Sikkerhed og immunogenicitet af en AS03-adjuveret SARS-CoV-2 rekombinant proteinvaccine (CoV2 PreS DTM) hos raske voksne: Midlertidige fund fra en fase 2, randomiseret, dosisfindende, multicenterundersøgelse

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Resumé

Baggrund

Vi vurderede voresSARS-CoV-2prefusion spike rekombinant proteinvaccine (CoV2 preS dTM) med forskellige adjuvanser, uden adjuvans og i en en-injektion og to-injektion doseringsplan i et tidligere fase 1-2 studie. Baseret på foreløbige resultater fra denne undersøgelse valgte vi en to-injektionsplan og AS03-adjuvansen til yderligere klinisk udvikling. Der blev dog observeret lavere end forventet antistofrespons, især hos ældre voksne, og højere end forventet reaktogenicitet efter den anden vaccination. I den aktuelle undersøgelse evaluerede vi sikkerheden og immunogeniciteten af ​​en optimeret formulering af CoV2 preS dTM adjuveret med AS03 for at informere om progression til fase 3 klinisk forsøg.

Cistanche oplevelsepåimmunitet

Metoder

Denne fase 2, randomiserede, parallel-gruppe, dosisvarierende undersøgelse blev udført i voksne (over eller lig med 18 år), inklusive dem med allerede eksisterende medicinske tilstande, dem, der var immunkompromitterede (undtagen dem med en nylig organtransplantation) eller kemoterapi), og dem med en potentielt øget risiko for sværCOVID-19, på 20 kliniske forskningscentre i USA og Honduras. Kvinder, der var gravide eller ammende eller, for dem i den fødedygtige alder, ikke brugte en effektiv præventionsmetode eller afholdenhed, og dem, der havde modtaget en COVID-19-vaccine, blev udelukket. Deltagerne blev tilfældigt tildelt (1:1:1) ved hjælp af et interaktivt responsteknologisystem med stratificering efter alder (18-59 år og større end eller lig med 60 år), hurtigt serodiagnostisk testresultat (positivt eller negativt) og høj- risiko for medicinske tilstande (ja eller nej), at modtage to injektioner (dag 1 og dag 22) på 5 µg (lav dosis), 10 µg (medium dosis) eller 15 µg (høj dosis) CoV2 preS dTM-antigen med fast AS03-indhold . Alle deltagere og resultatbedømmere blev maskeret til gruppeopgave; umaskeret undersøgelsespersonale involveret i vaccineforberedelse var ikke involveret i vurderinger af sikkerhedsresultater. Alt laboratoriepersonale, der udførte analyserne, var maskeret til behandling. Det primære sikkerhedsmål var at beskrive sikkerhedsprofilen hos alle deltagere for hver kandidatvaccineformulering. Sikkerhedsendepunkter blev evalueret for alle randomiserede deltagere, som modtog mindst én dosis af undersøgelsesvaccinen (sikkerhedsanalysesæt), og præsenteres her for den midlertidige undersøgelsesperiode (op til dag 43). Det primære immunogenicitetsmål var at beskrive de neutraliserende antistoftitre mod D614G-varianten 14 dage efter den anden vaccination (dag 36) hos deltagere, der varSARS-CoV-2naive, som modtog begge injektioner, leverede prøver på dag 1 og dag 36, havde ikke protokolafvigelser og ikke modtog en autoriseret COVID-19-vaccine før dag 36. Neutraliserende antistoffer blev målt ved hjælp af et pseudovirus-neutraliseringsassay og præsenteres her op til 14 dage efter anden dosis. Som et sekundært immunogenicitetsmål vurderede vi neutraliserende antistoffer hos ikke-native deltagere. Dette forsøg er registreret hos ClinicalTrials.gov (NCT04762680) og er lukket for nye deltagere for den kohorte, der er rapporteret her.

Fund

Ud af 722 deltagere, der var tilmeldt og tilfældigt tildelt mellem 24. februar 2021 og 8. marts 2021, fik 721 mindst én injektion (lav dosis=240, medium dosis=239 og høj dosis=242 ). Andelen af ​​deltagere, der rapporterede mindst én anmodet bivirkning (injektionssted eller systemisk) i de første 7 dage efter enhver vaccination, var ens mellem behandlingsgrupperne (217 [91 procent] af 238 i lavdosisgruppen, 213 [90 procent] af 237 i mellemdosisgruppen og 218 [91 procent] af 239 i højdosisgruppen); disse bivirkninger var forbigående, var for det meste milde til moderate i intensitet og forekom med en højere frekvens og intensitet efter den anden vaccination. Fire deltagere rapporterede øjeblikkelige uopfordrede bivirkninger; to (en hver i lavdosis-gruppen og medium-dosis-gruppen) blev af efterforskerne anset for at være vaccinerelateret, og to (en hver i lavdosis- og højdosis-gruppen) blev anset for ikke-relaterede. Fem deltagere rapporterede syv vaccinerelaterede medicinske bivirkninger (to i lavdosisgruppen, en i mellemdosisgruppen og fire i højdosisgruppen). Ingen vaccine-relaterede alvorlige bivirkninger og ingen bivirkninger af særlig interesse blev rapporteret. Blandt deltagerne naive overforSARS-CoV-2på dag 36 havde 158 (98 procent) af 162 i lavdosisgruppen, 166 (99 procent) af 168 i mellemdosisgruppen og 163 (98 procent) af 166 i højdosisgruppen mindst en to gange stigning i neutraliserende antistoftitre til D614G-varianten fra baseline. Neutraliserende antistof geometriske middeltitre (GMT'er) på dag 36 for deltagere, der var naive, var 2189 (95 procent CI 1744-2746) for lavdosisgruppen, 2269 (1792-2873) for middeldosisgruppen og 2895 (2294) –3654) for højdosisgruppen. GMT-forhold (dag 36: dag 1) var 107 (95 procent CI 85-135) i lavdosisgruppen, 110 (87-140) i mellemdosisgruppen og 141 (111-179) i højdosisgruppen. dosisgruppe. Neutraliserende antistoftitre hos ikke-indfødte voksne 21 dage efter én injektion havde en tendens til at være højere end titere efter to injektioner hos voksne, der var naive, med GMT'er 21 dage efter én injektion for deltagere, der var ikke-indfødte, var 3143 (95 procent CI 836– 11 815) i lavdosisgruppen, 2338 (593-9226) i mellemdosisgruppen og 7069 (1361-36 725) i højdosisgruppen.

Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-Silva, Jiayuan Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A Diazgranados*, Stephen Savarino*

Sanofi Pasteur, Reading, Storbritannien (Sridhar DPhil); Charles R Drew University of Medicine and Science, Los Angeles, CA, USA (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, USA (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Honduras (A Bueso MD); Sanofi Pasteur, Lyon, Frankrig (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, USA (RM Chicz Ph.D.); George Washington School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA (D Diemert MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, USA (BJ Essink MD); Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Honduras (DM Rivera M MD); Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, MD, USA (NL Michael MD); Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA (O Ogbuagu MD); New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, USA (R Severance MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, Mexico (E Rivas MD); Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA (Prof NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Belgien (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, CA, USA (LD Sher MD); Harvard Medical School, Boston, MA, USA (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, USA (J White MD); National Institute of Health (NIH), Rockville, MD, USA (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogota, Colombia (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, Frankrig (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, King of Prussia, PA, USA (J Shi MS); Vaccine Translational Research Branch, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Rockville, MD, USA (T Tong DrPH); Biomedical Advanced Research and Development Authority, Washington, DC, USA (J Treanor MD) Korrespondance til: Dr. Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, UK

cistanche bodybuildingpåimmunitet

Fortolkning

To injektioner af CoV2 preS dTM-AS03 viste acceptabel sikkerhed og reaktogenicitet og robust immunogenicitet hos voksne, der varSARS-CoV-2naiv og ikke-naiv. Disse resultater understøttede progression til fase 3-evaluering af 10 µg antigendosis til primær vaccination og en 5 µg antigendosis til boostervaccination.

Finansiering

Sanofi Pasteur og Biomedical Advanced Research and Development Authority

Introduktion

COVID-19har påført hidtil uset sygelighed og dødelighed på verdensplan og fortsætter med at ødelægge global sundhed og økonomier mere end 2 år siden dets fremkomst.1,2 Ekstraordinær indsats i udviklingen, fremstillingen og distributionen af ​​COVID-19-vacciner har ført til, at adskillige vacciner er blevet tildelt nødbetegnelse3 eller fuld godkendelse. En fortsat indsats for at udvikle vacciner er fortsat nødvendig for at imødekomme den globale efterspørgsel, for at tilbyde alternative vaccinevalg med fordele-risiko-profiler optimeret til forskellige befolkningsgrupper og for at give bredere beskyttelse mod nye varianter.

Sanofi Pasteur udviklede i samarbejde med GlaxoSmithKline en adjuvansSARS-CoV-2rekombinant-proteinvaccine under anvendelse af et baculovirus-ekspressionsvektorsystem til at udtrykke en stabiliseretSARS-CoV-2prefusion spike (S) protein (CoV2 preS dTM).4 Brugen af ​​en adjuveret vaccineformulering giver fordele ved dosisbesparelse og større bredde af beskyttelse.5 I fase 1-2 undersøgelse, sikkerheden og immunogeniciteten af ​​CoV2 preS dTM kandidatvaccinen adjuveret med AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) eller AF03 (Sanofi Pasteur) i to antigendoser (5 µg for den lave dosis og 15 µg for den høje dosis) blev evalueret hos raske voksne i alderen 18 år eller ældre.4 Midlertidig data fra denne undersøgelse muliggjorde udvælgelsen af ​​en to-injektionsplan og AS03-adjuvansen til yderligere klinisk udvikling. Der blev dog observeret lavere end forventet antistofrespons, især hos ældre voksne (større end eller lig med 60 år), og højere end forventet reaktogenicitet efter den anden vaccination. De testede fase 1-2 kliniske forsøgsformuleringer havde lavere end forventet antigenkoncentrationer (1,3 µg for den lave dosis og 2,6 µg for den høje dosis), som vi antog, bidrog til det reducerede antistofrespons. Den øgede reaktogenicitet blev antaget at være forårsaget af højere end forventet værtscelleproteinindhold i vaccineformuleringerne.4 I denne undersøgelse havde vi til formål at evaluere sikkerheden, reaktogeniciteten og immunogeniciteten af ​​tre optimerede formuleringer af CoV2 preS dTM-AS03 .

cistanche amazonpåimmunitet

Metoder

Studiedesign og deltagere

Dette er et igangværende fase 2, randomiseret, modificeret dobbeltblindt, parallel-gruppe, dosisområde studie, udført i 20 kliniske forskningscentre i USA og Honduras, med en planlagt varighed på cirka 13 måneder. Her præsenterer vi midlertidige sikkerheds- og reaktogenicitetsdata op til undersøgelsesdag 43, 3 uger efter den anden vaccination og immunogenicitetsdata op til undersøgelsesdag 36.

Voksne i alderen 18 år og ældre var berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen. Kvinder, der var gravide eller ammende eller, for dem i den fødedygtige alder, ikke brugte en effektiv præventionsmetode eller abstinens fra mindst 4 uger før den første dosis til mindst 12 uger efter den anden dosis, og kvinder, der havde modtaget en COVID{ {3}} vaccine, blev udelukket. For at muliggøre evaluering af vaccinens ydeevne i højrisikogrupper, personer med allerede eksisterende medicinske tilstande, dem, der var immunkompromitterede (undtagen dem, der havde modtaget solid-organ- eller knoglemarvstransplantation inden for de seneste 180 dage eller kemoterapi inden for de seneste 90 dage) , og personer med en potentielt øget risiko for alvorlig COVID-196 var kvalificerede til at deltage i undersøgelsen. Inklusions- og eksklusionskriterierne og listen over medicinske tilstande, der anses for at være forbundet med en øget risiko for svær COVID{10}}, er beskrevet i sin helhed i appendiks (s. 4).

Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med den internationale konference om harmonisering af retningslinjer for god klinisk praksis og principperne i Helsinki-erklæringen. Protokollen og ændringerne blev godkendt af gældende uafhængige etiske komitéers institutionelle revisionsudvalg og de regulerende agenturer i henhold til lokale regler. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra deltagerne, før nogen undersøgelsesprocedurer blev udført.

Randomisering og maskering

En randomiseringsliste blev genereret af en uafhængig gruppe med planlagt randomisering og et indbygget interaktivt responsteknologisystem inden start af tilmelding. Randomiseringen havde tre stratifikationsfaktorer, omfattende aldersgruppe (18-59 år og større end eller lig med 60 år), SARS-CoV-2 hurtig serodiagnostisk testpositivitet (positiv eller negativ af COVID-19-immunoglobulin) [Ig]G og IgM Rapid Test Cassette; Healgen Scientific, Houston, TX, USA) og højrisiko medicinske tilstande (ja eller nej). Inden for hvert stratum blev deltagerne tilfældigt tildelt i et 1:1:1-forhold, med en blokstørrelse på seks, til at modtage to injektioner (på dag 1 og dag 22) på 5 ug (lav dosis), 10 ug (medium dosis) eller 15 ug (høj dosis) CoV2 preS dTM antigen med en fast dosis AS03 adjuvans. En undergruppe af deltagere, der testede negative med SARS-CoV-2 hurtig serodiagnostisk test, blev yderligere stratificeret efter alder og undersøgelsesgruppe og tilfældigt tildelt til at give prøver til vurdering af cellemedieret immunitet og slimhindeantistoffer.

