Serum GDF-15-niveauer differentierer nøjagtigt patienter med primær mitokondriel myopati, der viser sig med træningsintolerance og træthed, fra patienter med kronisk træthedssyndrom

Abstrakt: Primære mitokondrielle myopatier (PMM) er en klinisk og genetisk meget heterogen gruppe, der i nogle tilfælde udelukkende kan vise sig som træthed og træningsintolerance, med minimale eller ingen tegn ved undersøgelse. Ved disse lejligheder kan symptomerne forveksles med det meget mere almindelige kroniske træthedssyndrom (CFS). Ikke desto mindre skal andre muligheder udelukkes for den endelige diagnose af CFS, hvor PMM er en af ​​de primære differentialdiagnoser. Af denne grund gennemgår mange patienter med CFS omfattende undersøgelser, herunder omfattende genetisk testning og muskelbiopsier, for at udelukke denne mulighed. Denne undersøgelse evaluerede den diagnostiske ydeevne af vækstdifferentieringsfaktor-15 (GDF-15) som en potentiel biomarkør for at skelne mellem, hvilken patient med kronisk træthed, der har en mitokondriel lidelse. Vi undersøgte 34 voksne patienter med symptomer på træthed og træningsintolerance med en endelig diagnose af PMM (7), CFS (22) eller andre ikke-mitokondrielle lidelser (5). Resultaterne indikerer, at GDF-15 nøjagtigt kan skelne mellem patienter med PMM og CFS (AUC=0.95) og mellem PMM og patienter med træthed på grund af andre ikke-mitokondrielle lidelser (AUC=0 .94). Derfor fremstår GDF-15 som en lovende biomarkør til at vælge, hvilke patienter med træthed der skal gennemgå yderligere undersøgelser for at udelukke mitokondriel sygdom.

Cistanche kan fungere som en anti-trætheds- og udholdenhedsforstærker, og eksperimentelle undersøgelser har vist, at afkog af Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller beskadiget i vægtbærende svømmemus, opregulere ekspressionen af ​​NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese og udøver således anti-træthedseffektivitet. Phenylethanoid-glycosid-rigt Cistanche tubulosa-ekstrakt kunne signifikant reducere serum-kreatinkinase, lactat-dehydrogenase og lactat-niveauer og øge hæmoglobin- (HB) og glukoseniveauer i ICR-mus, og dette kunne spille en anti-træthedsrolle ved at mindske muskelskaden og forsinkelse af mælkesyreberigelsen til energilagring i mus. Compound Cistanche Tubulosa-tabletter forlængede den vægtbærende svømmetid betydeligt, øgede leverglykogenreserven og sænkede serumurinstofniveauet efter træning hos mus, hvilket viste dens anti-træthedseffekt. Afkog af Cistanchis kan forbedre udholdenheden og fremskynde elimineringen af ​​træthed hos motionsmus og kan også reducere forhøjelsen af ​​serumkreatinkinase efter belastningsøvelser og holde ultrastrukturen af ​​skeletmuskulaturen hos mus normal efter træning, hvilket indikerer, at det har virkningerne for at øge fysisk styrke og anti-træthed. Cistanchis forlængede også signifikant overlevelsestiden for nitritforgiftede mus og forbedrede tolerancen over for hypoxi og træthed.

Klik på Altid træt

【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Nøgleord: mitokondriel myopati; kronisk træthedssyndrom; GDF-15; differential diagnose

