Gennemgang af genetisk testning hos nyresygdomspatienter: Diagnostisk udbytte af enkelte nukleotidvarianter og kopiantalvariationer evalueret på tværs og inden for nyrefænotypegrupper Ⅱ

4 | DISKUSSION

Det er vanskeligt at bestemme sandt diagnostisk udbytte ud fra de undersøgte artikler på grund af variabiliteten i patient-, kohorte- og testkarakteristika. Det diagnostiske udbytte for de forskellige fænotypegrupper bør derfor tænkes ud fra intervaller, og anbefalinger bør ikke baseres på enkeltstudier. I betragtning af den enorme variation i nøgleparametre, ønskede vi at undgå overfortolkning og udførte derfor ikke statistiske analyser. Det omfattende overblik, der præsenteres, vil dog hjælpe med at afveje de mulige relevante faktorer med potentielt nyttig information til klinisk praksis. Denne oversigt giver klinikere mulighed for at vurdere, hvilke undersøgelser der er mest relevante for deres specifikke patienter/patientgrupper og estimere en a priori sandsynlighed for at finde en genetisk årsag til deres patienter.

FIGUR 3 Scatterplot og boxplot, der viser sammenhængen mellem diagnostisk udbytte og kohortekarakteristika. (a) Scatterplots viser forholdet mellem diagnostisk udbytte og antallet af tilfælde sekventeret inden for en specifik undersøgelse. Legenden beskriver en række undersøgelser, for hvilke data om denne kohortekarakteristik var tilgængelige. Farver angiver den sygdomsgruppe, som undersøgelserne er afledt fra. Hver prik repræsenterer for en undersøgelse, hvad antallet af sekventerede tilfælde var i den kohorte, og hvilket diagnostisk udbytte, der blev opnået fra den samme undersøgelse. (b) Boxplots, der repræsenterer det diagnostiske udbytte i kliniske kohorter versus forskningskohorter. Den nederste halvdel viser kliniske versus forskningskohorter på tværs af de forskellige sygdomsgrupper. Legenden beskriver en række undersøgelser, for hvilke data om denne kohortekarakteristik var tilgængelige.

Ikke overraskende fandt vi, at det diagnostiske udbytte var højere baseret på forventede patientkarakteristika (f.eks. familiehistorie, slægtskab, ekstrarenale træk og ung alder for debut) inden for undersøgelser. Da vi vurderede de samme karakteristika plottet mod det diagnostiske udbytte mellem de forskellige undersøgelser (i stedet for inden for en undersøgelse), blev dette mønster ikke set for slægtskab og ung alder for debut. Dette kan forklares med en kombination af andre karakteristika, der har en større indflydelse på det diagnostiske udbytte. Inden for voksendebutgruppen er der også en stor variation i sygdommens sværhedsgrad (f.eks. har ESKD i en alder af 20 et højere diagnostisk udbytte end ESKD i en alder af 70) og sandsynligheden for at finde en monogen årsag (dvs. i en typisk ADPKD) kohorte forventes et højt diagnostisk udbytte (figur 2e)). Vi fandt en indikation af, at ung alder af debut er relateret til et højere diagnostisk udbytte kun baseret på CNV'er (figur 2f). Dette forklares sandsynligvis ved, at CNV-analyse i hele genom udføres oftere i denne gruppe (Supplerende tabel 3).