Alle deltagere og resultatbedømmere blev maskeret til gruppeopgave; umaskeret undersøgelsespersonale involveret i vaccineforberedelse var ikke involveret i vurderinger af sikkerhedsresultater. Derudover blev alt laboratoriepersonale, der udførte assays til undersøgelsen, maskeret til behandlingstildeling.

Procedurer

Det rekombinante proteinantigen CoV2 preS dTM blev produceret under anvendelse af et Sanofi Pasteur proprietært insektcelle-baculovirus-ekspressionsvektorsystem på basis af en S-proteinsekvens fra Wuhan-Hu-1 (D614) referencestammen, som tidligere beskrevet .4 AS03-adjuvanssystemet (GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, Belgien) er en olie-i-vand-emulsion indeholdende 11·86 mg tocopherol og 10·69 mg squalen pr. 0,5 ml vaccinedosis.4,7 CoV2 preS dTM-AS03-vaccineformuleringer blev præsenteret i to separate hætteglas, et multidosis-hætteglas indeholdende AS03 (tilstrækkeligt til ti doser) og et enkeltdosis-hætteglas indeholdende en af ​​de tre antigendosisopløsninger. Et tilsvarende volumen af ​​adjuvansemulsionen blev tilsat til hætteglasset indeholdende antigenet og blandet før injektion. Vaccinationer (0,5 ml pr. dosis) blev administreret af kvalificeret og uddannet undersøgelsespersonale ved intramuskulær injektion i deltoideusregionen af ​​overarmen.

Blodprøver og nasopharyngeale podninger blev indsamlet før hver vaccination for at fastslå, om deltagerne havde tidligere eller nuværende SARS-CoV-2-infektion (naiv eller ikke-naiv). Deltagerne blev klassificeret som naive eller ikke-native på dag 1 og dag 22 eller dag 1 eller dag 22 ved vurdering af blodprøver ved hjælp af Elecsys elektrokemiluminescens immunoassays til påvisning af anti-S-antistoffer (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S assay; Roche, Indianapolis, IN, USA) på undersøgelsesdag 1 og til påvisning af anti-nukleocapsid-antistoffer (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) på undersøgelsesdage 1 og 22; og påvisning af SARS-CoV-2-nukleinsyrer i nasopharyngeale podninger ved hjælp af nukleinsyreamplifikationstest (NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV-2-assay; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) på studiedage 1 og 22. Analyser blev udført efter producentens anvisninger. Vi definerede deltagere som naive over for SARS-CoV-2 på undersøgelsesdage 1 og 22, hvis de testede negative for anti-S-antistoffer på undersøgelsesdag 1 og for både anti-nukleocapsid-antistoffer og SARS-CoV-2-nuklein syrer på dag 1 og 22; vi definerede deltagere som ikke-indfødte, hvis de testede positivt på mindst én af de tre tests på studiedage 1, 22 eller begge (bilag s. 5).

Blodprøver vil blive indsamlet fra deltagere ved alle undersøgelsesbesøg op til dag 387 til immunogenicitetsvurderinger; immunogenicitetsvurderinger på dag 1, dag 22 og dag 36 præsenteres her. SARS-CoV-2 neutraliserende antistoftitre mod D614G-varianten og beta-varianten (B.1.351) blev målt med et pseudovirus-neutraliseringsassay under anvendelse af HIV-1-pseudovirioner, der udtrykker S-proteinet i fuld længde fra respektive variant,8 hos Monogram Biosciences LabCorp (South San Francisco, CA, USA). Pseudovirusneutraliseringsassayet er beskrevet detaljeret i appendiks s. 6. Neutraliserende antistoftitre blev beregnet som den reciproke af serumfortyndingen, hvilket resulterede i 50 procent neutralisering. Bindingsantistofprofiler blev vurderet ved at måle SARS-CoV-2 anti-S protein IgG antistoffer med en indirekte ELISA (Nexelis, Laval, Canada), som beskrevet tidligere.4 Referencestandarden (006/GCN4/Std/01/ 2020) blev fremstillet ved at samle fire 5 mL prøver af COVID-19 rekonvalescent serum (Quebec, Canada) fra patienter uden symptomer mindst 14 dage efter infektion. Vi etablerede forening i EU/mL, på basis af det geometriske middelværdi af den halvmaksimale effektive koncentration (EC50) fra 69 gyldige standardkurver, som en vilkårlig koncentration på 1142 EU/mL. Neutraliserende antistof- og bindingsantistofresponser på D614G blev målt hos alle deltagere på dag 1, dag 22 og dag 36.

Neutraliserende antistofresponser på beta-varianten blev målt på dag 36. Fuldblodsprøver blev stimuleret ex vivo med SARS-CoV-2 S-antigen (spike-GCN4; Nexelis) ved hjælp af TruCulture-systemet (Rules-Based Medicine, Austin) , TX, USA) som beskrevet tidligere.4 En mikrosfære-baseret multiplex immunoassay (TruCulture OptiMAP-assay; Rules-Based Medicine) blev brugt til at evaluere specifikke koncentrationer af interferon (IFN), tumornekrosefaktor (TNF), interleukin (IL){ {9}}, IL-4, IL-5 og IL-13 på validerede cytokinprofileringspaneler. Reaktionsplader blev analyseret på en Luminex-platform (Luminex Corporation, Austin, Texas, USA), og cytokinkoncentrationer blev beregnet med tilpasset software (Rules-Based Medicine-pladelæser version 2.1.5.8; pladefremviser version 5.1.1.2) ved hjælp af en standardkurve for specifik cytokinproduktion på hvert tidspunkt.

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 mm til injektion erytem og hævelse; eller større end eller lig med 39,0 grader for feber]) og blev vurderet af investigator for alvor og relateret til undersøgelsesvaccinen. Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) systemorganklasse og den foretrukne term blev registreret for uopfordrede bivirkninger. Bivirkninger, der anses for at være vaccine-relaterede, blev dokumenteret som bivirkninger.

Resultater

Det primære sikkerhedsmål var at beskrive sikkerhedsprofilen hos alle deltagere for hver kandidatvaccineformulering. I denne foreløbige analyse beskriver vi primære sikkerhedsendepunkter op til dag 43 (21 dage efter den anden injektion), som inkluderede uopfordrede systemiske bivirkninger inden for 30 minutter efter hver injektion, anmodede reaktioner på injektionsstedet (smerte, erytem og hævelse). og opfordrede systemiske reaktioner (feber, hovedpine, utilpashed, myalgi, artralgi og kulderystelser) op til 7 dage efter hver injektion, uønskede bivirkninger op til 21 dage efter den sidste injektion, og medicinske bivirkninger, SAE'er og bivirkninger af særlig interesse gennem hele studiet. Bivirkninger af særlig interesse omfattede anafylaktiske reaktioner, generaliserede kramper, trombocytopeni og potentielle immunmedierede lidelser.9 Sekundære sikkerhedsmål (skal præsenteres andetsteds) var laboratoriebekræftet symptomatisk COVID-19 og serologisk bekræftet SARS-CoV{{ 11}} infektion.