1. Introduktion

Mitokondrielle sygdomme kan præsentere en bred vifte af symptomer og påvirke forskellige organsystemer, herunder det centrale og perifere nervesystem. I nogle tilfælde er symptomerne begrænset til skeletmuskulatur (dvs. primære mitokondrielle myopatier, PMM) og kan omfatte ptosis, oftalmoparese, progressiv svaghed eller rabdomyolyse-episoder, som tidligere anført i den internationale konsensusdefinition [1]. Nogle patienter kan dog have en næsten normal neurologisk undersøgelse, men oplever symptomer som træningsintolerance, myalgi og muskeltræthed, ofte beskrevet som en følelse af "træthed" eller "mangel på energi" [2,3]. Denne præsentation kan forveksles med kronisk træthedssyndrom (CFS) på grund af overlapningen i symptomer. CFS er en kompleks og invaliderende tilstand karakteriseret ved vedvarende træthed, der ikke forbedres af hvile og ledsages af en række andre symptomer. Den nøjagtige årsag til CFS er ukendt og menes at være en kombination af genetiske, miljømæssige og psykologiske faktorer. Symptomer på CFS omfatter svær træthed, muskelsvaghed, dårlig søvn, hovedpine, ledsmerter og hukommelsesbesvær og koncentrationsbesvær. Der er i øjeblikket ingen specifik test eller biomarkør til diagnosticering af CFS [4,5]. Det diagnosticeres typisk ud fra tilstedeværelsen af ​​symptomer og udelukkelse af andre potentielle årsager. I denne henseende er mitokondriel sygdom en af ​​de vigtigste differentialdiagnoser. Derfor gennemgår mange patienter omfattende diagnostiske tests for at udelukke denne mulighed. Den lave sensitivitet og specificitet af klassiske laboratorieundersøgelser, såsom kreatinkinase (CK) eller laktatniveauer, for at påvise PMM komplicerer det kliniske scenarie yderligere [6]. Desuden kan selv genetisk testning for mitokondrielle myopatier forblive uhåndgribelige, når de udføres på væv som blod og urin, hvilket i sidste ende fører til mere invasive undersøgelser, herunder muskelbiopsi, for at opnå morfologisk og/eller genetisk bevis for at bekræfte eller udelukke denne diagnose [7].

Behovet for følsomme og specifikke biomarkører til at hjælpe med at diagnosticere underliggende mitokondrielle lidelser hos patienter, der oplever træthed og træningsintolerance, er af afgørende betydning. Tilgængeligheden af ​​sådanne biomarkører vil hjælpe med at identificere patienter, som ville have gavn af mere avancerede eller invasive undersøgelser. Hvad angår dette, er fibroblast vækstfaktor 21 (FGF-21) og vækstdifferentieringsfaktor 15 (GDF-15) blevet grundigt undersøgt, og omfattende forskning understøtter deres potentielle anvendelighed som diagnostiske biomarkører [6,8]. Ifølge nylige rapporter udkonkurrerer GDF-15 FGF-21 baseret på diagnostisk sensitivitet, diagnostisk odds ratio (OR) og receiver operation characteristic (ROC) kurver, uden øget fordel ved at kombinere begge til ROC kurveanalyse [6]. Ydermere er GDF-15 tegn på mitokondriel sygdom uanset fænotypen, hvorimod FGF-21 ser ud til bedre at identificere patienter med muskelmanifestationer [6].

I denne undersøgelse havde vi til formål at vurdere den diagnostiske ydeevne af GDF-15 hos patienter med mitokondriel sygdom, der kun viser sig som træthed og træningsintolerance, og at skelne dem fra dem med kronisk træthedssyndrom.

2. Materialer og metoder

2.1. Patienter

Vi indhentede data fra 34 voksne patienter med trætheds- og træningsintolerancesymptomer behandlet på enheden for neuromuskulære lidelser på Hospital Universitario 12 de Octubre i Madrid, et nationalt referencecenter for sjældne neuromuskulære sygdomme i Spanien. Patienterne omfattede 7 med mitokondriel myopati, 5 med en ikke-mitokondriel lidelse og 22 med CFS. Diagnosen af ​​mitokondriel sygdom og ikke-mitokondrielle lidelser blev bekræftet gennem genetisk testning. Diagnostiske undersøgelser blev udført som en del af rutinemæssig klinisk praksis for patienter diagnosticeret med CFS for at udelukke andre tilstande, herunder muskelbiopsier for alle patienter og genetisk testning for 18 patienter (tabel 1).