KLIK HER FOR AT LÆRE AT KENDE EN URTEFORMULERING AF CISTANCHE TIL NYRE OG SEKSUEL FUNKTION

Denne gennemgang inkluderer en oversigt over CNV-udbytte pr. fænotype. CNV'er, der ikke opfanges af almindelig sekventering, kan vurderes ved hjælp af en separat test (f.eks. SNP-array) eller af et CNV-kaldeværktøj baseret på sekventeringsdata (Knoers et al., 2022). De forskellige typer test, der blev brugt i de inkluderede undersøgelser, varierede meget, ligesom antallet af gener, der blev analyseret (dvs. dækkende ét gen, det ønskede multigenpanel eller exom/genom-dækkende og den indvirkning, dette har på det diagnostiske udbytte [Supplerende tabel 3, Supplerende figur 3]). Vi fandt det højeste bidrag fra CNV'er til diagnostisk udbytte i CAKUT, ciliopatier og tubulopatier. Men på tværs af alle fænotypegrupper, hvor CNV-testning blev udført, bidrog CNV'er til det diagnostiske udbytte, og CNV-analyse bør overvejes, når genetisk testning udføres. Det høje bidrag fra CNV'er til diagnostisk udbytte hos CAKUT-patienter bekræfter tidligere rapporter (Knoers et al., 2022). CNV'er blev grundigt undersøgt hos CAKUT-patienter, da SNV-udbyttet er relativt lavt i denne gruppe. Det er endnu ikke fastslået for nogle andre fænotyper, om det diagnostiske udbytte baseret på CNV'er er undervurderet hidtil, da vi fandt, at i mange fænotypegrupper blev CNV'er ikke undersøgt (figur 1c).

Overraskende nok korrelerede et højere antal testede gener ikke altid med et højere udbytte. I teorien vil dette altid være tilfældet i sammenlignelige kohorter. Imidlertid varierer de kohorter, vi undersøgte, markant. På den ene side beskriver vi kohorter med en højst sandsynlig monogen årsag (såsom ADPKD-mistænkte patienter), der kun kræver et lille antal testede gener for at resultere i et højt diagnostisk udbytte. På den anden side finder vi et lavere diagnostisk udbytte og en stigning i antallet af testede gener i mindre stærkt mistænkte kohorter. Kohortestørrelsen så ikke ud til at korrelere med et antal testede gener (data ikke vist). En anden forklaring på dette fund er en stigning i antallet af testede gener hos patienter, hvor test af almindelige kendte sygdomsgener ikke resulterede i en genetisk diagnose. Da det er muligt, at en del af disse uløste tilfælde enten har en genetisk diagnose i et endnu ikke opdaget gen, eller en ikke-monogen årsag, der forklarer deres sygdom, kan der antages et lavere udbytte i denne gruppe. Også i nogle kohorter blev patienter med kendte mutationer udelukket, men det samlede antal af disse patienter med en mutation blev ikke rapporteret (Bekheirnia et al., 2017; Braun et al., 2016; Faure et al., 2016; Heidet et al. al., 2017; Kohl et al., 2014; Schueler et al., 2016; Vivante et al., 2017; Ziyadov et al., 2021). Endelig blev der i nogle undersøgelser ikke udført genetisk testning i specifikke kendte gener (f.eks. kendte CAKUT-gener (Caruana et al., 2015; Sanna-Cherchi et al., 2012)). For oversættelse af det rapporterede diagnostiske udbytte til klinisk praksis er det vigtigt at kende disse detaljer. Det var uden for omfanget af denne gennemgang at analysere, om panelsammensætningen for alle kohorter omfattede alle kendte årsagsgener, inklusive passende fænokopigener, for hver fænotype på det tidspunkt, hvor den specifikke undersøgelse blev udført.

FIGUR 4 Spredningsplot og boksplot, der viser sammenhængen mellem diagnostisk udbytte og testkarakteristika. (a) Scatterplots, der viser forholdet mellem diagnostisk udbytte og antallet af gener, der er sekventeret i en specifik undersøgelse. Legenden beskriver en række undersøgelser, for hvilke data om denne specifikke testkarakteristika var tilgængelige. Ikke alle undersøgelser var inkluderet, da antallet af gener, der var sekventeret i nogle undersøgelser, var forskelligt i undersøgelsen. Farver angiver den sygdomsgruppe, som undersøgelsen er afledt fra. Hver prik repræsenterer for en undersøgelse, hvad antallet af sekventerede tilfælde var i den kohorte, og hvilket diagnostisk udbytte, der blev opnået fra den samme undersøgelse. (b) Cirkeldiagrammer, der visualiserer et antal undersøgelser, der udførte enten enkelt nukleotidvariant (SNV) eller kopinummervariation (CNV) test eller begge dele. (c) Boxplots, der repræsenterer det diagnostiske udbytte i forhold til den type varianter, der blev testet. I højre panel er dette opdelt i de forskellige sygdomsgrupper.