Det primære immunogenicitetsmål var at beskrive det neutraliserende antistofrespons på D614G-varianten 14 dage efter den anden vaccination (på dag 36) hos deltagere, som var SARS-CoV-2-naive. Sekundære immunogenicitetsmål omfattede vurdering af bindingsantistofresponser hos naive deltagere og bindingsantistof- og neutraliserende antistofresponser hos deltagere, som ikke var naive. Antistofresponser blev beskrevet på basis af geometriske middeltitre (GMT'er) for neutraliserende antistoffer eller geometriske middelkoncentrationer (GMC'er) for binding af antistoffer. Vi beregnede GMT-forhold (GMTR'er) og GMC-forhold (GMCR'er) for efter vaccination (dag 36) versus prævaccination (dag 1), andele af deltagere med mindst to eller fire gange stigninger i antistoftitre fra baseline ved hvert postvaccinationstidspunkt , og andelen af ​​respondenter. Blandt deltagere, som havde neutraliserende antistoftitre under den nedre grænse for kvantificering (LLOQ) ved baseline, blev respondere defineret som dem med mindst en dobbelt stigning i titere efter vaccination i forhold til dag 1. Hos deltagere med baseline-titre højere end LLOQ , respondere var dem med mindst en fire gange stigning i titere efter vaccination i forhold til dag 1. Prævaccinationstitre under analysens LLOQ (1:40) blev tildelt en værdi på halvdelen af ​​LLOQ.

For cellemedierede immunresponser (et undersøgende mål) blev foldstigninger i individuelle cytokiner på dag 36 fra dag 1 og på dag 22 fra dag 1 beregnet ved at dividere dag 22 eller dag 36 målingen med dag 1 målingen; forholdet mellem foldstigning for cytokinpar (f.eks. IFN til IL-4) ​​og deres 95 procent CI'er blev beregnet. Andre eksplorative immunogenicitetsmål skal præsenteres andetsteds, herunder vurdering af forholdet mellem neutraliserende og bindende antistoffer og evaluering af slimhindeantistofresponser. Vi vurderede også de neutraliserende antistofresponser på dag 36 til beta-varianten som et udforskende mål.

I en post-hoc-analyse blev neutraliserende antistof- og bindingsantistofresponser mod D614G-varianten målt i et panel af humane rekonvalescent-serumprøver (Sanguine Biobank, Waltham, MA, USA; iSpecimen, Lexington, MA, USA; PPD, Wilmington, NC, USA; 79 prøver) ved hjælp af de samme assays, som blev brugt på deltagerserumprøverne, i det samme laboratorium og inden for en samtidig tidsramme for at minimere assayvariabiliteten over tid. Rekonvalescentprøver blev opnået fra donorer, der var kommet sig efter COVID-19 (med klinisk sværhedsgrad varierende fra mild til svær), og som var asymptomatiske på tidspunktet for prøvetagningen, som beskrevet tidligere.4 Forhold mellem vaccine-inducerede antistoftitre og rekonvalescerende serumtitre blev beregnet for hver antigendosisgruppe efter aldersgruppe.

Statistisk analyse Alle planlagte analyser var beskrivende. En stikprøvestørrelse på 160 evaluerbare deltagere, som var naive over for SARS-CoV-2 pr. gruppe, blev estimeret til at muliggøre et minimum observeret GMTR mellem vaccinegrupper på 0·73, forudsat en ægte GMTR på 1 og en SD på 0,67 (estimeret for pseudovirusneutraliseringsassayet) med 95 procent sandsynlighed. Hvis man antager en nedslidningsrate på 15 procent og begrænser andelen af ​​dem, der testede positive ved SARS-CoV-2 hurtige serodiagnostiske test ved 20 procent af undersøgelsespopulationen, var en samlet undersøgelsesstørrelse på 720 deltagere (240 i hver gruppe) planlagt.

Sikkerhedsendepunkter blev vurderet i sikkerhedsanalysesættet, som omfattede alle tilfældigt tildelte deltagere, som modtog mindst én dosis af undersøgelsesvaccinen, og hvis data blev analyseret i henhold til den faktisk modtagne vaccine. Immunogenicitet blev vurderet i pr-protokolanalysesættet, som omfattede deltagere, der modtog begge injektioner, gav blodprøver på dag 1 og dag 36, ikke havde forudspecificerede protokolafvigelser og ikke modtog en autoriseret COVID-19-vaccine før dag 36; data blev analyseret i henhold til vaccinegruppen, som deltagerne blev tilfældigt tildelt.

Det fulde analysesæt inkluderede alle deltagere, der modtog mindst én undersøgelsesinjektion. Cellemedieret immunitet blev analyseret i en tilfældigt udvalgt undergruppe af analysesættet pr. protokol. For at beregne andelen af ​​deltagere med et specifikt endepunkt blev antallet af deltagere fra analysesættet med tilgængelige data for det endepunkt brugt som nævner. Foruddefinerede undergruppeanalyser for de vigtigste sikkerhedsparametre blev udført efter aldersgruppe (18-59 år og større end eller lig med 60 år), baseline SARS-CoV-2 naiv status (naiv på dag 1 og ikke-naiv på dagen 1), og højrisiko medicinske tilstande (ja eller nej).

Immunogenicitetsundergruppeanalyser blev udført efter aldersgruppe og højrisiko medicinske tilstande. 95 procent CI'er for GMT'er, GMC'er, GMTR'er og GMCR'er blev beregnet ved hjælp af en normal tilnærmelse af log-transformerede titere. 95 procent CI'er for andelen af ​​deltagere med mindst to gange eller fire gange stigninger eller respondere blev beregnet med Clopper-Pearson metoden.10

95 procent CI'er for forskellene i andelen af ​​deltagere med mindst to eller fire gange stigninger og respondere blev beregnet ved hjælp af Newcombe-Wilson scoremetoden uden kontinuitetskorrektion.10 Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS version 9.4 eller nyere.