CFS: kronisk træthedssyndrom, F: kvinde, M: mand, N: normal, NA: ikke tilgængelig, Y: år, PNP: polyneuropati, RNS: gentagen nervestimulering, RRF: ujævne-røde fibre, HET: heteroplasmi. Genetisk test: A: mtDNA enkelt eller multiple deletioner vurdering (Southern blot og/eller lang rækkevidde PCR), B: hel mtDNA sekventering, C: hyppigste mtDNA punktmutationer og POLG analyse, D: NGS panel af gener relateret til metaboliske myopatier . E: NGS panel af nukleare gener involveret i mtDNA vedligeholdelse. Gentransskriptioner: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, sæt fabrikantens referenceværdier i henhold til alder (Roche).

2.2. Muskelbiopsi

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A (p.Ala467Thr) POLG-mutation (13 patienter) eller komplet mtDNA-sekventering (2 patienter).

2.3. Genetisk Analyse

Genetiske test udført i blod inkluderede næste generations sekventering (NGS) af et panel af specifikke gener forbundet med metaboliske myopatier (5 patienter) og et panel af gener relateret til mtDNA vedligeholdelsesmitokondrielle lidelser (3 patienter) (tabel S1).

2.4. GDF-15-analyse

Cirkulerende GDF-15 blev vurderet i serum ved en kvantitativ elektrokemiluminescensimmunoassay hos alle patienter (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Schweiz).

Referenceværdier (pg/mL) blev leveret af sættets producent i henhold til alder (median, 95. percentil): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. Andre supplerende tests

Yderligere evalueringer og komplementære undersøgelser blev udført i henhold til standardprotokoller, og deres resultater blev gennemgået retrospektivt ved hjælp af medicinske journaler. Når det blev udført, indsamlede vi oplysninger om CK- og laktatniveauer, respiratorisk kædeaktivitet og elektrofysiologi.

Informeret samtykke blev opnået i henhold til kravene fra Hospital 12 de Octubre Ethics Committee.

2.6. Statistisk dataanalyse

Målbare og kategoriske variabler blev beskrevet med median, interkvartilområde eller frekvensfordeling. Kontinuerlige variabler blev sammenlignet med Mann-Whitney U-testen. Arealet under ROC-kurven blev estimeret til at evaluere diskriminationsevnen af ​​GDF{{0}}-testen, og ROC-plottene blev genereret. Alle estimater blev rapporteret med 95 % konfidensintervaller (CI). En p-værdi < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) og Stata 16 software (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).

3. Resultater

De identificerede kliniske træk og resultaterne af komplementære undersøgelser på de 34 patienter er opsummeret i tabel 1. Middelalderen (SD) var ens i de tre undersøgte grupper af patienter: 44,4 (9,9) for gruppen med PMM, 47,1 (8,8). for patienter med CFS og 44,8 (11,1) for patienter med andre diagnoser. Kvinder repræsenterede henholdsvis 57 %, 40 % og 86 % af hver gruppe. Deres repræsentation ville sandsynligvis ikke i væsentlig grad påvirke sammenligningen af ​​GDF-15-middelkoncentrationer mellem de forskellige undersøgelsesgrupper, da tidligere publicerede værker har vist, at der ikke er nogen signifikant kønsrelateret forskel i dets niveauer [6,9].

Alle PMM-patienter havde vedvarende forhøjede CK-værdier, hvorimod ingen af ​​CFS-patienterne havde. Kun to patienter med PMM havde let forhøjede laktatniveauer (28%), og ingen i gruppen af ​​patienter med CFS.

