Rolle af mønstergenkendelsesreceptorer og mikrobiotaen i neurologiske lidelser, del 2

Toll-lignende receptorer

TLR'er er en højt udtrykt familie af transmembrane PRR'er, der er ansvarlige for at initiere nedstrøms signaltransduktion som reaktion på PAMP'er og vævsskade.

Transmembran refererer til en klasse af proteiner på cellemembranen, der kan overføre signaler fra ydersiden af ​​cellen til inde i cellen. Hukommelse er en kognitiv evne, der er unik for mennesker. Det giver os mulighed for at gemme og behandle information efter at have modtaget dem, så vi bedre kan tilpasse os miljøet.

Selvom vi endnu ikke helt har forstået det præcise forhold mellem transmembran og hukommelse, har flere og flere undersøgelser vist, at der kan være en vis sammenhæng mellem transmembrane proteiner og hukommelse.

Transmembrane proteiner er vidt udbredt i hjernen, og de kan deltage i mange biologiske processer relateret til hukommelsen. For eksempel kan de direkte eller indirekte påvirke transmissionseffektiviteten af ​​synapser og derved påvirke hukommelsesdannelsen. Derudover kan de også regulere nervecellernes vækst og overlevelse under neural udvikling og derved påvirke udviklingen af ​​hukommelsen.

Derudover har nogle undersøgelser også fundet ud af, at transmembrane proteiner kan påvirke neuronernes funktionelle tilstand og deres respons på eksterne stimuli og derved påvirke vores evne til at behandle information. På denne måde er transmembranproteiner blevet vigtige molekyler til at regulere hukommelsen.

Selvfølgelig kan vi ikke bare tro, at transmembrane proteiner handler om hukommelse. Menneskets hukommelse påvirkes af mange faktorer, såsom miljøfaktorer, personlig erfaring, genetiske faktorer og så videre. Men under alle omstændigheder er transmembranproteiner en af ​​de vigtige faktorer i hukommelsesregulering.

Kort sagt, selvom vi endnu ikke helt har forstået det nøjagtige forhold mellem transmembranproteiner og hukommelse, er der stigende beviser for, at der kan være en vis sammenhæng mellem dem. Derfor kan vi i fremtidig forskning fokusere på forholdet mellem transmembranproteiner og hukommelse for yderligere at udforske mysteriet om menneskelig hukommelse. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer, som er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

Lokalisering af hver TLR tillader klassificering i to grupper, dem, der udtrykkes på plasmamembranen (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) og dem, der udtrykkes i cytoplasmaet og organellerne (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (fig. 3).

Til dato er 11 mennesker og 13 mus TLR blevet karakteriseret (Akira & Takeda, 2004). Aktivering af hver TLR, efter specifik PAMP-genkendelse, forårsager en konformationel ændring i receptoren, hvilket tillader rekruttering af den passende downstream-signaladapter, hvilket igen aktiverer specifikke transkriptionsfaktorer og efterfølgende medfødte immunresponser (Takeuchi & Akira, 2001).

Fire adaptorproteiner er blevet identificeret, hver af dem er ansvarlige for et specifikt immunrespons. Eksempelvis er det universelle adapterprotein MyD88 kendt for at inducere aktivering af NF-KB og aktivatorprotein 1 (AP-1), der udløser ekspressionen af ​​inflammatoriske cytokiner såsom astumornekrosefaktor- (TNF).

Alternativt kan TLR3 og TLR4 signalere gennem adaptorproteinet Toll/IL-1-receptordomæne-indeholdende adapter, der inducerer interferon- (TRIF) for at aktivere type-I-interferon (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

Reguleringen af ​​disse responser er stramt kontrolleret via post-translationelle modifikationer såsom glykosylering (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) ogubiquitinering (Boone et al. 2004; Chuang & Chuang; Ulevitch, 2004; Shembade et al., 2014;

Afbrydelse af TLR-aktivering eller modning kan føre til dysregulering af immunresponsen (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

På trods af kontinuerlig eksponering for TLR-ligander i tarmlumen udtrykker IEC'er lave niveauer af TLR'er. Introduktion af patogene bakterier forårsager opregulering af nogle TLR'er, nemlig TLR2, TLR4, TLR5 og TLR9 (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), mens andre er differentielt udtrykt som respons på patogene bakterier.

TLR'er spiller en vigtig rolle i at opretholde vært-mikrobeinteraktioner og slimhindeimmunitet i mave-tarmkanalen.