Resultater

Ud af 722 deltagere, der var tilmeldt og tilfældigt tildelt en af ​​de tre undersøgelsesgrupper mellem 24. februar 2021 og 8. marts 2021, modtog 721 mindst én injektion (lavdosisgruppe 240, mellemdosisgruppe 239 og højdosisgruppe 242). I alt 22 tilfældigt tildelte deltagere afbrød undersøgelsen på dag 43, ingen på grund af en uønsket hændelse (figur 1). Deltagerne i sikkerhedsanalysesættet var i alderen 18-95 år (360 i alderen 18-59 år, 361 i alderen større end eller lig med 60 år); baseline demografiske karakteristika var afbalanceret på tværs af behandlingsgrupper (tabel 1) og aldersstrata (appendiks s. 7-8). Samlet set havde 437 (61 procent) af 721 deltagere mindst én højrisikosygdom (fuldt analysesæt; bilag s. 9).

Andelen af ​​deltagere, der rapporterede mindst én anmodet bivirkning (injektionssted eller systemisk) i de første 7 dage efter enhver vaccination, var ens mellem behandlingsgrupperne, uanset intensitet (217 [91 procent] af 238 i lavdosisgruppen, 213 [90 procent] af 237 i middeldosisgruppen og 218 [91 procent] af 239 i højdosisgruppen) og for grad 3 intensitet (52 [22 procent] af 238 i lavdosisgruppen, 49 [ 21 procent] af 237 i mellemdosisgruppen og 45 [19 procent] af 239 i højdosisgruppen; bilag s. 10-12). Den hyppigst rapporterede opfordrede reaktion på injektionsstedet var smerter på injektionsstedet (figur 2A), og de hyppigst rapporterede opfordrede systemiske reaktioner var utilpashed, hovedpine og myalgi (figur 2B). Grad 3 anmodede reaktioner var forbigående, hvor de fleste forekom på dagen for eller dagen efter vaccination (appendiks s. 28-31) og forsvandt inden for 2 dage uden at kræve lægehjælp.

Samlet set blev fire uopfordrede uønskede hændelser rapporteret hos fire deltagere (appendiks s. 10-12): to vurderet af investigator til at være vaccine-relaterede (grad 1 lymfadenopati i lavdosisgruppen og grad 1 paræstesi i middeldosisgruppen , på samme side som injektionsstedet) og to skal være uafhængige (grad 1 præsynkope i lavdosisgruppen og grad 3 hypertension i højdosisgruppen). Tilfældet med lymfadenopati forsvandt med medicin inden for 5 dage, mens de øvrige bivirkninger forsvandt spontant inden for 1 dag.

Andelen af ​​deltagere, der rapporterede mindst én uønsket bivirkning (eller bivirkning) op til 21 dage efter en vaccination, var ens på tværs af antigendosisgrupper (bilag s. 10-12). Grad 3 uønskede bivirkninger blev rapporteret hyppigst i højdosisgruppen (19 [8 procent] af 241 mod fem [2 procent] af 240 i lavdosisgruppen og seks [3 procent] af 240 i middeldosisgruppen gruppe), ligesom grad 3 uønskede bivirkninger (en [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

Seks deltagere i højdosisgruppen og én i lavdosisgruppen rapporterede uopfordrede bivirkninger med MedDRA's foretrukne udtryk forhøjet blodtryk, forhøjet systolisk blodtryk, essentiel hypertension eller hypertension. Disse uønskede bivirkninger opstod kort efter vaccination, forsvandt af sig selv inden for 1-2 dage og forekom uden andre associerede symptomer i alle undtagen ét tilfælde; en deltager med grad 3 hypertension havde makulært udslæt og hovedpine (alle vurderet at være relateret til undersøgelsesvaccinen) og angst (vurderet som ikke-relateret). Medicinsk overvågede bivirkninger blev rapporteret hos 62 (9 procent) af 721 deltagere, uden nogen klar forskel mellem behandlingsgrupperne (bilag s. 10-12). Af disse blev syv grad 3 bivirkninger (rapporteret af fem deltagere) vurderet af investigator til at være relateret til vaccinen (to i lavdosisgruppen, en i middeldosisgruppen og fire i højdosisgruppen ) og tre (ikke beslægtet) blev vurderet til at være alvorlige (to i middeldosisgruppen og en i højdosisgruppen). Grad 3 medicinsk behandlede bivirkninger havde en tendens til at være hyppigere i højdosisgruppen (otte [3 procent] af 241) end i lavdosisgruppen (fire [2 procent] af 240) og middeldosisgruppen (to [2]<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

Blandt 611 deltagere i analysesættet pr. protokol havde 598 (98 procent) tilstrækkelig information til at bestemme SARS-CoV-2 naiv status på dag 1 og dag 22: 521 (85 procent) var naive og 77 (13 procent). ) ikke-naiv. Antallet af naive og ikke-naive deltagere var balanceret på tværs af behandlingsgrupper: 168 (84 procent) af 201 deltagere i lavdosisgruppen, 177 (86 procent) af 207 i mellemdosisgruppen og 176 (87 procent) af 203 i højdosisgruppen var naive, og 28 (14 procent) i lavdosisgruppen, 26 (13 procent) i mellemdosisgruppen og 23 (11 procent) i højdosisgruppen. dosisgruppen var ikke-naive.

Blandt deltagere i per-protokolanalysesættet, som var SARS-CoV-2-naive, neutraliserende antistof-GMT'er mod D614G-varianten 14 dage efter den anden injektion (dag 36) var 2189 (95 procent CI 1744-2746) i lavdosisgruppe, 2269 (1792-2873) i mellemdosisgruppen og 2895 (2294-3654) i højdosisgruppen. GMTR'er, der sammenlignede dag 36 med dag 1, var 107 (95 procent CI 85-135) i lavdosisgruppen, 11{{70}} (87-140) i mellem- dosisgruppe og 141 (111-179) i højdosisgruppen. 158 (98 procent) ud af 162 deltagere var respondere (to gange eller større stigning i neutraliserende antistoftiter fra baseline) i lavdosisgruppen mod 166 (99 procent) af 168 i middeldosisgruppen og 163 (98 procent) af 166 i højdosisgruppen (tabel 2). Neutraliserende antistoftitre efter den anden injektion (dag 36) havde en tendens til at stige med antigendosis i den yngre aldersgruppe, men ikke hos ældre voksne; titere var højere for yngre voksne end for ældre voksne inden for hver dosisgruppe (figur 3A), hvorimod andelen af ​​deltagere med mindst to gange eller fire gange stigninger i neutraliserende antistoftitre var ens mellem aldersgrupperne (tabel 2). I en post-hoc analyse svarede størrelsen af ​​neutraliserende antistoftitre på dag 36 til titere observeret i det rekonvalescerende serapanel (2140, 95 procent CI 1543-2967; tabel 2), med forhold mellem vaccine-inducerede neutraliserende antistoftitre til titere i rekonvalescenspanelet på 1,38, 1,85 og 2,40 blandt yngre voksne og 0,76, 0,65 og 0,81 blandt ældre voksne for lav-dosis, medium-dosis og høj -dosisgrupper, hhv. På dag 22 efter den første injektion viste neutraliserende antistoftitere minimale stigninger fra baseline, uanset antigendosisgruppe, for begge alderslag (figur 3A; appendiks s. 20).