Vi fandt, at det diagnostiske udbytte faldt i større kohorter. Dette kan muligvis forklares ved, at mindre kohorter er mere klart definerede og derfor har en højere mistanke om en monogen årsag. Ud over selektionsbias i en undersøgelse kan publikationsbias også forklare dette fund. De større kohorter giver sandsynligvis en mere pålidelig vurdering af det sande diagnostiske udbytte i en relativt uselekteretnyre sygdombefolkning. Vi vil gerne påpege, at en offentliggjort kohorte med et højt diagnostisk udbytte ikke nødvendigvis er den "bedre" kohorte at bruge til klinisk beslutningstagning. Ved anvendelse af strengt begrænsede kriterier er genetiske diagnoser sandsynligvis overset. Ved fortolkning af publicerede kohorter til klinisk praksis bør man også tage højde for, at der er mange lokale forskelle i klinisk fænotyping og diagnosticering, især set fra et internationalt perspektiv. For eksempel kan en patient med ukendt CKD i et center adskille sig markant fra en patient med ukendt CKD i et andet center.

Vi var nysgerrige efter at finde ud af, om vi ville finde et højere udbytte i forskningskohorter eller diagnostiske kohorter, selvom skelnen mellem disse to ikke altid var klart beskrevet. Man kunne antage, at selektionsbias er højere i forskningskohorter, hvilket resulterer i et højere udbytte. Imidlertid samles forskningskohorter ofte i løbet af flere år, og fænotyping er ikke altid på plads. Når man fortolker publikationer om forskningskohorter, bør man tage højde for, at adgang til klinisk information og variantfortolkning, herunder muligheder for variantsegregering, kan afvige fra en klinisk diagnostisk indstilling og sandsynligvis er mindre individualiseret. Kliniske kohorter kan være mere pålidelige til at opnå et diagnostisk udbytte, der kan generaliseres til en diagnostisk indstilling. Klinikere kan dog også savne tilfælde, der bør tilbydes genetisk testning. Endvidere kan der mangle oplysninger om den oprindelige population, som en kohorte stammer fra, i kliniske kohorter, især når den kliniske kohorte beskriver det diagnostiske udbytte i et genetisk center. Vi fandt ud af, at det diagnostiske udbytte mellem de to typer kohorter ikke adskilte sig markant. For undersøgelser fra begge kohortetyper er det fortsat uvist, om der er en overrepræsentation eller en underrepræsentation af genetiske tilfælde. Udfører en undersøgelse, der faktisk tester altpatienter med nyresygdommei en klinisk sammenhæng ville besvare dette spørgsmål

FIGUR 5 Top 50% af diagnostisk udbytte forklaret af et begrænset antal gener og/eller kopiantal variationer (CNV'er). (a) Cirkeldiagrammer visualiserer et antal gener, der er ansvarlige for de øverste 50% af udbyttet. Forklaringen til venstre beskriver for hver kategori i cirkeldiagrammet antallet af undersøgelser identificeret med dette antal gener. I mellem parenteser til højre er antallet af undersøgelser, der rapporterede om de øverste 50 % kausale gener og adskilt med "j" antallet af gener, der er ansvarlige for de øverste 50 % for den specifikke fænotype. (b) De gener, der udgjorde disse 50 % i hver undersøgelse pr. fænotypegruppe, vises her, medmindre generne kun var ansvarlige for et positivt tilfælde og/eller flere gener, der udgjorde de endelige procenter. * Varianter i området med stort variabelt antal tandemgentagelser i MUC1 savnes normalt ved massiv parallel sekventering

For at udlede et minimumsdiagnostisk udbytte for en specifik diagnostisk indstilling ekstrapolerede vi det diagnostiske udbytte til den større kohorte, hvorfra den testede (kliniske) kohorte var afledt. Et interessant eksempel på dette præsenteres af studierne af Snoek et al. og Schrezenmeier et al., som begge rapporterer et diagnostisk udbytte på 21 % i ennyretransplantation(venteliste) kohorte (Schrezenmeier et al., 2021; Snoek et al., 2022).