Muskelbiopsier blev opnået hos alle patienter undtagen én fra PMM-gruppen. Histologiske fund var i overensstemmelse med en underliggende mitokondriel lidelse i alle bekræftede PMM-tilfælde, med ragged-red fibre (RRF) og cytochrom C-oxidase (COX)-negative fibre til stede i varierende omfang. Respiratorisk kædekompleksaktivitet var unormal hos kun to PMM-patienter (28%). I CFS-gruppen viste muskelbiopsierne ingen histologiske træk, der tyder på mitokondriel oxidativ phosphorylering (OXPHOS) dysfunktion. De var helt normale hos alle på nær tre patienter, som viste milde ikke-diagnostiske uspecifikke ændringer. Kun én patient med CFS viste ændring i den respiratoriske kædeaktivitet (en mild kompleks I-mangel) med normale resultater i resten af ​​hendes komplementære test, inklusive omfattende genetiske tests (patient 22).

Elektrofysiologiske undersøgelser var tilgængelige i tre patienter med PMM, tre med en ikke-mitokondriel lidelse og sytten patienter med CFS. Unormale fund blev set i alle tilgængelige undersøgelser fra PMM-patienter, hvor den ene blev rapporteret som myopatisk og de to andre som neurogen (relateret til polyneuropati hos patient 3 og kronisk lumbal radikulopati hos patient 6). Patienter med en ikke-mitokondriel lidelse viste normale resultater i to tilfælde. En patient med en endelig diagnose af medfødt myasthenisk syndrom viste et patologisk fald i gentagen nervestimulation (RNS) i overensstemmelse med en præsynaptisk neuromuskulær transmissionsdefekt. Med hensyn til CFS-patienter blev 5 ud af 17 elektrofysiologiske undersøgelser (29,4%) anset for myopatiske, og resten var normale (12).

Medianværdien af ​​serum-GDF-15-niveauer (interkvartilt område) hos patienter med PMM var 1498 pg/mL (916-1856), 618 pg/ml (440-815) hos patienter med CFS og 814 pg/mL (518-948) ​​hos patienter med træthed på grund af en ikke-mitokondriel lidelse. Vi fandt statistisk signifikante forskelle mellem gennemsnitlige GDF-15-niveauer hos patienter med PMM og indlagte patienter med CFS og også mellem patienter med PMM og hos patienter med ikke-mitokondriel sygdom (p=0.0001 og p {{13 }}.0101). Vi fandt ingen statistisk signifikante forskelle (p=0.28), når man sammenlignede gennemsnitsniveauerne for patienter med CFS med dem for patienter med andre lidelser, der viser sig med træthed af ikke-mitokondriel oprindelse (figur 1).

Den diagnostiske evne hos GDF{{0}} til at skelne patienter med PMM fra patienter med CFS, baseret på ROC-kurveanalyse, viste et areal under kurven (AUC)=0.95 (95 % CI 0,88–1.00) (Figur 2a). En GDF-15-koncentration over 1214 pg/mL diagnosticeret PMM vs. CFS med 86% sensitivitet og 91% specificitet (korrekt klassificeret 89% af patienterne).

Ved vurdering af evnen til at skelne mellem patienter med PMM og patienter med en ikke-mitokondriel lidelse, er AUC=0.942 (95 % CI 0.81–1.00) (figur 2b). En GDF-15-koncentration over 1097 pg/mL identificerede korrekt patienter med PMM i forhold til gruppen af ​​andre ikke-mitokondrielle lidelser med 86% sensitivitet og 100% specificitet.