Blandt deltagere, som var SARS-CoV-2-naive med mindst én højrisiko-medicinsk tilstand, var neutraliserende antistoftitre til D614G-varianten ens på tværs af antigendosisgrupper i begge aldersgrupper. Blandt deltagere, der var naive uden højrisiko medicinske tilstande, blev der observeret højere neutraliserende antistoftitre med stigende antigendosis hos yngre voksne. Efter to doser var neutraliserende antistoftitre blandt dem uden højrisikotilstande højere end dem med mindst én højrisikomedicinsk tilstand i middeldosis- og højdosisgrupperne, især i det yngre aldersstratum; dette fund blev ikke observeret i lavdosisgruppen (appendiks s. 21).

Bindingsantistofresponser 14 dage efter den anden injektion (dag 36) blandt naive deltagere i pr-protokolanalysesættet var høje på tværs af antigen-dosisgrupper, med minimale stigninger observeret efter den første injektion (dag 21) og højere bindingsantistofkoncentrationer i den yngre aldersgruppe end i den ældre aldersgruppe for hver antigen-dosisgruppe (bilag s. 22-23; figur 4A).

Blandt deltagere i pr-protokolanalysesættet, som var ikke-native på dag 1 eller dag 22, eller begge dele, steg neutraliserende antistoftitre (figur 3B; appendiks s. 24-25) og bindingsantistofkoncentrationer (figur 4B) til D614G-varianten mere end ti gange i begge alderslag 21 dage efter en enkelt injektion (dag 22) i alle antigendosisgrupper, således at dag 22-titerne i hver antigendosisgruppe hos deltagere, som ikke var hjemmehørende, var højere end dem, der blev opnået blandt deltagere, som var naive efter to doser (dag 36). Højere titere og større stigninger blev observeret i det yngre aldersstratum end i det ældre aldersstratum. GMT'er steg yderligere efter den anden injektion, om end i mindre grad, hvor næsten alle deltagere i hver gruppe opnåede mindst en fire gange stigning i neutraliserende antistoftitre og bindende antistofkoncentrationer på dag 36 (bilag s. 22-25).

Det neutraliserende antistofrespons på beta-varianten blev kun vurderet på dag 36 (appendiks s. 26, 32). Hos naive deltagere i pr-protokolanalysesættet var GMT'er ens mellem lavdosis- og mediumdosisgrupperne og lidt højere i højdosisgruppen med titere cirka ti gange lavere end for D614G-varianten. Mønsteret af neutraliserende antistofresponser på beta-varianten med alderen svarede til det, der blev observeret med responser på D614G-varianten, med højere titere hos yngre voksne end ældre voksne. Hos deltagere, som var ikke-naive, var de beta-variante GMT'er også ens mellem lavdosis- og mediumdosisgrupperne med højere titere for højdosisgruppen (appendiks s. 26 og 32).

Ud af 120 deltagere tilfældigt tildelt til vurdering af cellemedieret immunitet var data tilgængelige for en undergruppe på 104: 36 deltagere i lavdosisgruppen, 31 i mellemdosisgruppen og 37 i højdosisgruppen. En stigning i Th1 og Th2 cytokiner blev observeret efter vaccination, med en højere stigning i cytokiner efter den anden injektion end efter den første (bilag s. 27). Stigninger i IFN , IL-2 og TNF cytokiner fra før vaccination til dag 22 og dag 36 var større end stigningerne for IL-4, IL-5 og IL-13 , med forhold mellem Th1:Th2-cytokiner højere end 1, hvilket tyder på ingen Th2--cellebias i de cellemedierede responser (appendiks s. 33-34).

maca ginseng cistanchepåimmunitet

Diskussion

I denne undersøgelse viste to injektioner af AS03-adjuveret SARS-CoV-2 rekombinant-proteinvaccine, CoV2 preS dTM-AS03, en acceptabel sikkerheds- og reaktogenicitetsprofil og gunstige neutraliserende antistof- og cellulære immunresponser hos voksne, der var SARS-CoV-2-naive og ikke-naive, for alle tre antigendosisgrupper, og i både yngre (18-59 år) og ældre (Større end eller lig med 60 år) alderslag.

Der blev ikke identificeret nogen sikkerhedsproblemer i den mellemliggende undersøgelsesperiode. I den aktuelle undersøgelse blev lokale og systemiske anmodede reaktioner rapporteret hyppigere efter den anden injektion og i de yngre aldersstrata, i overensstemmelse med vores tidligere observationer4 og med andre COVID-19-vacciner.11-14 Anmodede bivirkninger blev rapporteret færre hyppigt og var mildere med de optimerede formuleringer i det aktuelle studie end med formuleringerne testet i det tidligere fase 1-2-forsøg.4 Vi observerede en lignende reaktogenicitetsprofil mellem personer, der var naive og ikke-naive, i modsætning til rapporter fra andre vacciner af højere frekvenser af anmodede reaktioner hos seropositive vaccinerede.15,16 AS03-adjuverede vacciner har konsekvent vist øget reaktogenicitet sammenlignet med de tilsvarende ikke-adjuverede vacciner, for pandemiske influenzavacciner17 og for CoV2 preS dTM-formuleringer undersøgt i vores tidligere fase 1- 2 undersøgelse.4 Bemærk, at andelen af ​​deltagere med lokale og systemiske bivirkninger efter to vaccinedoser var h. højere i vores undersøgelse end tidligere observeret med AS03- adjuverede pandemiske influenzavacciner18,19 og i fase 1 forsøg med AS03-adjuveret SARS-CoV-2 viruslignende partikelvaccine14 og AS 03-adjuveret rekombinant fuldlængde S-proteinvaccine produceret i CHO-celler;13 dog var proportionerne de samme som dem, der blev observeret i det kliniske studie af SARS-CoV-2 mRNA-1273-vaccinen efter to vaccinedosis.20 Selvom vores undersøgelse ikke inkluderede en placebogruppe, som kunne påvirke rapporteringen af ​​reaktogenicitet, blev disse observationer taget sammen for at antyde, at kombinationen af ​​adjuvans og antigen bidrager til reaktogenicitetsprofilen for kandidat SARS-CoV{{ 33}} vacciner. Forbigående, selvopløselige hændelser med forhøjet blodtryk, der ikke var forbundet med symptomer (undtagen hos én deltager), blev observeret kort efter vaccination, hvilket kunne være i overensstemmelse med en procedurerelateret noradrenerg udledning omkring vaccinationstidspunktet.21,22

Næsten alle (Større end eller lig med 97 procent) deltagere, som var SARS-CoV-2-naive, opnåede en fire gange stigning i neutraliserende antistoftitre mod D614G-varianten på dag 36, uanset aldersstrata, tilstedeværelse af høj -risiko medicinsk tilstand eller antigen dosis. Størrelsen af ​​det neutraliserende antistofrespons observeret på dag 36 i den naive undersøgelsespopulation svarede til den observeret for et panel af humane rekonvalescerende sera. Tidlige fasestudier af andre SARS-CoV-2-kandidater har også vist lignende resultater for vaccinefremkaldte antistoftitere og dem, der er målt i rekonvalescerende plasmaprøver 23-26, hvilket understøttede deres videre kliniske udvikling til effektforsøg; direkte sammenligninger med andre SARS-CoV-2-vacciner er dog ikke mulige på nuværende tidspunkt, fordi forskellige laboratorier og forskellige analyser blev brugt.