5|VIRKNING AF GENETISK DIAGNOSE

En genetisk diagnose kan have en diagnostisk, prognostisk og behandlingsmæssig indvirkning. De undersøgelser, vi udvalgte til gennemgangen, fremhæver dette (tabel 3). Flere undersøgelser rapporterede om den molekylærgenetiske diagnose, hvilket resulterede i korrektion af den kliniske diagnose. Mens procenterne varierer mellem disse forskellige undersøgelser, fremhæver alle den potentielle betydning af at etablere den korrekte diagnose gennem genetisk testning. Den terapeutiske effekt varierer fra henvisning og evaluering for tidligere uerkendte ekstrarenale træk til ændrede behandlingsplaner. Et klart eksempel på de terapeutiske konsekvenser af genetisk testning er SRNS; de fleste genetiske former for SRNS reagerer ikke på immunsuppressive lægemidler og kan derfor blive skånet for den potentielle toksicitet af disse ineffektive medikamenter. Et tydeligt eksempel på prognostisk påvirkning er et ekstremt lavt sygdomstilbagefald i mange genetiske nyresygdomme efterfølgendenyretransplantationi modsætning tilnyresygdommemed en ikke-genetisk årsag.

Det er vigtigt, at identificere en genetisk årsag kan være afgørende for patienten og/eller forældrene til en patient med hensyn til genetisk rådgivning; den informerer om risici for tilbagefald og kan understøtte patienters og forældres beslutningstagning vedrørende reproduktionsmuligheder såsom prænatal og præ-implantation genetisk diagnose. Derudover kan familiemedlemmer rådgives om sygdomsrisiko, præsymptomatisk testning og screeningsmuligheder for sekundære tegn hos førstegradsfamiliemedlemmer, mens de ikke udfører genetisk testning. En genetisk diagnose kan også have betydning for livetnyredonationaf familiemedlemmer. Hvilken indflydelse en genetisk diagnose har, herunder terapeutisk effekt, vil afhænge af fænotypen, men også af patientens og familiens individuelle forhold og den lokale/regionale tilgængelighed af behandlings- og familieplanlægningsmuligheder.

FIGUR 6 Sammenfatning af nøgleresultater fra litteraturgennemgang (n=115 artikler). Den venstre side af figuren opsummerer de egenskaber, der påvirker diagnostisk udbytte, og virkningen af ​​en genetisk diagnose. Den højre side af denne figur opsummerer de ekstra nøglebeskeder med hjem. *Vurderet af forfatterne af denne anmeldelse, at dette skyldes strengt begrænsede fænotypekriterier.

6|OVERVEJELSER FOR GENETISK UNDERSØGELSE

Det er vigtigt at bemærke, at den type test, der vælges til genetisk testning hos en patient, kan have stor indflydelse på chancen for at finde en genetisk årsag. De teknologiske fremskridt inden for genetiske testmetoder har gjort (MPS-baseret) CNV-testning og exome-baseret sekventering mulig, og fordelene er ved at blive anerkendt gennem årene (Supplerende figur 2). Genpanelsammensætning, antal testede gener og CNV-analyse kan påvirke sandsynligheden for at finde en genetisk årsag. Derudover er det i ADTKD-mistænkte tilfælde vigtigt at overveje MUC1-testning eller yderligere PKD1-testning i ADPKD-mistænkte tilfælde efter MPS-baseret multigenpanel eller exome-test. I kun 6 undersøgelser (inklusive 3/4 ADTKD-kohorter) blev yderligere test udført for at påvise en cytosinindsættelse i området med variabelt antal tandemgentagelser af MUC1, som normalt savnes af MPS (Supplerende tabel 3) (Kirby et al., 2013). Nitten undersøgelser rapporterede yderligere test for at nå tilstrækkelig dækning af alle PKD1-exoner, hvilket er udfordrende på grund af eksistensen af ​​seks pseudo-gener (PKD1P1-6) med 97,7 % sekvensidentitet. Femten af ​​disse undersøgelser fokuserede på ciliopati-fænotyper og fire inkluderede blandede nyresygdomsfænotyper. En undersøgelse rapporterede udelukkelse af ADPKD-patienter, fordi PKD1 ikke er godt fanget af WES (Lata et al., 2018). Klinikere, der anmoder om genetisk testning, skal være opmærksomme på, hvilke sygdomsfremkaldende varianter af hvilke gener, der kan påvises ved hvilken genetisk test, og hvornår yderligere genetiske tests bør rekvireres (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