4. Diskussion

Nytten af ​​GDF-15-niveauer til diagnosticering af patienter med mitokondriel sygdom, især i tilfælde med skeletmuskelinvolvering, er blevet demonstreret bredt i tidligere rapporter [8,10-13]. Dets anvendelse er dog endnu ikke overført til standard klinisk praksis. I denne undersøgelse har vi demonstreret dens evne til at skelne mellem, hvilke patienter med uspecifikke symptomer, såsom træthed og træningsintolerance, der kan have en OXPHOS-lidelse, hvilket hjælper med at udvælge patienter, der bør gennemgå mere omfattende undersøgelser. Vi testede kun GDF-15, som har et højere diagnostisk udbytte [6]. Vi brugte et kommercielt sæt med en automatiseret metode og standardiserede kontrolværdier for at forenkle analysen og lette dens brug i rutinemæssig klinisk praksis. Serum GDF-15-niveauer viste fremragende diskriminerende

evne til at skelne patienter med PMM fra patienter med andre årsager til træthed (AUC > 0.9). Selvom det er muligt, er det sjældent, at patienter med PMM udelukkende viser sig med træningsintolerance eller træthed uden andre symptomer eller kliniske tegn, der tyder på mitokondriel patologi (ptose, oftalmoparese, muskelsvaghed, høretab osv.); Men når man står over for en CFS-patient, der udelukkende viser uspecifikke muskelsymptomer og en normal neurologisk undersøgelse, kommer en mitokondriel sygdom ofte ind i differentialdiagnosen, hvilket fører til omfattende oparbejdning for at udelukke den. Diagnosen CFS er klinisk, men det anbefales at udelukke andre tilstande med lignende symptomer [14]. I denne forstand standardiserer ingen etablerede protokoller, hvilke test der skal udføres for at udelukke andre patologier, og patienter studeres heterogent. I nogle tilfælde anses en normal fysisk undersøgelse, normal elektromyografi (EMG) og normale CK-niveauer for at være tilstrækkelige til at udelukke en primær muskelsygdom. Stadig, på andre tidspunkter, udføres en muskelbiopsi eller genetisk testning for at udelukke denne mulighed.

Forhøjede CK-niveauer er en værdifuld markør til at skelne patienter med primær myopatier fra patienter med CFS. Normale CK-niveauer udelukker dog ikke en muskellidelse, især i tilfælde af mitokondrielle myopatier, som kan vise sig med normale eller kun let forhøjede CK-niveauer. En undtagelse er mtDNA-depletion/multiple deletions-syndromer med muskelinvolvering, såsom TK2 eller POLG-relaterede lidelser, hvor CK kan være meget høj [15]. Omvendt indikerer mildt ændrede CK-niveauer ikke altid en primær muskelsygdom og kan være til stede hos patienter med træthed af anden oprindelse (f.eks. søvnapnø-hypopnø-syndrom [16], toksiske myopatier osv.) [17].

EMG-resultater kan også være vildledende. En EMG rapporteret som myopatisk indikerer ikke altid tilstedeværelsen af ​​en underliggende muskelsygdom og bør altid fortolkes med forsigtighed og analyseres i sammenhæng med resultaterne af de yderligere udførte undersøgelser. Faktisk havde mange af patienterne i vores serie, som i sidste ende blev diagnosticeret med CFS, gennemgået en EMG rapporteret som patologisk og var blevet diagnosticeret med en sandsynlig myopati udelukkende baseret på dette fund, som senere blev bevist forkert efter yderligere undersøgelser blev udført.

Muskelbiopsiresultater fra patienter diagnosticeret med mitokondriel myopati viste tydelige tegn på oxidativ phosphoryleringsdysfunktion (OXPHOS) i alle tilfælde, inklusive tilstedeværelsen af ​​RRF og COX-negative fibre. Tværtimod blev disse ændringer ikke fundet i muskelprøver fra patienter med kronisk træthedssyndrom (CFS). Muskelbiopsi er et meget følsomt diagnostisk værktøj til patienter med mitokondriel sygdom og muskelsymptomer og har været meget brugt til at nå diagnosen [18,19]. Men da det er en invasiv procedure, er det afgørende at have en biomarkør, der præcist kan identificere de patienter, der vil have mest gavn af at gennemgå den. Resultaterne af vores undersøgelse viser, at GDF-15 kan hjælpe med at skelne, hvilke patienter der har en underliggende mitokondriel sygdom i sammenhæng med en næsten normal neurologisk undersøgelse og symptomer, der kan forveksles med patienter med CFS. Dette gør GDF-15 til et værdifuldt diagnostisk værktøj i sådanne kliniske scenarier, hvilket forstærker tidligere resultater om dets anvendelighed til diagnosticering af mitokondrielle lidelser.

