltet meget ungt, og der er behov for en omhyggelig evaluering af virkningerne, for eksempel på virkningen af ​​fremkomsten af ​​varianter på vaccinens effektivitet. Ud over at neutralisere og binde antistoffer fremkalder SARSCoV-2-infektion også et stort repertoire af T-celle-responser, og dominante epitoper kunne binde flere humane leukocytantigen-allelvarianter [22]. En yderligere undersøgelse af de samme forfattere fandt, at 'CD4þ og CD8þ T-celleresponser hos rekonvalescente COVID-19 [coronavirus disease 2019]-personer eller COVID-19 mRNA-vaccinerede ikke er væsentligt påvirket af mutationer fundet i SARS- CoV-2 varianter' [23]. En væsentlig begrænsning ved denne undersøgelse er, at alle donorer blev rekrutteret i Californien og ikke havde nogen kendt eksponering for de flugtvarianter, der først blev fundet i Storbritannien, Sydafrika eller Brasilien. Derfor ved vi ikke, om T-celleresponser fremkaldt af tidligere SARS-CoV-2-infektion eller immunisering med de nuværende førstegenerationsvacciner vil være beskyttende mod infektioner med flugtmutanter.

Sydafrikansk variant B.1.351

B.1.351-slægten er til stede i 90 procent af de seneste infektioner, for hvilke sekvensdata blev genereret i Sydafrika og er blevet forbundet med øget overførbarhed [24]. Presserapporter tyder på, at den også kan dominere i Botswana, Zimbabwe, Zambia, Namibia og Malawi [25]. Et stigende antal tilfælde er blevet opdaget med B.1.351-varianten i forskellige dele af Storbritannien, som menes at repræsentere anden- og tredjegenerations-tilfælde, da de inficerede ikke havde nogen kendte forbindelser til Sydafrika [26]; i skrivende stund er B.1.351-variantvirus blevet fundet i mere end 50 lande. Novavax COVID-9-vaccinen blev rapporteret at være noget mindre effektiv til at forhindre infektion i et andet forsøg i Sydafrika, hvor SARS-CoV-2-varianten B.1.351 er udbredt. I det sydafrikanske forsøg med over 4400 personer var vaccinen 60 procent effektiv hos mennesker, der var negative med human immundefektvirus [27], sammenlignet med 89,3 procent effektiv til at forebygge COVID-19 hos deltagere i dets fase 3 kliniske forsøg i Storbritannien [28]. Den beskyttende effekt blev reduceret yderligere til 49,4 procent hos sydafrikanske individer inficeret med B.1.351-varianten [25]. I et fase 3-forsøg med 44 000 personer, en enkelt dosis af Johnson og Johnson, JNJ, viste vaccinen en samlet beskyttende effekt på 66 procent.

Imidlertid understøtter den kontrasterende effekt på 72 procent i den amerikanske del af forsøget versus 57 procent i Sydafrika konceptet om immunflugt/-resistens af B.1.351-varianten, som det ses efter Novavax-vaccinen [29]. En nylig undersøgelse fra Sydafrika viste, at effektiv neutralisering af immunsera efter B.1.351-infektioner hæmmede den første bølge (ikke-B.1.351) virus, hvilket gav foreløbige beviser for, at vacciner baseret på variantsekvenser kunne virke mod andre cirkulerende SARSCoV-2 slægter [30]. Det er dog stadig uvist, i hvilket omfang fremkomsten af ​​nye varianter påvirker vaccinens effektivitet, fordi resultater fra separate forsøg er vanskelige at sammenligne.

Brasiliansk variant P.1

P.1-slægten blev først opdaget i Manaus, Brasilien, hvor den tegnede sig for 42 procent af de genomer, der blev udtaget i december 2020, efter at have været fraværende i prøver indsamlet der mellem marts og november 2020 [14]. En undersøgelse fra Brasilien viste, at 76 procent af befolkningen var blevet inficeret med SARS-CoV-2 i oktober 2020 [31]. Den kraftige stigning i antallet af COVID{10}} hospitalsindlæggelser set i Manaus i januar 2021 (3431 for 1.19. januar 2021 sammenlignet med 552 for 1.19. december 2020) indikerer, at immunitet opnået under infektion i midten til slutningen af ​​2020 ikke var fuldt beskyttende [32]. Lidt vides om overførbarheden af ​​P.1-slægten, men den deler adskillige uafhængigt erhvervede mutationer med B.1.1.7 (N501Y) og B.1.325 (K417N/T, E484K, N501Y)-slægten, der først blev opdaget i Storbritannien og Sydafrika, som synes at have øget overførbarhed [13]. Varianten er fundet i 25 lande.

