Lubiprostones sikkerhed hos pædiatriske patienter med funktionel obstipation: et ikke-randomiseret, åbent forsøgⅠ

ABSTRAKT

Mål:

Pædiatrisk funktionel obstipation (PFC) rammer op til 30 % af børnene. Nuværende behandlinger opretholder ofte ikke symptomatisk lindring. Lubiprostone er en lokalt virkende kloridkanalaktivator, der fremmer væskesekretion i tyndtarmen uden at påvirke serumelektrolytkoncentrationerne. Vi vurderede sikkerheden/tolerabiliteten af ​​oral lubiprostone som behandling for PFC i en 24-uges undersøgelse.

Metoder: Dette fase 3 åbne sikkerhedsforsøg blev udført i april og november 2016 på 13 amerikanske steder, inklusive patienter (i alderen 6-17 år) diagnosticeret med PFC (Rom III-kriterier). Patienter<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 patient. TEAE'er var for det meste milde i intensitet, med gastrointestinale lidelser (diarré, opkastning) hyppigst rapporteret. Der blev ikke fundet sikkerhedsproblemer i vitale tegn, forkortede fysiske undersøgelser og laboratorietests. Undergruppeanalyser vurderede virkningen af ​​alder, køn og racekategorier på TEAE'er og behandlingsrelaterede bivirkninger. Gennemsnitlige undersøgelsers vurderinger af behandlingseffektivitet (skala fra 0–4) for henholdsvis lubiprostone 12-- og 24-mcg-grupper var 2,8 og 2,9 i uge 12 og 2,7 og 2,2 i ugen 24.

Konklusioner: Lubiprostone var veltolereret i den pædiatriske population. Forekomsten af ​​TEAE'er var sammenlignelig med den, der blev observeret i tidligere kliniske forsøg og voksne.

Klik for svær forstoppelse

Pædiatrisk funktionel obstipation (PFC) er en almindelig lidelse, der påvirker mellem 0,7 % og 29,6 % af børn på verdensplan og tegner sig for 95 % af barndommens forstoppelsestilfælde (1,2). Det er forbundet med smertefulde eller hårde afføringer, tilbageholdelse af afføring og fækal inkontinens (3) og er fortsat en udfordring for patienter, familier og sundhedsudbydere, hvilket forårsager betydelig nød for barnet og har en betydelig indvirkning på sundhedsomkostningerne (3,4) .Når forstoppelse fortsætter ind i voksenalderen, fører den nedsatte livskvalitet til negative sociale konsekvenser hos 20 % af patienterne (5).

En systematisk gennemgang viste, at langvarige symptomer blev observeret hos ca. 40 % af forstoppede børn efter 6-12 måneders behandling (6). tolerabilitet (7). Det almindeligt anvendte afføringsmiddel polyethylenglycol er blevet undersøgt, med gastrointestinale (GI) og neuropsykiatriske bivirkninger (AE'er) rapporteret (8,9). På trods af sygdommens kroniske karakter har ingen forsøg undersøgt de langsigtede fordele ved lægemiddelbehandling ved PFC (7).

Prucaloprid, en 5-hydroxytryptaminreceptor 4-agonist med høj affinitet, er generelt sikker og veltolereret, men kan kun sammenlignes med placebo i effektivitet (10,11). Lubiprostone er en lokalt virkende prostonanalog, der aktiverer chloridkanaler. Ved at fremme væskesekretion i tyndtarmen accelererer det den samlede tyktarmstransit uden at påvirke serumelektrolytkoncentrationerne (12,13). Forsøg med lubiprostone har bekræftet dets sikkerhed og effektivitet til behandling af forstoppelse (12,14-16), inklusive et forsøg med patienter med PFC (14).

Lubiprostone blev godkendt til voksne med kronisk idiopatisk forstoppelse i 2006 i USA (17). Dette forsøg undersøgte sikkerheden af ​​lubiprostone som behandling for børn og unge med PFC; det skal dog bemærkes, at lubiprostone ikke er godkendt til brug i denne population. Denne undersøgelse blev udført for at give 24-ugers eksponeringsdata og for at supplere sikkerhedsdataene fra et separat randomiseret kontrolleret fase 3-forsøg med åben udvidelse (SAG/0211PFC-1131 og SAG/0211PFC-11 S1) i denne population.

METODER

Studere design

Dette var et fase 3, multicenter, åbent sikkerhedsforsøg udført fra 12. april 2016 til 4. november 2016 på 13 steder i USA for at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​orallubiprostone kapsler ved 12 eller 24 mcg to gange dagligt (BID) administreret i 24 uger til patienter med PFC. Forsøget omfattede en 1-dagsscreeningsperiode, en 24-uges behandlingsperiode og en 1-uges opfølgningsperiode.

Studiebefolkning

Patienter blev rekrutteret fra en blanding af primære plejepraksis og gastroenterologiske specialer. Berettigelseskriterier omfattede følgende: alder 6 år til<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Det institutionelle bedømmelsesudvalg for hvert studiecenter gennemgik og godkendte undersøgelsesprotokollen og andre materialer før brug. Alle aspekter af undersøgelsen blev udført af USCode of Federal Regulations (CFR), der regulerer beskyttelsen af ​​menneskelige patienter (21 CFR 50), institutionelle revisionsnævn (21 CFR56) og de kliniske efterforskeres forpligtelser (21 CFR 312). Undersøgelsen blev registreret på clinicaltrials.gov (NCT02766777). Et uafhængigt data- og sikkerhedsovervågningspanel gennemgik sikkerhedsdata regelmæssigt gennem hele undersøgelsen, og retningslinjerne for god publikationspraksis blev fulgt.