Blandt voksne, som ikke var hjemmehørende i vores undersøgelse, øgede en enkelt injektion D614G neutraliserende antistoftitre til koncentrationer, der var højere end dem, der blev observeret efter to injektioner hos voksne, som var naive og oversteg dem, der blev målt i rekonvalescenssera. Vores resultater er i overensstemmelse med de robuste antistofresponser, der tidligere er observeret efter en enkelt dosis af BNT162b2- eller mRNA-1273 SARS-CoV-2-vaccinerne hos patienter, der var SARS-CoV-2-seropositive.16 ,27–29 Det er interessant at bemærke variabiliteten i respons efter den første dosis hos deltagere, der var ikke-indfødte, potentielt på grund af variabiliteten i tidligere infektion og priming, såvel som i varigheden af ​​intervallet mellem infektion og vaccination. Oplysninger om beskyttelseskorrelater er sparsomme.30

Nyligt arbejde har imidlertid modelleret sammenhængen mellem forholdet mellem neutraliserende antistofresponser hos vaccinerede og rekonvalescent sera og den observerede vaccineeffektivitet for at tage højde for forskelle på tværs af assays og rekonvalescerende sera.31,32 I disse modeller korrelerer forhold på 1 med en vaccineeffektivitet. på 80–90 procent og forhold på 0·8 korrelerer med en vaccineeffektivitet på 70–80 procent. Disse modeller var baseret på neutraliserende antistofresponser og effektivitet mod homologe varianter eller varianter med små drifter. I den aktuelle undersøgelse varierede forholdet mellem neutraliserende antistoftitre og rekonvalescent sera fra 1,38 til 2,40 på tværs af grupper blandt de yngre voksne, som var naive, og mellem 0,65 og 0,81 blandt de ældre voksne, der var naive.

De lavere responser på beta-varianten set i vores undersøgelse, i overensstemmelse med data fra andre godkendte eller undersøgelsesmæssige COVID-vacciner,33-35 tyder på, at neutraliserende antistoftitre og forudsagt vaccineeffektivitet mod heterologe varianter sandsynligvis vil være lavere.32 Disse sammenligninger med rekonvalescente sera bør tolkes med forsigtighed, fordi de er undersøgende, og vi har sparsomme oplysninger om donorerne af de rekonvalescente sera, der er brugt i denne undersøgelse. På grundlag af de foreløbige data, der er beskrevet her, er CoV2 preS dTM-AS03-kandidatvaccinen nået frem til fase 3-effektivitetsevaluering (NCT04904549). Da reaktogenicitets- og sikkerhedsprofilerne var ens på tværs af antigendosisgrupper, var valget af antigendosis for at gå videre til fase 3-effektivitetsevaluering i høj grad afhængig af den observerede immunogenicitetsprofil hos voksne, som var naive. Udvælgelsen af ​​en 10 µg S-antigendosis til en monovalent vaccine over 5 µg dosis kan muligvis mindske den potentielle effekt af variantcirkulation, fordi den giver højere krydsreaktive antistoftitre mod variantstammer hos individer, der er naive, selvom vi ikke gjorde det. observere et klart dosis-respons forhold til beta-varianten.

På basis af de ovennævnte modeller af forudsagte vaccineeffektivitetskurver ville vi forvente, at enhver potentiel forskel i vaccinebeskyttelse mellem antigendosisgrupper er begrænset. I forbindelse med en pandemi vil en lavere antigendosis desuden udmønte sig i en væsentlig stigning i vaccineudbuddet. I fase 3-studiet evalueres en bivalent AS03-adjuveret vaccine indeholdende 5 µg D614G-antigen og 5 µg beta-antigen. Fordi dosis på 5 µg i den naive population i denne undersøgelse gav homologe neutraliserende antistof-responser svarende til rekonvalescerende sera, forventes det, at et lignende homologt respons ville blive fremkaldt af beta-komponenten af ​​en bivalent vaccine.

Fraktionering af doser er blevet foreslået som en vigtig strategi til at imødekomme den globale vaccineefterspørgsel36, især for boostervacciner. De robuste neutraliserende antistofresponser observeret efter en enkelt injektion af 5 µg antigen-dosis-formuleringen hos deltagere, som ikke var SARS-CoV-2-naive, tyder på, at en enkelt dosis på 5 µg CoV2 preS dTM-antigen med AS03-adjuvans kan være tilstrækkelig til at booste tidligere primede individer. Dette fase 2-studie er blevet ændret til at omfatte kohorter af tidligere vaccinerede individer for at evaluere en enkelt 5 µg antigendosis som en boostervaccine.

Antallet af deltagere i denne undersøgelse begrænsede vurderingen af ​​sjældne SAE'er og uønskede hændelser af særlig interesse, selvom fortsat opfølgning og den store stikprøvestørrelse rekrutteret til det efterfølgende fase 3-studie vil give et robust datasæt til yderligere sikkerhedsevaluering. Selvom vi rapporterer neutraliserende antistofresponser på betavarianten, en stor bekymringsvariant på det tidspunkt, hvor vi designede undersøgelsen, anerkender vi, at vi ikke har evalueret neutraliserende antistofresponser på hverken deltavarianten eller omicronvarianten, som siden er blevet den dominerende cirkulerende varianter af bekymring. Andre begrænsninger omfatter, at information om holdbarheden af ​​immunresponset ikke er tilgængelig fra denne foreløbige analyse, og at antigendoser lavere end 5 µg, som kunne være af interesse for at booste primede individer, ikke blev evalueret her.