Vaccineopgraderinger og fremtiden for immunisering mod SARS-CoV-2

Moderna undersøger, hvordan deres vaccine kunne opdateres til at inkorporere sekvenser, der koder for de nye varianter af spikeproteinet [33]. Novavax arbejder på en bivalent booster- og kombinationsvaccine som svar på B.1.351-varianten i Sydafrika [34]. BioNTech søger at godkende en ny version af PfizerBioNTech-vaccinen, der bedre ville være i stand til at afværge varianten i Sydafrika [25]. Undersøgelser, der estimerer vacciners evne til at reducere overførslen af ​​forskellige virale linjer, er fortsat essentielle [35]. En udfordring vil være, hvornår man skal beslutte at ændre vaccinesammensætningen, da spredningen ikke er ensartet globalt. Tilsynsmyndigheder studerer også den regulatoriske proces, der er nødvendig for vaccineopdateringer.

Konklusion

Den globale udvidelse af SARS-CoV-2 og den fortsatte cirkulation i delvist immune populationer har ført til fremkomsten af ​​varianter med nogle adaptive ændringer, der fører til øget overførbarhed og/eller nedsat følsomhed over for neutraliserende antistoffer. Det voksende antal mennesker med immunitet over for SARS-CoV-2 efter naturlig infektion eller immunisering og uligheden i adgang til og/eller anvendelse af interventioner og vacciner vil sandsynligvis skabe yderligere immunpres på virussen. Som følge heraf er vaccineproducenternes strategi for at forudse behovet for andengenerationsvacciner, der dækker de nye mutanter, betryggende. Fra et folkesundhedsperspektiv vil vi sandsynligvis have brug for gentagne immuniseringsrunder, som dem der allerede er på plads for influenza, med årlige vacciner skræddersyet til nye varianter. Udfordringen med SARS-CoV2 er den globale skala af immuniseringsbehovet.

Derfor vil immuniseringsinfrastrukturen, der er udviklet til det nuværende program, sandsynligvis skulle vedligeholdes. For at have et globalt perspektiv på udviklingen af ​​SARS-CoV-2 er stigninger i global kapacitet til viral overvågning afgørende for at overvåge den uundgåelige forekomst og spredning af nye mutationer i forskellige dele af verden. Dette omfatter harmonisering af den nuværende forvirrende nomenklatur.

Gennemsigtighedserklæring

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter. Undersøgelsen modtog ingen støtte.

Forfatteres bidrag

Alle forfattere bidrog lige meget til manuskriptet.

Referencer

[1] Greaney AJ, Starr TN, Gilchuk P, Zost SJ, Binshtein E, Loes AN, et al. Fuldstændig kortlægning af mutationer til SARS-CoV-2 spike-receptorbindingsdomænet, der undslipper antistofgenkendelse. Cell Host Microbe 2021;29:44e57.e9.

[2] Martin MA, VanInsberghe D, Koelle K. Indsigt fra SARS-CoV-2-sekvenser. Science 2021;371:466e7.

[3] GSAID. dashboard til overvågning af hCoV-19 spike glycoprotein mutation.[Få adgang til 13. marts 2021].

[4] Europæisk COVID-19-dataplatform. [Få adgang 13. marts 2021].

[5] NCBI SARS-CoV-2 ressource. [Få adgang 13. marts 2021].

[6] Næste stamme.[Få adgang 13. marts 2021].

[7] Kinas center for bioinformation.[Få adgang 13. marts 2021].

[8] Rambaut A, Holmes EC, O'Toole A, et al. Et dynamisk nomenklaturforslag til SARS-CoV-2-afstamninger for at hjælpe genomisk epidemiologi. Nat Microbiol 2020;5: 1403e7.

[9] McCarthy KR, Rennick LJ, Nambulli S, et al. Tilbagevendende sletninger i SARSCoV-2 spike glycoprotein driver antistofudslip. Science 2021;371:1139e42.

[10] Hodcroft E. CoVariants. Tilgængelig på: https://covariants.org/. [Få adgang 2. februar 2021].

[11] Guarnaccia T, Carolan LA, Maurer-Stroh S, et al. Antigen drift af pandemien 2009 A(H1N1) influenzavirus i en ildermodel. PLoS Pathog 2013;9:e1003354.

[12] Rambaut A, Loman N, Pybus OG, et al. Foreløbig genomisk karakterisering af en emergent SARS-CoV-2-linje i Storbritannien defineret af et nyt sæt spidsmutationer. Virologisk 2020.