Nogle gange synes klinikere, der endnu ikke har ekspertise i (nephron)genetik, at antage, at "udførelse af WES" vil dække enhver sygdomsfremkaldende variant. Et aspekt af denne falske antagelse er CNV-detektion. Mens WES-baseret CNV-analyse er på vej, er denne endnu ikke altid inkluderet. Det er derfor godt at overveje, om der for en specifik patient er behov for yderligere CNV-test. I undersøgelserne inkluderet i denne gennemgang blev der brugt mange forskellige værktøjer, hvor forskelle i udbytte pr. værktøj blev rapporteret (Moreno-Cabrera et al., 2020; Yao et al., 2017). Nogle undersøgelser dækkede CNV'er i alle gener, mens andre kun fokuserede på gener i et genpanel (Supplerende figur 3). Der blev også udført separate tests (f.eks. MLPA, der dækker ét gen eller genom-dækkende SNP-array) til CNV-detektion. Andre aspekter af denne falske antagelse er variationer i gendækning, regioner, der er svære at sekvensere (f.eks. gentagelsesregioner, pseudogener) og ikke-kodende varianter.

Tidligere var genpaneler altid berigelsesbaserede, hvilket betyder, at kun det sæt af gener, der blev udvalgt før sekventering, ville blive sekventeret og analyseret. I dag bruger diagnostiske laboratorier ofte exom-baserede genpaneler (Supplerende figur 2b). Med denne tilgang sekventeres det komplette exom, men kun generne af interesse fra et specifikt genpanel analyseres. En fordel ved WES og brugen af ​​exom-baserede genpaneler er den effektive metode, hvor data udledes, herunder muligheden for at analysere yderligere gener uden at skulle gensekventere patientens DNA (Knoers et al., 2022). WES gør det også muligt at genanalysere eller identificere fænokopier. De undersøgelser, der er inkluderet i denne gennemgang, fremhæver dette. Warejko et al. identificerede fænokopier hos 4 % af patienterne i en SRNS-kohorte (Warejko et al., 2018). Også i NS-kohorten af ​​Landini et al. lod omvendt fænotypning af patienter diagnosticere fænokopier i 28% af tilfældene (Landini et al., 2020). Szab o et al. fundet fænokopier hos 22 % af patienter med ARPKD (Szab o et al., 2018). I en kohorte med forskellige fænotyper har Riedhammer et al. opdagede, at 19 % af de diagnosticerede tilfælde var en fænokopi (Riedhammer et al., 2020). Fænokopier og lokale forskelle i klinisk fænotypning er argumenter for en bredere genpanelsammensætning. Bred genetisk testning har også betydelige udfordringer, herunder en større chance for tilfældige fund, og vanskelighederne ved fortolkning af varianter af ukendt betydning (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016). Dette bør tages i betragtning, når man vælger et indledende mindre genpanel eller et bredt multigenpanel eller en eksomdækkende analyse. Rådgivere bør også være fortrolige med og dygtige til at rådgive disse fund, og hvornår de skal henvise til en klinisk genetiker. Tilgængeligheden af ​​forskellige genetiske tests, genetisk pleje og aftale om, hvilken test der kan anmodes om af ikke-genetikere, vil variere fra land til land.

I alle de fænotyper, der er beskrevet i denne gennemgang, er kun et begrænset antal gener ansvarlige for de øverste 50 % af etablerede diagnoser, hvilket fremhæver relevansen af ​​kernegener for fænotyper (Martin et al., 2019). Selvom kun et begrænset antal gener er ansvarlige for de øverste 50% af genetiske diagnoser, er undersøgelsen af ​​Groopman et al. fandt, at 39/66 påviste monogene lidelser kun blev påvist hos en enkelt patient (Groopman et al., 2019). I denne samme undersøgelse var fire gener ansvarlige for 54% af bekræftede diagnoser. Rao et al. rapporterede, at 15 gener tegnede sig for 61 % af de genetiske diagnoser, men i alt blev 106 distinkte monogene lidelser påvist i en kohorte på 1.001 pædiatriske patienter med klinisk mistanke om genetisk nyresygdom (Rao et al., 2019). Derfor anbefaler vi at overveje analysen af ​​et komplet sæt kendtenyre sygdomgener efter et første negativt fokuseret exom-baseret panelresultat, også i lyset af muligheden for fænokopier. Vi anbefaler ikke at starte med dette store sæt af gener for at undgå unødvendige varianter af ukendt betydning og tilfældige fund. Denne anbefaling er igen afhængig af tilgængeligheden og omkostningerne ved reanalyse pr. land. Mens denne anmeldelse primært fokuserer på diagnostisk udbytte på tværs og inden fornyrefænotypegrupper, yderligere genetiske test overvejelser tilpatienter med nyresygdommekan findes i nyligt offentliggjorte anbefalinger (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