Studievurderinger

Studiebesøg omfattede: screening, interimistisk telefonbesøg, interim klinikundersøgelse, afsluttende behandlingsbesøg og opfølgningsbesøg på henholdsvis dag 1 og uge 1, 12, 24 og 25. Bivirkninger blev rapporteret af patienten og/eller forælder/værge fra tidspunktet for informeret samtykke til slutningen af ​​opfølgningsperioden. Forekomst af eventuelle AE'er blev givet mundtligt af enten patienten eller forælderen/plejeren under besøg på stedet som svar på åbne spørgsmål fra personalet på stedet. For bivirkninger, der var i gang på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen, bad stedets personale altid om en opdatering om resultatet under efterfølgende besøg eller telefonopkald. Bivirkninger blev fulgt, indtil de var løst, stabiliseret eller indtil 30 dage efter afslutningen af ​​behandlingseksponeringen. Se Studieprotokol, Supplerende DigitalContent-tekst for yderligere detaljer om undersøgelsesprocedurer.

Dosering

Patienterne fik lubiprostone i en dosis baseret på vægten på indskrivningstidspunktet: 12 mcg BID for<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Sikkerhedsendepunkter

Sikkerhedsendepunkterne var forekomster af AE'er grupperet efter Medical Dictionary of Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1, systemorganklasse og foretrukne term; ændringer fra baseline i kliniske laboratorieparametre (hæmatologi, serumkemi, andurinalyse); ændringer fra baseline i en forkortet fysisk undersøgelse; og ændringer fra baseline i målinger af vitale tegn, herunder højde og vægt.

Udforskende

EndpointInvestigators vurderinger af behandlingseffektivitet blev indsamlet af efterforskerne i uge 12 og 24 (besøg 3 og 4) ved hjælp af en 5-pointvurderingsskala: 0 ¼ slet ikke effektiv; 1 ¼ en lille smule effektiv; 2 ¼ moderat effektiv; 3 ¼ en hel del effektiv; 4 ¼ekstremt effektiv.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført for sikkerhedspopulationen, som bestod af alle tilmeldte patienter, som tog 1 dosis undersøgelsesmedicin. Prøvestørrelsen blev beregnet til at have mindst 100patienter fuldfører den fulde 24-uges behandlingsperiode (baseret på en forventet nedslidning). Patientdemografiske data og vurderinger af den faktiske undersøgelseseksponering blev opsummeret med beskrivende statistikker. Oprindelige udtryk, der blev brugt af efterforskere til at identificere AE'er, blev kodet til MedDRA-systemets organklasse som foretrukne termer og opsummeret efter incidens.

Resultater af kliniske laboratorieparametre blev opsummeret med gennemsnitlige ændringer fra forbehandling til besøg efter behandling ved hjælp af beskrivende statistik; krydstabuleringsanalyser blev også udført for laboratorieparametre under anvendelse af de angivne normale referenceintervaller. Beskrivende statistikker blev leveret for at evaluere ændringerne fra baseline i vitale tegn, herunder højde og vægt, under undersøgelsen.

Naturlig urtemedicin til lindring af forstoppelse-Cistanche

Cistanche er en slægt af parasitære planter, der tilhører familien Orobanchaceae. Disse planter er kendt for deres medicinske egenskaber og har været brugt i traditionel kinesisk medicin (TCM) i århundreder. Cistanche-arter findes overvejende i tørre og ørkenområder i Kina, Mongoliet og andre dele af Centralasien. Cistanche-planter er kendetegnet ved deres kødfulde, gullige stængler og er højt værdsat for deres potentielle sundhedsmæssige fordele. I TCM menes Cistanche at have styrkende egenskaber og bruges almindeligvis til at nære nyrerne, øge vitaliteten og understøtte seksuel funktion. Det bruges også til at løse problemer relateret til aldring, træthed og generelt velvære. Mens Cistanche har en lang historie med anvendelse i traditionel medicin, er videnskabelig forskning om dens effektivitet og sikkerhed igangværende og begrænset. Det er dog kendt for at indeholde forskellige bioaktive forbindelser såsom phenylethanoidglycosider, iridoider, lignaner og polysaccharider, som kan bidrage til dets medicinske virkninger.

Wecistanche'scistanche pulver, cistanche tabletter, cistanche kapsler, og andre produkter er udviklet vhaørkencistanchesom råvarer, der alle har en god effekt på at lindre forstoppelse. Den specifikke mekanisme er som følger: Cistanche menes at have potentielle fordele til at lindre forstoppelse baseret på dens traditionelle anvendelse og visse forbindelser, den indeholder. Mens videnskabelig forskning specifikt om Cistanches effekt på forstoppelse er begrænset, menes det at have flere mekanismer, der kan bidrage til dets potentiale til at lindre forstoppelse. Afførende effekt:Cistanchehar længe været brugt i traditionel kinesisk medicin som et middel mod forstoppelse. Det menes at have en mild afføringseffekt, som kan hjælpe med at fremme afføring og fremkalde forstoppelse. Denne effekt kan tilskrives forskellige forbindelser, der findes i Cistanche, såsom phenylethanoidglycosider og polysaccharider. Fugtning af tarmene: Baseret på traditionel brug anses Cistanche for at have fugtgivende egenskaber, specifikt rettet mod tarmene. Fremme af hydrering og smøring af tarmene kan hjælpe med at blødgøre værktøjer og lette passagen og derved lindre forstoppelse. Anti-inflammatorisk effekt: Forstoppelse kan nogle gange være forbundet med betændelse i fordøjelseskanalen. Cistanche indeholder visse forbindelser, herunder phenylethanoid glycosider og lignaner, der menes at have anti-inflammatoriske egenskaber. Ved at reducere betændelse i tarmene kan det hjælpe med at forbedre afføringens regelmæssighed og lindre forstoppelse.