Rolle af biomarkører for nyrestress i urinvejene til tidlig erkendelse af subklinisk akut nyreskade hos kritisk syge COVID-19-patienter

3. Resultater

3.1. Karakteristika for undersøgelsespopulation

I perioden mellem maj og 2. august020 blev i alt 420 personer indlagt i de kritiske områder af INER. Af dem var 69 negative for SARS-CoV-2-infektion; hos 44 kunne infektionen ikke bekræftes; 60 blev på skadestuen på grund af hospitalsmætning; og 20 døde der. Informeret samtykke kunne ikke opnås for 196 patienter. Vi inkluderede således de 51 patienter, som gav informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen (figur 1). Af dem var 30 mænd (58,8%); medianalderen var 53 år (IQR: 40-61); 14 havde hypertension (27,5%); 16 havde diabetes (31,4%); og 21 var overvægtige 41,2 %. Af de 51 individer, der blev undersøgt, udviklede 25 AKI under indlæggelsen (AKI-gruppen, 49,0 %) og 26 udviklede ikke AKI (ikke-AKI-gruppen, 51,0 %). I alt 11 individer havde AKI stadium 1 (21,5%); 8 havde AKI trin 2 (15,6%); og 6 havde AKI trin 3 (11,7%). Baseline-karakteristika for undersøgelsespopulationen og sammenligninger mellem AKI-gruppen og ikke-AKI-gruppen er vist i tabel 1.

Figur 1. Undersøgelsesdiagram. Antal personer, der blev vurderet for egnethed, og personer, der var inkluderet i undersøgelsen

3.2. Biomarkørers ydeevne som AKI-prædiktorer

Baseret på de højeste AUC-, specificitets- og nøjagtighedsværdier var biomarkøren med den bedste ydeevne for AKI-forudsigelse under hele indlæggelsesperioden NGAL ved en cutoff på 45 ng/ml. I betragtning af, at de fleste patienter udviklede AKI i løbet af de første 7 dage på hospitalet, bestemte vi også ydeevnen af ​​biomarkører til AKI-forudsigelse på dag 7 (tabel 2). Ydeevnen af ​​NGAL var signifikant bedre på dag 7 end under hele indlæggelsesperioden (AUC=0.771 vs. AUC=0.706; p=0.001 ). Kombinationen af ​​[TIMP-2] × [IGFBP7] ved en cutoff på 0,2 (ng/mL)2/1000 var de næstbedste AKI-prædiktorer, og ydeevnen af ​​disse biomarkører under hele indlæggelsen svarede til den for dag 7 (AUC= 0.682 vs. AUC= 0.671; p=0.632).

Tabel 1. Baseline karakteristika for undersøgelsespopulationen

AKI,akut nyreskade; BMI,BMI; IMV, invasiv mekanisk ventilation; PaO2/FiO2, partielt arterielt oxygentryk/inspireret oxygenfraktion; pCO2, partialtryk af kuldioxid; PEEP, positivt slutekspiratorisk tryk; SOFA, sekventiel organsvigt vurdering; eGFR, estimeret glomerulær filtrationshastighed; Systemiske steroider: dexamethason, methylprednisolon; prednison; NGAL, neutrofil gelatinase-associeret lipocalin; TIMP-2, vævsinhibitor af metalloproteinaser 2; IGFBP7, insulin-lignende vækstfaktor bindende protein 7. * Data er udtrykt som medianer (interkvartilintervaller). Sammenligninger af AKI-gruppen vs. ikke-AKI-gruppen blev foretaget ved hjælp af chi-kvadrattesten for kategoriske variable og Mann-Whitney U for kontinuerte variable. Fed værdier angiver statistisk signifikans ved p-niveauet Mindre end eller lig med 0.05.

Tabel 2. Ydelse af urinbiomarkører til forudsigelse af akut nyreskade hos kritisk syge COVID-19 patienter.

AKI, akut nyreskade; AUC, areal under modtagerens funktionskarakteristika; CI, konfidensinterval; PPV, positiv prædiktiv værdi; NPV, negativ prædiktiv værdi; NGAL; neutrofil gelatinase-associeret lipocalin; TIMP-2, vævsinhibitor af metalloproteinaser-2; IGFBP7, insulin-lignende vækstfaktor bindende protein 7.

