Forskningsfremskridt med hensyn til forbedring af sygdomme i centralnervesystemet af Cistanche-glykosider

Oversigt:Cistanches Herba er en tørret kødfuld stilk af planten Cistanche i familien Liliaceae, kendt som "ørkenginsengen". Ekstrakten af ​​totale glycosider af Cistanche tubulosa (GC'er) indeholder phenylethanoidglycosider som det kerneaktive stof, som har flere farmakologiske virkninger såsom antioxidant, anti-apoptotisk, anti-inflammatorisk, autofagisk regulering og fremme af neurogenese. I de senere år har et stort antal in vitro og in vivo eksperimenter og kliniske undersøgelser bekræftet, at Cistanche-glykosider kan spille en væsentlig beskyttende rolle ved sygdomme i centralnervesystemet såsom cerebral iskæmi-reperfusionsskade, Alzheimers sygdom, vaskulær demens, Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose, inklusiv multipel depression ved at regulere PIK-signalveje, og depression3. Nrf2/Keap1, GSK3 /Nrf2/ARE, Wnt/CK2 ' og BDNF/TrkB. Denne artikel gennemgår systematisk den kemiske sammensætning, neurobeskyttende mekanismer og forskningsfremskridt af Cistanche-glykosider i større centralnervesystemsygdomme og ser frem til deres kliniske oversættelsesperspektiver.

cistanche-forebygge Alzheimers sygdom

【Nøgleord】 Samlede glykosider af Cistanche tubulosa; Phenylethanoid glycosid; Pinecone krysantemum glycosid; sygdomme i centralnervesystemet; Neurobeskyttelse; signalvej

1 Indledning

Cistanche tubulosa blev først registreret i "Shennong Bencao Jing" og er klassificeret som en urt af højeste kvalitet. Dens traditionelle funktioner omfatter tonificering af nyre-yang, nærende essens og blod og fugtning af tarmene og fremme af afføring. Moderne farmakologisk forskning har afsløret, at ekstrakter af Cistanche tubulosa hovedsageligt omfatter totale glycosider (GC'er), phenylethanoid glycosider (PhGs), iridoider, polysaccharider, lignaner og flygtige komponenter. Blandt dem er phenylethanoidglycosider (repræsenteret af echinacosid og acteosid) de vigtigste farmakologiske stoffer, der udøver neurobeskyttende virkninger.

Sygdomme i centralnervesystemet (CNS), såsom slagtilfælde, Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD), vaskulær demens (VaD), amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og depression, er karakteriseret ved høje forekomster, høje invaliditetsrater og høje dødelighedsrater, og de kliniske behandlingsmuligheder er begrænsede. I de seneste år har en række undersøgelser, repræsenteret af Tu Pengfeis team fra Peking University, klarlagt de nye funktioner af phenylethanolglycosider fra Cistanche tubulosa, såsom anti Alzheimers sygdom, anti Parkinsons sygdom, antidepressiv og beskyttelse mod cerebral iskæmisk skade, og har med succes skabt nye lægemidler af Cistanche tubulosa, som f.eks. (lanceret i 2005), "echinacea-tabletter" (gennemførte fase I/II kliniske forsøg), hvilket giver et vigtigt valg for naturlig lægemiddelintervention i CNS-sygdomme. Denne artikel giver en systematisk gennemgang af dens forskningsfremskridt.

Cistanche tubulosa

Kemisk sammensætning og grundlæggende farmakologiske egenskaber af Cistanche-glykosider

The total glycosides of Cistanche tubulosa are extracted from Cistanche tubulosa or Cistanche tubulosa. Among them, phenylethanoid glycosides are the most abundant, mainly including echinacoside (ECH, content>25%), acteosid/verbascosid, tubulosid B, isogene og isogene glykosider. Pinecone chrysanthemum glycoside, som en kvalitetsindikatorkomponent i Cistanche tubulosa specificeret i den kinesiske farmakopé, er blevet bekræftet som et nøgleaktivt molekyle til neurobeskyttelse.