7|STYRKER OG BEGRÆNSNINGER

Vores systematiske tilgang til udvælgelse og dataekstraktion resulterede i det hidtil mest omfattende overblik over diagnostisk udbytte i nefrogenese. I betragtning af udfordringerne ved at sammenligne de forskellige undersøgelser, opsummerede og visualiserede vi kun dataene, men udførte ikke en statistisk metaanalyse. En vigtig variabel var variantklassificering, som ikke var identisk i alle undersøgelser. I 59/115 artikler blev kun American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) kriterier brugt, og i 4/115 blev ACMG kriterier brugt sammen med andre filtreringstrin (Supplerende tabel 3). Nogle undersøgelser, der brugte andre variantklassifikationer end ACMG-kriterierne, brugte de samme variantbeskrivelser (dvs. patogene og sandsynlige patogene varianter) som vist i pivottabellen i Supplerende Tabel 3. Vi fandt, at de seneste publicerede artikler brugte ACMG-kriterier (Supplerende figur 2d). Benson et al. fremhæver den indvirkning, som forskellige klassificeringskriterier kan have på det rapporterede udbytte ved at rapportere et diagnostisk udbytte på 68 % ved brug af ACMG-kriterier og et udbytte på 81 % ved hjælp af Mayo Clinic-retningslinjerne for patogenicitet. Desuden blev det ikke altid rapporteret, om både sandsynlige patogene og patogene varianter var inkluderet. I nogle tilfælde var VUS inkluderet i det indberettede diagnostiske udbytte, og det var ikke muligt at trække disse fra, hvilket kunne give et uretmæssigt højt udbytte. Med WES-baserede paneler og ACMG-kriterier, der bruges oftere, kan det være lettere at sammenligne fremtidige undersøgelser. Vi valgte at inkludere undersøgelser offentliggjort i de sidste 10 år, men selv med denne begrænsning forventer vi, at det diagnostiske udbytte sandsynligvis var højere i de nyere artikler på grund af en stigning i antallet af kendte nyresygdomsgener og nye teknikker. Selvom vores data ikke klart understøtter denne opfattelse (data ikke vist), er dette sandsynligvis forklaret af andre faktorer, der maskerer denne effekt. Fremtidig rapportering om diagnostisk udbytte ville også drage fordel af rapportering af den population, som undersøgelsespopulationen var afledt af. Dette blev ikke altid rapporteret i de inkluderede artikler i denne gennemgang, hvilket gør fortolkningen af ​​det minimale diagnostiske udbytte i disse (kliniske) kohorter udfordrende

8|HVAD ER DET NÆSTE?

Selvom denne gennemgang giver et omfattende overblik over rapporteret diagnostisk udbytte, er der stadig huller i viden om den sande prævalens afarvelig nyresygdomi den generelle CKD-befolkning. For at få et skøn over dette, skulle der oprettes en undersøgelse, hvor alle nyresygdomspatienter, der ses i forskellige kliniske omgivelser, ville modtage genetisk testning. Da dette måske ikke er muligt, vil vi gerne have, at dette i det mindste er en opfordring til handling for at rapportere i detaljer om populationen rapporteret i diagnostiske udbytteundersøgelser, for at rapportere om patienten, kohorten og testkarakteristika nævnt i denne gennemgang, og at bruge standard variant klassifikationsprotokoller. Også muligheder for adskillelse af varianter (af ukendt betydning) og CNV-analyse bør ikke gå glip af. En anden mulighed for at diagnosticere yderligere patienter er WGS, som gør det muligt at sekventere hele genomet. For i sidste ende at bestemme det sande diagnostiske udbytte er der stadig en lang vej forude, da der sandsynligvis stadig er mange kodende og ikke-kodende genetiske årsager involveret inyre sygdomder skal opdages.