Undersøgelser dukker op, der fremhæver en ny sammenhæng mellem TLR'er og neurodegenerative sygdomme, herunder AD, PD og MS. En sammenhæng mellem tarmmikrobiota-associeret inflammation og hjerneamyloidose i AD er blevet vist, hvor bakterielle amyloider er i stand til at initiere ekspressionen af ​​inflammatoriske cytokiner (Nishimori et al. 2012).

I AD-hjerner blev der observeret en højere bakteriel LPS-belastning (Zhan et al. 2016), og administration af LPS i mus førte til forlænget forhøjelse af amyloid- og kognitive underskud (Kahn et al. 2012). Yderligere undersøgelser har observeret stigninger i amyloid- i musehjerner sammen med ændringer i tarmmikrobiotaen (Kaji et al. 2010).

LPS-afhængig TLR4-signalering er reduceret i AD-mus, hvilket tyder på, at TLR4 kan spille en rolle i sygdomsmanifestation (Go et al. 2016). Hos PD-patienter aktiverer fejlfoldet -synuclein-protein mikroglia via TLR2, aktiverer MyD88-afhængigNF-KB-signalering, hvilket igen øger ekspressionen af ​​TLR'er. TLR4 har også en observerbar interaktion med -synuclein og en genetisk knockout af TLR{10}}beskyttede mus fra neurodegeneration (Stefanova et al. 2011).

Øget tarmpermeabilitet og bakteriel translokation, der fører til TLR4-aktivering i den præfrontale cortex, er blevet observeret hos mus med depressiv adfærd (Martin-Hernandez et al. 2016). Endelig er TLR2-ekspression opreguleret i både MS-patienter og, i musemodellen, eksperimentel autoimmuneencephalomyelitis (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Mens de involverede signalveje ikke er godt forstået, udvikler TLR2 knock-out mus svækket EAE, hvilket tyder på en rolle for TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Undersøgelser har fundet ud af, at mikrobiotaen hos MS-patienter er direkte ansvarlig for dysreguleringen af ​​TLR2 og dens efterfølgende rolle i patologi (Wasko et al. 2020).

Tilsammen indikerer disse undersøgelser vigtigheden af ​​TLR-signalering i udviklingen af ​​flere neurologiske lidelser og præsenterer nye terapeutiske strategier til at behandle dem med. Vores forståelse af neurologiske lidelser og vigtigheden af ​​tarmmikrobiotaen i deres udvikling udvides løbende, med nye mål for behandling bliver identificeret.

Især PRR'er kan gøre attraktive mål på grund af deres funktion som førstelinjeforsvar mod patogener og deres dysregulering i mange sygdomspatologier (Mullen et al.2015).

Målretning af TLR2-signalering ved øget TLR2-tolerance i en musemodel af MSsignifikant forbedret CNS-remyelinering (Wasko et al. 2019). En tab af funktionsmutation i TLR4-genet blev vist at undertrykke aktiveringen af ​​mikroglia og monocytter af Alzheimers amyloidpeptider i in vitro undersøgelser (Walter et al. 2007).

Melatoninbehandling var gavnlig til at dæmpe NLRP3-inflammasomaktivering efter LPS-induceret depressiv-lignende adfærd, til dels via reduceret mikroglia-aktivering (Arioz et al. 2019). Yderligere undersøgelser af de mekanismer, disse PRR'er regulerer, er nødvendige for at identificere flere mål i behandlingen og forebyggelsen af ​​mange neurodegenerative og neuroudviklingsmæssige lidelser.

PRR i andre sygdomme

Ud over deres rolle i neurologiske lidelser har PRR'er været impliceret i udviklingen af ​​andre lidelser, herunder autoimmune sygdomme. Polymorfier af både Nod1 og Nod2 er blevet forbundet med en øget modtagelighed for Guillain-Barresyndrom, en autoimmun lidelse, der angriber det perifere nervesystem (Kharwar et al. 2016).

Desuden er øget ekspression af Nod1 og Nod2 blevet bemærket i patogenesen af ​​Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, en sjælden autoimmun lidelse (Deng et al.2016). Derudover øger polymorfismer i NLR-familien risikoen for at udvikle IBD, med Nod1- og Nod2-deficiente mus, der viser en stigning i DSS-induceret colitis-sværhedsgrad (Natividad et al. 2012) og Nod2-mutationer, der korrelerer med dysbiose hos IBD-patienter (Aschard et al. 2019).