Det skal bemærkes, at selvom GDF-15 hjælper med at undgå unødvendige biopsier hos patienter med CFS, er biopsiydelse i mange tilfælde stadig nødvendig for den endelige diagnose af PMM hos voksne. Identifikation af den underliggende genetiske ændring i PMM kræver nogle gange analyse af mtDNA ekstraheret fra skeletmuskulaturen for at detektere store enkeltdeletioner, somatiske varianter eller mtDNA-varianter med lav mutationsbelastning i andre væv, såsom blod eller uroepithelceller [20]. Ved andre lejligheder tillader undersøgelsen af ​​muskel-mtDNA påvisning af flere deletioner, der guider diagnosen mod lidelser i mtDNA-vedligeholdelse, som ofte viser sig med muskelsymptomer [15,21].

5. Konklusioner

GDF{{0}} er en nyttig serumbiomarkør, der hjælper med at skelne mellem patienter med kronisk træthedssyndrom og dem med mitokondrielle myopatier, der udviser næsten normal neurologisk undersøgelse (AUC > 0,9). Dets brug i denne sammenhæng kan hjælpe med at bestemme, hvilke patienter der kræver yderligere test for en potentiel underliggende mitokondriel lidelse, og dermed undgå unødvendige tests hos dem, der ikke vil have gavn af dem.

Forfatterbidrag:Konceptualisering, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM og CD-G .; metodologi, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM og CD-G.; software, LB-G., DL og CD-G.; validering, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM og CD-G.; formel analyse, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM og CD-G.; undersøgelse, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM og CD-G .; ressourcer LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM og CD-G.; datakuration, LB-G., DL, IG-M. og CD-G.; skrivning — originalt udkast til udarbejdelse, LB-G. og CD-G.; skrivning – gennemgang og redigering, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM og CD-G.; visualisering, LB-G. og CD-G.; supervision, CD-G.; projektadministration, CD-G.; finansieringsopkøb, CD-G. og MAM Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:Denne forskning blev finansieret af Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Spanien), sammen med bevillingsnummer PI18_01374 til Miguel A. Martin (medfinansieret af European Regional Development Fund " En måde at skabe Europa på").

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:Undersøgelsen blev udført af Helsinki-erklæringen og med kravene fra Hospital 12 de Octubre Ethics Committee (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Godkendelseskode: 18/487. Godkendelsesdato: 27. november 2018.

Erklæring om informeret samtykke:Informeret samtykke blev opnået fra alle forsøgspersoner involveret i undersøgelsen.

Erklæring om datatilgængelighed:De datasæt, der er analyseret under den aktuelle undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter rimelig anmodning.

Anerkendelser:Vi er taknemmelige for European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN-NMD), som vores center er integreret i.

Interessekonflikt:Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt. Finansieringsgiveren havde ingen rolle i udformningen af ​​undersøgelsen; i indsamling, analyse eller fortolkning af data; i skrivningen af ​​manuskriptet; eller i beslutningen om at offentliggøre resultaterne

Referencer

1. Mancuso, M.; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R.; Bertini, E.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, M.; et al. International Workshop: Resultatmål og klarhed til kliniske forsøg i primære mitokondrielle myopatier hos børn og voksne. Konsensus anbefalinger. Neuromuskul. Uorden. 2017, 27, 1126-1137. [CrossRef] [PubMed]