[13] Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, et al. Fremkomst og hurtig spredning af en ny alvorlig akut respiratorisk syndrom-relateret coronavirus 2 (SARS-CoV-2) afstamning med flere spidsmutationer i Sydafrika. MedRxiv 2020.

[14] Faria NR, Claro IM, Candido D, et al. Genomisk karakterisering af en emergent SARS-CoV-2-linje i Manaus: foreløbige fund. Virologisk 2021 [Få adgang 29. januar 2021].

[15] Naveca F, Nascimento V, Souza V, et al. Fylogenetisk forhold mellem SARSCoV-2-sekvenser fra Amazonas med nye brasilianske varianter, der huser mutationerne E484K og N501Y i Spike-proteinet. Virological.org 2021. [Få adgang 30. januar 2021].

[16] Davies NG, Abbott S, Barnard RC, et al. Estimeret overførbarhed og indvirkning af SARS-CoV-2 afstamning B.1.1.7 i England. Science 2021:eabg3055.

[17] Folkesundhed England. Undersøgelse af en ny SARS-CoV-2 variant af bekymring. Teknisk orientering 5; 2020. Denne orientering giver en opdatering af orienteringen den 14. januar 2021.[Fået adgang den 2. februar 2021].

[18] Ramanathan M, Ferguson ID, Miao W, Khavari PA. SARS-CoV-2 B.1.1.7 og B.1.351 Spike-varianter binder humant ACE2 med øget affinitet. bioRxiv 2021.

[19] Zahradník J, Marciano S, Shemesh M, et al. SARS-CoV-2 RBD in vitro-evolution følger smitsom mutationsspredning, men genererer alligevel en dygtig infektionsinhibitor. bioRxiv Preprint 2021.

[20] Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Antistofresistens af SARS-CoV-2 varianter B.1.351 og B.1.1.7. Natur 2021.

[21] Wu K, Werner AP, Molina JI, et al. mRNA-1273-vaccine inducerer neutraliserende antistoffer mod spidsmutanter fra globale SARS-CoV-2-varianter. bioRxiv 2021.

[22] Tarke A, Sidney J, Kidd CK, et al. Omfattende analyse af T-celle immunodominans og immunprævalens af SARS-CoV-2 epitoper i COVID-19 tilfælde. Cell Rep Med 2021.

[23] Tag A, Sidney J, Methot N, et al. Ubetydelig indvirkning af SARS-CoV-2-varianter på CD4þ og CD8þ T-cellereaktivitet hos COVID-19-eksponerede donorer og vaccinerede.

[24] Sky News. COVID-19: inde i det sydafrikanske laboratorium sporer den formskiftende coronavirus.

[25] Lucey DR. Sydafrika COVID-vaccineresultater får Novavax til at begynde arbejdet med det samme på "en booster- og/eller kombinationsbivalent vaccine". Science Speaks Global ID News - et projekt af IDSA (Infectious Disease Society of America) Global Health; 2021.

[26] Værge The. Sydafrikansk variant af COVID fundet i otte områder i England.

[27] Bloomberg News. Novavax stiger i vejret efter positive resultater fra Covid-vaccineforsøg (2).

[28] British Broadcasting Corporation, BBC. Covid-19: Novavax-vaccinen viser 89 procents effekt i britiske forsøg.

[29] Statsnyheder. J&J's én-dosis Covid-vaccine er 66 procent effektiv, et våben, men ikke et knockout-slag.

[30] Cele S, Gazy I, Jackson L, et al. Udslip af SARS-CoV-2 501Y.V2 fra neutralisering med rekonvalescent plasma. medRxiv 2021.

[31] Buss LF, Prete CA, Ibrahim CMM, et al. Tre fjerdedele af angrebsraten for SARSCoV-2 i det brasilianske Amazonas under en stort set ubehersket epidemi. Science 2020;371:288e92.

[32] Sabino EC, Buss LF, Carvalho MPS, et al. Genopblussen af ​​COVID-19 i Manaus, Brasilien, på trods af høj seroprevalens. Lancet 2021;397:452e5.

[33] Statsnyheder. Modernas vaccine er mindre potent mod én variant af coronavirus, men stadig beskyttende, siger virksomheden.

[34] Novavax. Novavax bekræfter høje niveauer af effektivitet mod originale og varianter af COVID-19-stammer i forsøg i Storbritannien og Sydafrika.

[35] Lipsitch M, Kahn R. Fortolkning af resultater af vaccineeffektivitetsforsøg for infektion og transmission. medRxiv 2021.

For more information:1950477648nn@gmail.com