Grundforskning har bekræftet, at Cistanche-glykosider besidder følgende farmakologiske kerneegenskaber: (1) stærk antioxidantkapacitet - øger SOD- og GSH Px-aktivitet, reducerer MDA-, ROS- og NO-niveauer; (2) Anti-apoptose - opreguler Bcl-2, nedreguler Bax/Bad, inhiber caspase-3-aktivering; (3) Antiinflammatorisk - hæmmer NF - κ B, NLRP3 inflammasom, TNF - , IL-1, IL-6 osv.; (4) Mitokondriel beskyttelse - stabiliserer mitokondrielt membranpotentiale (MMP), fremmer mitokondriel fusion og forbedrer energimetabolismen; (5) Fremme synaptisk plasticitet og neurogenese ved at opregulere synaptisk relaterede proteiner såsom BDNF, Syn, PSD-95, GAP-43 osv. Disse karakteristika danner tilsammen det farmakologiske grundlag for dets evne til at bekæmpe forskellige CNS-sygdomme.

Phenylethanolglycosid er den vigtigste aktive komponent i Cistanche tubulosa

Den centrale signalvej for neurobeskyttelse af Cistanche-glykosider

3.1 PI3K Akt signalvej

PI3K Akt-vejen er en nøglesignalakse, der medierer celleoverlevelse og hæmmer apoptose. Forskning har fundet ud af, at de totale glykosider af Cistanche tubulosa signifikant kan opregulere PI3K, p-Akt og p-Akt/Akt ratio i hjernevæv hos rotter med cerebral iskæmi-reperfusionsskade (CIRI), mens de nedregulerer ekspressionen af pro-apoptotiske proteiner Bax og cytochrom C (CytC-hæmmende protein, derved opregulerer B-clopto-hæmmer), neuronal apoptose, reduktion af cerebralt infarktområde og fremme af genopretning af motorisk funktion. I SAMP8 hurtigt aldrende mus AD-model aktiverer GC'er også PI3K Akt-vejen, reducerer p-Tau/Tau-niveauer i hippocampus og forbedrer indlærings- og hukommelsesevner.

3.2 Nrf2/Keap1 og GSK3/Nrf2/ARE antioxidantvej

Oxidativ stress er et almindeligt patologisk grundlag for forskellige neurodegenerative sygdomme. De samlede glykosider af Cistanche tubulosa kan aktivere Nrf2/Keap1-vejen, fremme ekspressionen af ​​nedstrøms antioxidantenzymer såsom HO-1, SOD og GSH Px, reducere MDA-niveauer og lindre skader på lipidperoxidation. I rottemodellen MCAO/R (middle cerebral artery occlusion reperfusion) inducerer GC'er neurovaskulær regenerering og fremmer gendannelse af neurologisk funktion gennem denne vej. Derudover kan Cistanche tubulosa phenylethanolic glycosid også regulere GSK3/Nrf2/ARE signalvejen, hvilket signifikant forbedrer neurologiske funktionsscore, reducerer hjernevævs vandindhold og infarktandel hos MCAO rotter og udøver antioxidant stress neurobeskyttelse.

Cistanche forebygger Alzheimers sygdom

3.3 Wnt/CK2-vej og mitokondriel fusionsmekanisme

Den vigtige forskning offentliggjort af Tu Pengfei/Zeng Kewu-teamet ved Peking University i signaltransduktion og målrettet terapi afslører, at det direkte mål for echinacosid (ECH) er den 'katalytiske underenhed af kaseinkinase 2 (CK2'). ECH modificerer kovalent den 171. lysin af CK2 'for at inducere proteinkonformationelle ændringer, aktiverer Wnt-signalvejen på en måde uafhængig af CK2 klassisk kinaseaktivitet og fremmer mitokondriel fusion, hvorved der opnås beskyttelse mod cerebral iskæmisk nerveskade. Denne opdagelse er den første til at afklare den neurobeskyttende molekylære mekanisme af phenylethanoliske glycosider på "målkrogefiskeri"-niveauet og giver også retning for studiet af kernefarmakoforer af strukturelt lignende forbindelser såsom verbascoside og koffeinsyre.