2. Cohen, BH Mitokondrielle og metaboliske myopatier. Fortsæt. Livslang Lær. Neurol. 2019, 25, 1732-1766. [CrossRef]

3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Fremskridt i primære mitokondrielle myopatier. Curr. Opin. Neurol. 2019, 32, 715-721. [CrossRef] [PubMed]

4. Deumer, U.-S.; Varesi, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Myalgisk Encephalomyelitis/Kronisk træthedssyndrom (ME/CFS): En oversigt. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]

5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Indsigt i metabolitdiagnostiske biomarkører for myalgisk encephalomyelitis/kronisk træthedssyndrom. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]

6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM En sammenligning af aktuelle serumbiomarkører som diagnostiske indikatorer for mitokondrielle sygdomme. Neurology 2016, 86, 2010-2015. [CrossRef]

7. Tarnopolsky, MA Metaboliske myopatier. Fortsæt. Livslang Lær. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]

8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Vækst- og differentieringsfaktor 15 som biomarkør for mitokondriel myopati. Mitochondrion 2020, 50, 35-41. [CrossRef]

9. Maresca, A.; Del Dotto, V.; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V.; ER-MITO Study Group. Udvidelse og validering af biomarkører for mitokondrielle sygdomme. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467-1478. [CrossRef]

10. Ji, X.; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Vækstdifferentieringsfaktor 15 er en ny diagnostisk biomarkør for mitokondrielle sygdomme. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110-8116. [CrossRef]

11. Yatsuga, S.; Fujita, Y.; Ishii, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; et al. Vækstdifferentieringsfaktor 15 som en nyttig biomarkør for mitokondrielle lidelser. Ann. Neurol. 2015, 78, 814-823. [CrossRef]

12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM Vækstdifferentieringsfaktor 15: En ny biomarkør med højt klinisk potentiale. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2019, 56, 333-350. [CrossRef]

13. Peñas, A.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, M.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martin, MA; Morán, M.; et al. Plasma Gelsolin forstærker den diagnostiske værdi af FGF-21 og GDF-15 for mitokondrielle lidelser. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]

14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, ME; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Myalgisk encephalomyelitis/kronisk træthedssyndrom: Essentials for diagnose og håndtering. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861-2878. [CrossRef]

15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; et al. Metrik for progression og prognose hos ubehandlede voksne med thymidinkinase 2-mangel: en observationsundersøgelse. Neuromuskul. Uorden. 2022, 32, 728-735. [CrossRef]

16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisymptomatisk hyperkaliæmi hos patienter med obstruktiv søvnapnø/hypopnøsyndrom. Rev. Neurol. 2017, 64, 141-143.

17. Venance, SL tilgang til patienten med hyperCKæmi. Fortsæt. Livslang Lær. Neurol. 2016, 22, 1803-1814. [CrossRef]

18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. Klinisk, patologisk og genetisk spektrum i 89 tilfælde af mitokondriel progressiv ekstern oftalmoplegi. J. Med. Genet. 2020, 57, 643-646. [CrossRef]

19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; et al. Kliniske, histologiske og genetiske træk hos 25 patienter med autosomal dominant progressiv ekstern oftalmoplegi (Ad-PEO)/PEO-Plus på grund af TWNK-mutationer. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]

20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jericó, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martin, M.Á.; Domínguez-González, C. En ny mutation i det mitokondrielle MT-ND5-gen i en familie med MELAS. Relevansen af ​​genetisk analyse på målrettede væv. Mitochondrion 2020, 50, 14-18. [CrossRef]

21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olive, M.; et al. Sen-debuterende thymidinkinase 2-mangel: En gennemgang af 18 tilfælde. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]

Ansvarsfraskrivelse/Udgiverens note:Udtalelserne, meningerne og dataene i alle publikationer er udelukkende de enkelte forfatter(e) og bidragyder(e) og ikke fra MDPI og/eller redaktør(erne). MDPI og/eller redaktørerne fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet.

【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】