3.3. Tid til AKI var væsentligt kortere hos personer med højere værdier af urin-NGAL og [TIMP-2] × [IGFBP7]

Da NGAL 45 ng/ml havde de højeste specificitets- og nøjagtighedsværdier, valgte vi denne cutoff-værdi til overlevelsesanalysen af ​​tiden til AKI under indlæggelse. Personer med NGAL større end eller lig med 45 ng/ml blev sammenlignet med dem med<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Forhøjede værdier af urin [TIMP-2] × [IGFBP7] var risikofaktorer for AKI

Den univariate analyse indikerede, at patienter med AKI var ældre (hazard ratio, HR {{0}}.94, 95 % CI: 0.9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); havde en højere frekvens af hypertension (HR=6.02, 95 % CI: 1.42-25.40; p=0.014); havde niveauer af [TIMP-2] × [IGFBP7] større end eller lig med 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5.11, 95 % CI: 1,20 –21.67; p=0.027); og NGAL større end eller lig med 45 ng/mL (HR=4.00, 95 % CI: 1.15-13.81; p=0.028). Efter justering for mulige forvirrende variabler indikerede den multivariate analyse, at risikofaktorerne for AKI under indlæggelsesperioden var mandligt køn (HR=7.57, 95 % CI: 1.28-44.8; p=0.026 ) og [TIMP-2] × [IGFBP7] Større end eller lig med 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7,23, 95 % CI: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (tabel 3). På dag 7 af indlæggelse, efter justering efter alder og køn, fandt vi, at kun [TIMP-2] × [IGFBP7] større end eller lig med 0,2 (ng/ml) 2/1000 forblev forbundet med risiko for AKI ( HR=5.91, 95 % CI: 1.06-32.7; p=0.042).

3.5. Dødeligheden var højere hos personer med AKI

Vi konstruerede en Kaplan-Meyer-kurve for dødelighed, der sammenlignede gruppen på 25 patienter, der udvikledeAKIunder opfølgning med gruppen på 26 personer uden AKI. Dødeligheden for personer, der udviklede AKI på et hvilket som helst tidspunkt under hospitalsindlæggelse, var signifikant højere end hos dem, der aldrig havde AKI, p=0.019 (figur 4).

Figur 2. Kumulative AKI-hændelser i henhold til urin-NGAL-koncentrationer. AKI hos personer med urin-NGAL > 45 ng/ml (baglinje) vs. AKI hos personer med urin-NGAL < 45 ng/mL (grå linje) under indlæggelse (p=0.028). Tid 0 svarer til hospitalsindlæggelse.

Tabel 3. Risikofaktorer for akut nyreskade hos kritisk syge COVID-19 patienter.

HR, hazard ratio; CI, konfidensinterval; NGAL; neutrofil gelatinase-associeret lipocalin; TIMP-2, vævsinhibitor af metalloproteinaser 2; IGFBP7, insulin-lignende vækstfaktor bindende protein 7; CPK, kreatin phosphoki nase. Variablerne blev indtastet i modellen, når alfa-niveauet for risikofaktor var mindre end 0.15. Alder og køn blev tilføjet til modellen uanset alfa-niveauet. Fed værdier angiver statistisk signifikans ved p-niveauet Mindre end eller lig med 0.05.

Figur 3. Kumulative AKI-hændelser i henhold til urin-[TIMP-2] × [IGFBP7]-koncentrationer. AKI hos personer med urin [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.2 (ng/mL)2/1000 (sort streg) vs. AKI hos personer med urin [TIMP-2] × [IGFBP7] < 0,2 (ng/mL)2/1000 (grå linje) under indlæggelse (p=0.013). Tid 0 svarer til hospitalsindlæggelse.

Af de 25 personer med AKI havde 13 forbigående AKI (25,5 %) og 12 havde vedvarende AKI (23,5 %). CKD-EPI ved udledning var ens hos personer med vedvarende AKI (79,5 mL/min/1,73m2, IQR: 17-111) og hos dem med forbigående AKI (93 mL/min/1,73m2, IQR: 88-104; p=0.53). Logistisk regressionsanalyse blev brugt til at identificere sammenhængen mellem de relevante kovariater med dødelighed. Den univariate analyse indikerede, at mortalitet var hyppigere hos patienter, der var 60 år eller ældre (HR=5.33, 95 % CI: 1.23-23.09; p=0}.025); og havde vedvarende AKI (HR=10.83, 95 % CI: 1.67-69.91; p=0.012). Efter justering for mulige forstyrrende variable forblev kun vedvarende AKI forbundet med dødelighed (HR=7.42, 95 % CI: 1.04-53.04; p=0.046) (tabel 4).