3.4 Anti-inflammatorisk og BDNF/TrkB synaptisk plasticitetsvej

I den kroniske uforudsigelige milde stress-depressionsmodel (CUMS) og LPS-induceret neuroinflammationsmodel hæmmer Cistanche tubulosa phenylethanolsyre TLR4/NF - κ B og NLRP3 inflammasomvejene, reducerer pro-inflammatoriske faktorer såsom TNF - , IL-6, opregulerer, BDk, og IL-1. p-TrkB og synaptiske proteiner (Syn, PSD-95, GAP-43), hvilket forbedrer synaptisk plasticitet og lindrer depressionslignende adfærd. I AD-modellen har GC'er også vist sig at opregulere antallet af pyramidale neuroner i hippocampus CA1-regionen, hvilket beskytter synaptisk struktur og funktion.

Forskningsfremskridt for Cistanche-glykosider i større sygdomme i centralnervesystemet

4.1 Cerebral iskæmi-reperfusionsskade (CIRI)

CIRI er hovedkomplikationen ved behandling af slagtilfælde efter reperfusion, ledsaget af cerebralt ødem, forstyrrelse af blod-hjernebarrieren, neuroinflammation og neuronal apoptose. Flere undersøgelser har konsekvent vist, at totale glykosider af Cistanche tubulosa kan: (1) reducere området for hjerneinfarkt hos MCAO/R-rotter og forbedre neurologisk funktionsscore; (2) inhibere inflammation og apoptose af nerveceller; (3) Nedreguler Bax/CytC og opreguler Bcl-2 gennem PI3K Akt-vejen; (4) fremme neurovaskulær regenerering gennem Nrf2/Keap1-vejen. Cistanche tubulosa phenylethanolisk glycosid kan også forbedre antioxidantkapaciteten i hjernevæv gennem GSK3 /Nrf2/ARE-vejen. Disse undersøgelser har etableret det eksperimentelle grundlag for GC'er som neurobeskyttende midler mod cerebral iskæmi fra flere perspektiver.

Fordele ved cistanche tubulosa-Behandling af Parkinsons sygdom

4.2 Alzheimers sygdom (AD) og vaskulær demens (VaD)

Kernepatologien for AD er A-aflejring, overdreven phosphorylering af tau-protein og synaptisk tab. Forskning har vist, at GC'er kan forbedre indlæringen og hukommelsen af ​​AD-modelmus induceret af D-galactose kombineret med natriumnitrit, øge aktiviteten af ​​Na ⁺ - K ⁺ - ATPase, SOD og GSH Px i hjernen og reducere indholdet af NO. I PC12-celler beskadiget af H 2 O 2 in vitro kan echinacosid øge mitokondriemembranpotentialet, reducere ROS og Ca ² ⁺ overbelastning, opregulere Bcl-2 og nedregulere p53, p65, iNOS og caspase-3, hvilket udøver anti-apoptotiske effekter. I SAMP8-mus opregulerede GC'er ekspressionen af ​​BDNF, Syn og PSD-95, forbedrede kognitiv svækkelse og reducerede p-Tau/Tau-niveauer gennem PI3K Akt-vejen.

Med hensyn til VaD har Cistanche tubulosa glycosid kapsler, som det første traditionelle kinesiske medicin nye lægemiddel godkendt af SFDA med phenylethanolisk glycosid som hovedingrediens (lanceret i 2005), vist sig at lindre symptomer på vaskulær demens betydeligt. Mekanismen involverer at øge aktiviteten af ​​antioxidantenzymer i hjernen, reducere ophobningen af ​​frie radikaler og hæmme inflammation og apoptose. Baseret på netværksfarmakologisk forudsigelse omfatter kernemålene for Cistanche tubulosa ved behandling af AD Akt1, TNF, CASP3 osv. Nøglevejene omfatter PI3K-Akt, TNF og AGE-RAGE-signalaksen.