Sammenfattende viste to doser af CoV2 preS dTM-AS03-vaccinekandidaten en acceptabel sikkerhedsprofil og robust immunogenicitet hos voksne, som var naive over for SARS-CoV-2, herunder hos personer i alderen 60 år og ældre og dem med høj- risiko for medicinske tilstande. På baggrund af disse resultater gennemgår to formuleringer af CoV2 preS dTM-AS03-vaccinekandidaten, en monovalent D614G og en bivalent D614G og en betavariant vaccine, effektivitetsevaluering i fase 3-forsøg. Desuden indikerer de høje neutraliserende titre og acceptable sikkerhed efter en enkelt vaccinedosis observeret hos deltagere med tegn på tidligere SARS-CoV-2-infektion muligheden for at udvikle en formulering med en lavere antigendosis og en enkeltdosis vaccinationsstrategi , til brug som booster for voksne, der tidligere er blevet primet.

cistanche wirkungpåimmunitet

Referencer

1 Verdensbanken. Globale økonomiske udsigter, juni 2021. Washington, DC: Verdensbanken, 2021.

2 HVEM. Indvirkningen af ​​COVID-19 på globale sundhedsmål.

3 Regulatory Affairs Professionals Society. COVID-19-vaccinesporing.

4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL, et al. Sikkerhed og immunogenicitet af SARS-CoV-2 rekombinante proteinvaccineformuleringer hos raske voksne: foreløbige resultater af en randomiseret, placebokontrolleret, fase 1-2, dosisvarierende undersøgelse. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1257-70.

5 Arunchalam PS, Walls AC, Golden N, et al. Adjuvering af en underenhedscovid-19-vaccine for at inducere beskyttende immunitet. Natur 2021; 594: 253-58.

6 centre for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse. Underliggende medicinske tilstande forbundet med høj risiko for alvorlig COVID-19: oplysninger til sundhedsudbydere.

7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Udvikling og evaluering af AS03, et adjuvanssystem indeholdende -tocopherol og squalen i en olie-i-vand-emulsion. Expert Rev Vacc 2012; 11: 349-66.

8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et al. Et nyt fænotypisk lægemiddelfølsomhedsassay for human immundefektvirus type 1. Anti-mikroagent Chemother 2000; 44: 920–28.

9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. Optimale tilgange til dataindsamling og analyse af potentielle immunmedierede lidelser i kliniske forsøg med nye vacciner. Vaccine 2013; 31: 1870–76.

10 Newcombe RG. Tosidede konfidensintervaller for den enkelte andel: sammenligning af syv metoder. Stat Med 1998; 17: 857-72.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, et al. Sikkerhed og virkning af NVX CoV2373 COVID-19-vaccine. New Engl J Med 2021; 385: 1172-1183.

12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Fase I/II undersøgelse af COVID-19 RNA-vaccine BNT162b1 hos voksne. Natur 2020; 586: 589-93.

13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, et al. Sikkerhed og immunogenicitet af S-Trimer (SCB-2019), en proteinunderenhedsvaccinekandidat mod COVID-19 hos raske voksne: et fase 1, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Lancet 2021; 397: 682-94.

14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A, et al. Fase 1 randomiseret forsøg med en planteafledt viruslignende partikelvaccine mod COVID-19. Nat Med 2021; 27: 1071-78.

15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, et al. Antistofreaktioner på BNT162b2 mRNA-vaccinen hos individer, der tidligere er inficeret med SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 981-84.

16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. Robuste spidsantistofresponser og øget reaktogenicitet hos seropositive individer efter en enkelt dosis SARS-CoV-2 mRNA-vaccine. N Engl J Med 2021; 384: 1372-1374.

17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, et al. Sikkerhed for AS03- adjuverede influenzavacciner: en gennemgang af beviserne. Vaccine 2019; 37: 3006-21.

18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE, et al. Effekt af varierende doser af en monovalent H7N9 influenzavaccine med og uden AS03 og MF59 adjuvanser på immunrespons: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA 2015; 314: 237-46.

19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. En adjuveret, lavdosis, pandemisk influenza A (H5N1) vaccinekandidat er sikker, immunogen og inducerer krydsreaktive immunresponser hos raske voksne. J Infect Dis 2008; 198: 642–49.

20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Effekt og sikkerhed af mRNA-1273 SARS-CoV-2-vaccinen. New Engl J Med 2020; 384: 403-16.

21 HVEM. Immunisering stress-relaterede reaktioner: en manual. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (åbnet den 25. maj 2021).

22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. Stage III hypertension hos patienter efter mRNA-baseret SARS-CoV-2-vaccination. Hypertension 2021; 77: e56–57.

23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Sikkerhed og immunogenicitet af ChAdOx1 nCoV-19-vaccinen mod SARS-CoV-2: en foreløbig rapport fra et fase 1/2, enkeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet 2020; 396: 467-78.

24 Formica N, Mallory R, ​​Albert G, et al. Forskellige dosisregimer af en SARS-CoV-2 rekombinant spikeproteinvaccine (NVX-CoV2373) hos yngre og ældre voksne: et fase 2 randomiseret placebokontrolleret forsøg. PLoS Med 2021; 18: e1003769.

25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. En mRNA-vaccine mod SARS-CoV-2: en foreløbig rapport. New Engl J Med 2020; 383: 1920–31.

26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. Foreløbige resultater af fase 1-2a-forsøg med Ad26.COV2.S COVID-19-vaccine. N Engl J Med 2021; 384: 1824–35.

27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA, et al. Antistofrespons på første BNT162b2-dosis hos tidligere SARS-CoV-2-inficerede individer. Lancet 2021; 397: 1057-58.

28 Prendecki M, Clarke C, Brown J, et al. Effekt af tidligere SARS-CoV-2-infektion på humorale og T-celleresponser på enkeltdosis BNT162b2-vaccine. Lancet 2021; 397: 1178-1181.

29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. Enkeltdosisvaccination hos sundhedspersonale, der tidligere er inficeret med SARS-CoV-2. JAMA 2021; 325: 1467-1469.

30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al. Immunkorrelatanalyse af mRNA-1273 COVID-19-vaccineeffektivitetsforsøg. medRxiv 2021; offentliggjort online 15. august https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (fortryk).

31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Evidens for antistof som en beskyttende korrelat til COVID-19-vacciner. Vaccine 2021; 39: 4423-28.

32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Hvilket niveau af neutraliserende antistof beskytter mod COVID-19? Nat Med 2021; 27: 1205-11.

33 Liu Y, Liu J, Xia H, et al. Neutraliserende aktivitet af BNT162b2-fremkaldt serum. New Engl J Med 2021; 384: 1466-1468.

34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al. Effektiviteten af ​​ChAdOx1 nCoV-19 COVID-19-vaccinen mod B.1.351-varianten. New Engl J Med 2021; 384: 1885-98.

35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, et al. SARS-CoV-2 varianter B.1.351 og P.1 undslipper fra neutraliserende antistoffer. Cell 2021; 184: 2384–93.e12.

36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. Fraktionering af COVID-19-vaccinedoser kan udvide begrænsede forsyninger og reducere dødeligheden. Nat Med 2021; 27: 1321-1323.