En enkelt nukleotidpolymorfi (SNP) lokaliseret på kromosom 1q44 nedstrøms for NLRP3 har tidligere været impliceret i øget modtagelighed for Crohns sygdom (CD) (Villani et al. 2009), men nyere undersøgelser i en kinesisk Han-patientpopulation (Zhang et al. 2014) og et panel af patienter i Storbritannien (Lewis et al. 2011) indikerer, at SNP'er i NLRP3-genet er tættere forbundet med ulcerøs colitis (UC) end med CD.

På trods af dette fører CARD8-mutation med tab af funktion i CD-patienter til øget NLRP3-aktivering, hvilket indikerer, at der kan være en rolle for NRLP3 i CD-patogenesen (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). NLRP3-/- mus viste højere følsomhed for tooxazolon-induceret colitis, hvilket indikerer en beskyttende rolle for inflammasomet i UC (Itani et al. 2016).

I tilfælde af TLR'erne er receptoraktivering og efterfølgende NF-KB-signalering i tarmen vigtig for overlevelsen af ​​enteriske neuroner, der er ansvarlige for tarmmotilitet. Knockout-musemodeller indikerer, at TLR4 er vigtig for tarmmotilitet, med forsinket GI-motilitet forbundet med nedsat antal nitrergiske neuroner (Anitha et al. 2012).

Foreløbige undersøgelser tyder på en rolle for TLR4 i udviklingen af ​​multipel systematrofi (MSA), hvor MSA-patienter, i lighed med PD, viste sig at have forstyrret tight junction-proteiner og højere ekspression af TLR4 i deres sigmoideale slimhinde i tyktarmen sammenlignet med sunde kontroller (Engen et al. al. 2017). Tilsammen viser disse resultater den kritiske rolle NLR'er spiller i flere sygdomsveje, hvilket fremhæver deres potentiale i at opretholde normal fysiologi.

Konklusioner

PRR'er, især NLR- og TLR-familierne, er blevet impliceret som nye signalmekanismer i udviklingen af ​​mange komplekse neurologiske lidelser, der sandsynligvis virker uoverensstemmende med adskillige andre signalveje.

Deres høje niveauer af udtryk i mange væv, især mave-tarmkanalen, gør dem til et attraktivt mål for yderligere undersøgelse af tarmmikrobiotaen og dens indvirkning på menneskers sundhed og udviklingen af ​​tarm-hjernefunktion.

Finansiering

Denne forskning blev støttet af NIH 1R01AT009365-01 (til MGG).

Biografi

Ciara Keogh modtog sin BSc i genetik (Hons) fra Dublin City University i Dublin, Irland i 2018. Under sin ph.d.-grad på University College Dublin, under vejledning af Dr. Eoin Cummins, arbejdede hun med kuldioxidens effekt på inflammatorisk signalering.

Shethen flyttede til UC Davis, School of Veterinary Medicine, hvor hun undersøgte antibiotikas rolle i mikrobiota-tarm-hjerne-aksesignalering hos neonatale mus under opsyn af Dr. Melanie Gareau.

Referencer

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sialidase og matrix metalloproteinase-9 krydstale er afgørende for Toll-lignende receptoraktivering og cellulær signalering. J Biol Chem 286, 36532-36549. [PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004). Toll-lignende receptor signalering. Nat Rev Immunol 4, 499-511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Tarmmikrobielle produkter regulerer murin gastrointestinal motilitet via Toll-lignende receptor 4-signalering. Gastroenterology 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Det bakterielle peptidoglycan-sansende molekyle Pglyrp2 modulerer hjernens udvikling og adfærd.Mol Psychiatry 22, 257-257-267 . [PubMed: 27843150]

5. Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S(2019). Melatonin dæmper LPS-induceret akut depressiv-lignende adfærd og mikroglial NLRP3-inflammasomaktivering gennem SIRT1/Nrf2-vejen. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6. Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Genetiske virkninger på den kommensale mikrobiota hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Autoimmunitetsassocierede tarmkommentaler modulerer tarmpermeabilitet og immunitet hos humaniserede mus. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012). Mikrobiomet er et menneskeligt organ. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL(2005). Nukleinsyrer af pattedyrsoprindelse kan fungere som endogene ligander for Toll-lignende receptorer og kan fremme systemisk lupus erythematosus. J Exp Med 202, 1131-1139. [PubMed: 16230478]

10. Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Bakterielle peptidoglycan-fragmenter regulerer differentielt medfødt immunsignalering. bioRxiv, 10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Det ubiquitin-modificerende enzym A20 er påkrævet for at afslutte Toll-lignende receptorresponser. Nat Immunol 5, 1052-1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B &Pettersson S (2014). Tarmmikrobiotaen påvirker blod-hjernebarrierens permeabilitet hos mus. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com