4.3 Parkinsons sygdom (PD)

PD er karakteriseret ved tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra striatum som kernepatologien. Forskning har fundet ud af, at pinealglycosid signifikant kan hæmme tabet af dopamin (DA) neuroner i de MPTP-inducerede PD-modelrotter, ved at opretholde niveauerne af DA og dets metabolitter; Hæmmer opreguleringen af ​​p38MAPK og NF - κ B p52 ekspression relateret til neuroinflammation og hæmmer aktiveringen af ​​mikroglia og astrocytter. I PC12-cellemodellen induceret af 6-OHDA kan ECH inhibere ROS-generering, opretholde ATP-niveauer, stabilisere mitokondrielt membranpotentiale og reducere celleapoptose ved at hæmme ATF3/p53/CHOP-vejen. Derudover kan ECH også reducere ekspressionen af ​​ROS- og oxidative stressgener i SH-SY5Y-celler induceret af MPP ⁺. Disse resultater bekræfter systematisk det neurobeskyttende potentiale af phenylethanoliske glycosider i PD.

Ørken levende cistanche urt-Anti Parkinsons sygdom

4.4 Amyotrofisk lateral sklerose (ALS)

ALS er en dødelig motorneuron degenerativ sygdom, og Liraglutid er i øjeblikket det eneste lægemiddel, der er godkendt til at forsinke sygdomsforløbet. Forskning har vist, at Cistanche tubulosa kan hæmme excitatorisk aminosyretoksicitet i ALS-modeller, reducere neurotoksicitet, ændre astrocytfunktionen og forbedre neuronal overlevelsesrate. Baseret på dets multi-target anti-apoptose og fremme af neurale stamcelledifferentiering, er Cistanche-glykosider blevet udviklet som kandidatlægemidler til ALS-behandling, og randomiserede kontrollerede kliniske forsøg (RCT'er) er blevet udført for at evaluere dets kliniske respons hos ALS-patienter, hvilket viser lovende translationelle udsigter.

cistanche-forebygge Alzheimers sygdom

Klik her for at se produkter fra Cistanche Improving Memory Preventing Alzheimers Disease

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / WeChat: 18599088692

4.5 Depression

Den 6-årige forskning udført af Li Xiaobos team ved Shanghai Jiao Tong University har for første gang bekræftet, at de totale glykosider (TG) af Cistanche tubulosa er det farmakologiske stofs grundlag for dets antidepressive virkning. Phenylethanoliske glycosider og iridoid glycosider kan synergistisk regulere flere led, såsom hypothalamus hypofyse adrenal (HPA) akse, inflammationsniveauer og neurotransmittere (5-HT, DA). Efter at være blevet metaboliseret af tarmmikrobiota, producerer TG hydroxytyrosol (HT), som også er et aktivt stof i kroppen. I CUMS-musemodellen kan Cistanche tubulosa phenylethanolsyre forbedre sukkervandspræference, reducere tvungen svømningsimmobilitetstid, sænke serum ACTH og IL-6, øge BDNF-, 5-HT-, GABA- og anandamid-niveauer og hæmme aktiveringen af ​​hippocampus TLR4/NF - κ B/NLRP-vejen. Forarbejdningsundersøgelser har vist, at den antidepressive virkning af forarbejdede Cistanche tubulosa-glykosider er overlegen i forhold til råprodukter, hvilket er i overensstemmelse med den moderne videnskabelige konnotation af dets traditionelle funktion med at "tonificere nyre-yang".

Fremskridt inden for udvikling af nye lægemidler og klinisk oversættelse

Med støtte fra nationale nøgleforsknings- og udviklingsprogrammer er der opnået betydelige resultater i udviklingen af ​​moderne kinesisk medicin til Cistanche tubulosa: (1) Cistanche tubulosa totale glycosidkapsler - hovedsageligt sammensat af phenylethanoliske glycosider, godkendt til markedet i 2005 til behandling af vaskulær demens, hvilket udfylder hullet i moderne kinesisk medicin; (2) Pinecone chrysanthemum glycoside tabletter (Naoqing Zhiming tabletter) - ved at bruge pinecone chrysanthemum glycosid som råmateriale, er fase I og fase II kliniske forsøg blevet afsluttet til behandling af vaskulær demens; (3) ALS randomiseret kontrolleret undersøgelse - evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​totale glycosider af Cistanche tubulosa hos ALS-patienter; (4) Cistanche Runtong Oral Liquid - Baseret på samlede sukker- og alkoholkomponenter er dets effektivitet og sikkerhed blevet bekræftet gennem et randomiseret dobbeltblindt kontrolleret forsøg. Derudover har de relevante projekter opnået 2 nye lægemiddelcertifikater, 4 kliniske godkendelser, 62 autoriserede patenter (inklusive 4 internationale patenter), offentliggjort mere end 220 artikler (71 SCI artikler) og drevet den årlige outputværdi af Cistanche tubulosa sundhedsprodukter til at overstige 20 milliarder yuan.

I 2025 offentliggjorde et hold fra Beijing University of Traditional Chinese Medicine en undersøgelse i Nature Communications, som fuldt ud analyserede den biosyntetiske vej for echinacea-glykosider i Cistanche tubulosa. Dette giver nøgle teknisk support til at bryde fri fra vild ressourceafhængighed og opnå deoxygeneringsproduktion af phenylethanoliske glycosider og forventes fundamentalt at løse flaskehalsen af ​​råvarer.

6 Sikkerhed, begrænsninger og fremtidsudsigter

Aktuelle toksikologiske og kliniske undersøgelser tyder på, at de totale glykosider af Cistanche tubulosa er sikre ved konventionelle doser og ikke har nogen signifikante alvorlige bivirkninger. Der er dog stadig nogle problemer på dette felt: (1) det meste af forskningen forbliver på dyre- og celleniveau, og storskala, multicenter, langsigtet opfølgning randomiserede kontrollerede kliniske forsøg er relativt utilstrækkelige; (2) den orale biotilgængelighed af phenylethanoliske glycosider er lav, og blod-hjernebarrierens permeabilitet skal forbedres. Farmaceutiske forbedringer, såsom nanoleveringssystemer og strukturelle ændringer, vil være et centralt fokus i fremtiden; (3) Struktur-aktivitetsforhold, kernefarmakoforer og præcise målnetværk af specifikke aktive ingredienser i forskellige sygdomsmodeller skal stadig analyseres yderligere; (4) De overordnede karakteristika af multikomponent- og multi-target-effekterne af traditionel kinesisk medicin kræver yderligere integration af multi omics, systemfarmakologi og kunstig intelligens-metoder i fremtidig forskning for nøjagtigt at lokalisere netværket "komponentmålvejssygdomme".

Ser vi frem mod fremtiden, med gennembrud i den totale syntesevej af pinealglykosider, udviklingen af ​​nye lægemiddelleveringssystemer og uddybningen af ​​præcisionsmedicinske koncepter, forventes Cistanche-glykosider at bevæge sig fra "ørkenginseng" til et bredere trin af CNS-sygdomsbehandling, hvilket giver sikker, effektiv og multi-target naturlige lægemiddelløsninger, PD og slagtilfælde, ADLS og slagtilfælde.

7 Konklusion

Sammenfattende udviser Cistanche-glykosider (især phenylethanoid-glycosider repræsenteret ved echinacrosid og verbascoside) bredspektrede og signifikante neurobeskyttende virkninger ved sygdomme i centralnervesystemet, såsom cerebral iskæmi-reperfusionsskade, Alzheimers sygdom, vaskulær demens, Parkinsons multipel depression og depression gennem multipel depression og depression. veje inklusive PI3K Akt, Nrf2/Keap1, GSK3 /Nrf2/ARE, Wnt/CK2 ' og BDNF/TrkB. Med den kontinuerlige udvikling af nye lægemidler, gennembrud inden for totale syntetiske veje og klinisk forskning, opnår Cistanche-glykosider gradvist et spring fra traditionel kinesisk medicin til moderne innovative lægemidler, med brede udsigter til klinisk oversættelse og industrialisering.