9|KONKLUSION

Denne gennemgang giver et overblik over det diagnostiske udbytte af genetisk testning på tværs og inden forfænotyper af nyresygdomme. De vigtigste resultater og de vigtigste meddelelser om hjemtagning er opsummeret i figur 6. Vi bekræfter, at patientkarakteristika (f.eks. familiehistorie, slægtskab, ekstrarenale træk og ung alder for debut) kan have en positiv indvirkning på det diagnostiske udbytte. Desuden understreger vi virkningen af ​​den specifikke genetiske test, der anmodes om, herunder dens evne til at afsløre CNV'er. Vi viser også vigtigheden af ​​at overveje, hvilken type kohorte en undersøgelse blev udført i, til fortolkning af det rapporterede udbytte. Vi viser, at en genetisk diagnose kan have en diagnostisk, terapeutisk og prognostisk indvirkning. I betragtning af omklassificeringer baseret på genetiske fund og muligheden for at undgå behovet for en diagnostisk nyrebiopsi i mange tilfælde, kan en genetik-først tilgang overvejes i klinisk praksis til at etablere patientens diagnose. Antallet af gener, der skal undersøges, om og hvordan man udfører CNV-analyse og i ADTKD/ADPKD yderligere tests til dækning af MUC1 og PKD1 skal vejes, når der anmodes om en genetisk test. Det er naturligvis vigtigt at bemærke, at patient- og familiespecifikke situationer også kan påvirke beslutningen om at lave en genetisk test, og også hvilken genetisk test der vælges. Derudover kan tilgængeligheden af ​​genetisk testning i forskellige lande have en indflydelse på tilgængeligheden af ​​genetisk testning. Denne gennemgang giver klinikere vejledning i at estimere en a priori sandsynlighed for at finde en genetisk årsag til nyresygdom hos deres patienter.

FORFATTERS BIDRAG

Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus og Albertien M. van Eerde opsatte designet til anmeldelsen. Ni VAM Knoers gav strukturel feedback om undersøgelsens design og fremskridt. Rozemarijn Snoek udtog data fra en undergruppe af artikler for at definere variablerne af interesse. Laura R. Claus udtog, evaluerede og analyserede dataene og udarbejdede papiret. Albertien M. van Eerde og Nine VAM Knoers vurderede papiret kritisk. Alle forfattere godkendte den endelige version af manuskriptet. TAK Forfatterne anerkender og takker Rieko Haring og Richard van Kemenade, som kørte søgninger i litteraturdatabasen og screenede artikler for berettigelse som en del af deres bachelorafhandling. Dette arbejde blev støttet af hollænderneNyrefonden(18OKG19 til AM v. E.). Forfatterne af denne publikation er medlemmer af European Reference Network for Rare Kidney Diseases (ERKNet). INTERESSEKONFLIKT Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

ERKLÆRING AF DATA TILGÆNGELIGHED Datadeling er ikke relevant for denne artikel, da der ikke blev oprettet eller analyseret nye data i denne undersøgelse.

REFERENCER

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). HNF1B-mutationer er forbundet med en Gitelman‐som tubulopati, der udvikler sig i barndommen.Nyre internationale rapporter, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Målrettet exome-sekventering gav en omfattende genetisk diagnose af medfødte anomalier i nyre og urinveje.Tidsskrift af klinisk medicin, 9. Al Alawi, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Molekylær genetisk diagnose af omanske patienter med arvelig cystisk nyresygdom.Nyre internationale rapporter, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Kliniske og genetiske karakteristika ved autosomal recessiv polycystisk nyresygdom i Oman.BMC Nefrologi, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Sabban, E., Al‐Mojalli, H., Al‐Harbi, N., Faqeih, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)En molekylær genetisk analyse af nefrotisk barndomssyndrom i en kohorte af saudiarabiske familier. Journal of Human Genetics, 58, 480-489. Al-Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Det genetiske spektrum af saudiarabiske patienter med prænatal cystisk nyresygdom og ciliopati-fænotyper ved hjælp af et målrettet renalt genpanel. Journal of Medical Genetics, 53, 338-347.

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop