Forskningsfremskridt om naturlige produkter fra traditionel kinesisk medicin til behandling af Alzheimers sygdom
Mar 02, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Jianjun Gao, Yoshinori Inagaki, Xuan Li, Norihiro Kokudo, Wei Tang
Abstrakt
Alzheimers sygdom(AD) er en alvorlig tilstand i aldrende samfund. Selvom forskningen i denne sygdom udvikler sig hurtigt, er der indtil videre få meget effektive lægemidler tilgængelige mod AD(Alzheimers sygdom)patienter. De i øjeblikket meget anvendte lægemidler såsom donepezil og galantamin forbedrer forbigående symptomerne hos patienter med mild til moderat AD(Alzheimers sygdom). De er næppe i stand til at forhindre, standse eller vende udviklingen af denne sygdom. I den lange historie med udviklingen af traditionel kinesisk medicin er mange urter blevet opdaget og brugt til at behandle demenssygdomme på klinikker i Kina. I de seneste årtier er adskillige midler blevet isoleret fra disse urter og deres effektivitet mod AD(Alzheimers sygdom)blev testet. Nogleflavonoider, alkaloider, phenylpropanoider, triterpenoid saponiner ogpolysacchariderblev påvist at have potentiel effekt mod AD(Alzheimers sygdom)via målretning mod flere patologiske ændringer af denne sygdom. I denne artikel gennemgik vi forskningsfremskridt om disse midlers effektivitet og underliggende mekanismer.
Nøgleord: Flavonoider, alkaloider, phenylpropanoider, triterpenoid saponiner, polysaccharider
1. Introduktion
Alzheimers sygdom(AD) er karakteriseret ved en progressiv forringelse af intellektet, herunder hukommelse og kognitive funktioner. Det er den mest almindelige type demens blandt ældre mennesker, der tegner sig for 50-75 procent af alle demenstilfælde (1). Antallet af AD(Alzheimers sygdom)patienter blev anslået til 36 millioner i 2010 og vil tredobles i verden i 2050 (2). I Kina er dette tal anslået til 9 millioner i øjeblikket og forekomsten af AD(Alzheimers sygdom)i befolkningen over 60 år er 2,43 procent (3,4). Forholdsmæssige stigninger over de næste fyrre år i antallet af personer med AD(Alzheimers sygdom)vil være meget stejlere i Kina, da det er vidne til aldring af et samfund, hvor befolkningen over 60 år vil udgøre cirka 31 procent (ca. 400 millioner beregnet på det nuværende befolkningsgrundlag) af hele befolkningen inden år 2050 (5). Disse epidemiologiske data har tegnet et mindre end optimistisk syn på forebyggelse og behandling af denne sygdom i verden, især i de lande med et hurtigt aldrende samfund som Kina.
De i øjeblikket godkendte lægemidler til behandling af AD(Alzheimers sygdom), fx donepezil, rivastigmin, galantamin og memantin, sigter mod enten at hæmme acetylcholinesterase for at øge niveauerne af neurotransmitteren acetylcholin eller modvirke N-methyl-D-asparaginsyre (NMDA)-type glutamatreceptorer for at forhindre afvigende neuronal stimulation (6, 7). Disse lægemidler udviser imidlertid beskedne og forbigående virkninger med hensyn til at forbedre sygdomsmanifestation og kunne næppe forhindre, standse eller vende sygdommen (2). Det typiske forløb af AD(Alzheimers sygdom)varer i et årti eller deromkring, fra det mildeste stadie, hvor symptomerne som hukommelsesproblemer viser sig, til det mest alvorlige stadie, hvor patienterne må være afhængige af andre til daglige basale aktiviteter og til sidst dør i en fuldstændig hjælpeløs tilstand. Den lange varighed af AD(Alzheimers sygdom)og mangel på effektive eller helbredende behandlinger medfører en enorm følelsesmæssig og økonomisk byrde for patienter, deres familier og samfundet.
Udforskning af naturlige aktive ingredienser fra medicinske urter til behandling af AD(Alzheimers sygdom)har tiltrukket sig stor opmærksomhed verden over. Indtil videre er lægemidler, herunder galantamin og huperzin A, der stammer fra traditionelle kinesiske urter, blevet udviklet og brugt i klinikker til behandling af mild til moderat AD(Alzheimers sygdom)(8,9). Derudover blev forskellige naturlige midler isoleret fra traditionel kinesisk medicin rapporteret at have anti-AD(Alzheimers sygdom)effektivitet gennem forskellige mekanismer og kræver yderligere undersøgelse. I denne artikel giver vi et retrospektivt syn på forskningsfremskridtene på naturlige produkter isoleret fra traditionel kinesisk medicin i behandlingen af AD(Alzheimers sygdom)og deres underliggende mekanismer.
Cistanche har virkningerne af anti-Alzheimers sygdom
2. Ætiologi af AD(Alzheimers sygdom)
AD(Alzheimers sygdom)er relateret til, men viser iboende forskelle fra normal aldring (2). De underliggende mekanismer for begyndelsen af denne sygdom er endnu ikke blevet grundigt afklaret. Postmortem AD(Alzheimers sygdom)patienter udviste atrofi af cerebralt væv, især tab af neuroner i hippocampus og bunden af forhjernen (2). De mest tydelige karakteristika af patologiske ændringer i hjernen af AD(Alzheimers sygdom)patienter er ekstracellulære aflejringer af amyloidprotein (A ) og en intracellulær tilstedeværelse af neurofibrillære sammenfiltringer (NFT'er). Analyser af gener i familiær AD(Alzheimers sygdom)patienter, hvilket formentlig tegner sig for mindre end 1 procent af AD(Alzheimers sygdom)tilfælde, har bragt vigtige forskningsfremskridt vedrørende mekanismerne bag denne sygdoms begyndelse (10). Undersøgelser viste, at aflejringerne af A er korreleret med genvariationer af amyloid precursorprotein (APP) og/eller en unormal transformationsproces (2). APP kodes af APP-genet placeret ved kromosom 21 og transformeres til A ved spaltning med -sekretase. Knockdown af genet, der koder for -secretase, dvs. -site APP-spaltende enzym 1 (BACE1), fører til reduktion af A-produktion (11). Aggregeringen og akkumuleringen af A kan skyldes øget produktion af A, nedsat nedbrydning af A-nedbrydende enzymer eller reduceret clearance over blod-hjerne-barrieren. De neurotoksiske aktiviteter af A udøves gennem mekanismer for celleapoptose og/eller inflammation i hjernevæv. Disse forskningsresultater antydede lovende mål for lægemiddeldesign. Men siden begyndelsen af familiær AD(Alzheimers sygdom)er ikke udbredt, har andre hypoteser om patogenese, herunder hyperphosphorylering af Tau-protein, cerebral iskæmi, glutamatexitotoksicitet, oxidativ stress, mitokondrierbeskadigelse og uligevægt af calciumhomeostase også tiltrukket sig opmærksomhed og er blevet acceptable mål (12-16).
3. Naturlige aktive ingredienser mod AD(Alzheimers sygdom)
I de sidste årtier er der blevet forsket meget for at evaluere anti-AD(Alzheimers sygdom)virkninger af naturlige midler isoleret fra traditionel kinesisk medicin fra perspektiver såsom fjernelse af frie radikaler, hæmning af lipidperoxidation, undertrykkelse af neuronal apoptose, forbedring af funktionen af kolinerge neuroner og/eller forbedring af adfærdsmæssige abnormiteter i eksperimentelle dyremodeller. Nogle flavonoider, alkaloider, phenylpropanoider, triterpenoid saponiner og polysaccharider blev påvist at have potentiel effektivitet mod AD(Alzheimers sygdom).
3.1. Flavonoider
Flavonoider er en række forbindelser, der er spredt bredt i højere planter og bregner og har tiltrukket sig stor opmærksomhed på grund af deres forskellige biologiske virkninger (17). Den karakteristiske kemiske struktur af disse forbindelser er to benzenringe med hydroxylgrupper forbundet med en tre-carbonkæde. Den mest almindeligt kendte biologiske virkning af flavonoider er deres antioxidantaktivitet, hvilket kunne forstås ud fra phenolhydroxylernes reduktionsegenskaber i de kemiske strukturer. Når det er sagt, udviser forbindelser af denne type forskellige farmakologiske virkninger og kliniske virkninger, som muligvis ikke udelukkende er relateret til deres antioxidative aktiviteter, såsom virkninger på det vaskulære system, inflammatorisk respons og østrogenlignende virkninger (17). Disse virkninger af flavonoider udgør det underliggende grundlag for deres anti-AD(Alzheimers sygdom)effekter. Indtil videre er flavonoider, herunder ginkgo-flavonoider, sojaisoflavoner, puerarin, totale flavonoider af Baical Skullcap-stængel og blade, apigenin, rhodopsin, hyperosid og likviditet blevet rapporteret at have potente virkninger mod AD(Alzheimers sygdom)(Tabel 1).
Flavonoider er det vigtigste effektive stof i cistanche
3.1.1. Ginkgo flavonoider:Ginkgo flavonoider er hovedbestanddelene i ekstraktet af Ginkgo biloba (EGB). Ginkgo-flavonoider består hovedsageligt af flavonoler såsom quercetin, kaempferol og isorhamnetin og biflavonoider som ginkgetin, isoginkgetin og amentoflfl avone (18,19). Disse ginkgo flavonoider har frie radikaler fjernende virkninger og kan hæmme lipidperoxidation. Undersøgelser viste, at mitokondrie-DNA fra hjernen hos gamle rotter udviste oxidativ skade, der er signifikant højere end hos unge rotter (20). Derudover var mitokondriel glutathion mere oxideret, og peroxiddannelsen i mitokondrier var højere hos gamle end hos unge rotter (20). Behandling med EGB kunne delvist forhindre indekserne for oxidativ skade i hjernen fra gamle dyr (20). Andre undersøgelser viste, at ginkgo-flavonoider udviste neurobeskyttende virkninger via antioxidantaktivitet i hjerneskadede mus forårsaget af iskæmi-reperfusion (21). Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret og multicenter klinisk forsøg indikerede, at EGB var sikkert og i stand til at stabilisere og forbedre den kognitive ydeevne og den sociale funktion af AD(Alzheimers sygdom)patienter i 6 måneder til 1 år (22). I øjeblikket bruges EGB i klinikker som et medicinsk lægemiddel til behandling af AD(Alzheimers sygdom)i Kina, Frankrig og Tyskland.
3.1.2. Sojaisoflavoner: Sojaisoflavoner inklusive daidzin, daidzein, genistein, genistein, glycerin og glycitein (23,24) tiltrak stor interesse i de senere år på grund af deres østrogenlignende virkninger og rolle i at påvirke kønshormonmetabolismen. Østrogen udøver anti-AD(Alzheimers sygdom)effekter gennem adskillige mekanismer såsom reduktion af A-produktion (25), modvirkning af toksiciteten af A (26), fremme af synaptisk vækst og udtryk for nervevækstfaktor (NGF) og dens receptor (27) osv. Selvom østrogen udviser de forskellige ovennævnte potentialer handlinger, dets anvendelse i klinikker til behandling af AD(Alzheimers sygdom)er trist, da det også forårsager bivirkninger på ikke-neuronale celler, såsom at øge forekomsten af bryst- og endometriecancer (28-30). Undersøgelser viste, at fytoøstrogener såsom genistein, en af hovedingredienserne i sojaisoflavoner, udøvede farmakologiske virkninger på en vævsspecifik måde (31). De virker selektivt på ikke-reproduktive væv til en vis grad og reducerer dermed risikoen for bivirkninger.
Dyreforsøg viste, at sojaisoflavoner var i stand til at forbedre indlærings- og hukommelsesevner ved at påvirke hjernens kolinerge system og reducere aldersrelateret neurontab, især hos hunrotter (32-34). En klinisk undersøgelse viste, at postmenopausale kvinder, der fik østrogenerstatningsterapi, havde en signifikant lavere risiko for at få AD(Alzheimers sygdom)end kvinder, der ikke gjorde det (35). Et andet randomiseret, dobbeltblindt, cross-over og placebokontrolleret forsøg afslørede, at sojaisoflavoner var sikre og havde positive effekter på kognitiv funktion, især verbal hukommelse, hos postmenopausale kvinder (36). De underliggende mekanismer for gunstige virkninger af sojaisoflavoner på kognitiv funktion menes at relatere til deres potentiale til at efterligne østrogeners virkninger og funktioner i hjernen (37) og fremme syntesen af acetylcholin og neurotrofiske faktorer såsom hjerneafledt neurotrofisk faktor ( BDNF) og nervevækstfaktor (NGF) i hippocampus og frontal cortex (38,39). Disse undersøgelser gav bevis for den potentielle anvendelighed af sojaisoflavoner i behandlingen af AD(Alzheimers sygdom)patienter.
3.1.3. Puerarin:Puerarin er et isoflavonglycosid udvundet fra arter i familien Leguminosae, såsom Radix Pueraria, og bruges i øjeblikket til behandling af iskæmisk cerebrovaskulær sygdom og andre vaskulære dysfunktioner i Kina (40). Undersøgelser fandt, at puerarin havde potente effekter til at forbedre indlærings- og hukommelsesforstyrrelser induceret af scopolamin eller D-galactose i en musemodel (41). Yan et al. rapporterede, at puerarin beskyttede neuroner mod apoptose i cortex og hippocampus af AD(Alzheimers sygdom)rotter forårsaget af A 25-35 gennem nedregulering af A 1-40- og Bax-ekspression i hjernevæv, og lindrer derfor den rumlige indlærings- og hukommelsessvækkelse hos syge dyr (42). Anti-AD(Alzheimers sygdom)effekter af puerarin blev også foreslået at være relateret til dets evner til at reducere lipidperoxidaseniveauer og øge superoxiddismutaseniveauer i hjernevæv, øge cerebral blodgennemstrømning og forbedre hjernens mikrocirkulation (43,44).
3.1.4. Totalt antal flavonoider af Baical Skullcap stilk og blade:Baical Skullcap er en ofte brugt traditionel kinesisk medicin. Undersøgelser af dets aktive ingredienser afslørede, at de samlede flavonoider ekstraheret fra stilken og bladet, hovedsageligt inklusive scutellarin, baicalin og chrysin, udviste en række farmakologiske virkninger såsom anti-inflammation, forebyggelse af myokardieskader induceret af iskæmi-reperfusion og forbedret cerebral iskæmi (45,46). Med hensyn til dets virkninger mod AD(Alzheimers sygdom)Zuo et al. fandt, at det samlede antal flavonoider af Baical Skullcap-stængel og -blad var i stand til at beskytte hippocampale neuroner mod skade induceret ved injektion af A 25-35 i hippocampus hos rotter (47). De underliggende mekanismer var relateret til dets handlinger med at reducere akkumuleringen af lipidperoxid og proliferation af gliaceller induceret af A 25-35 (47). En anden undersøgelse udført af Ye et al. demonstrerede, at de totale flavonoider lindrede hukommelses- og indlæringsskader og beskyttede hippocampale neuroner mod morfologiske ændringer i AD(Alzheimers sygdom)rotter induceret af A 25-35-injektion (48). Disse undersøgelser antydede den potentielle effektivitet af totale flavonoider af Baical Skullcap stilk og blade mod AD(Alzheimers sygdom).
3.1.5. Liquiritin:Liquiritin er et ekstrakt fra roden af Glycyrrhizauralensis Fisch. (49). Yang et al. undersøgte de beskyttende virkninger af liquiritin på primære dyrkede rotte hippocampale neuroner (50). De fandt ud af, at forbehandling med liquirtin i 6 timer reducerede de forhøjede niveauer af intracellulær Ca2 plus koncentration og neuronapoptose forårsaget af A 25-35. Liquirtin er også i stand til at forstærke virkningerne af nervevækstfaktorer i forlængelse af neuroaksonal (50). Det er værd at bemærke, at liquirtin også specifikt kunne hæmme aktiviteten af acetylcholinesterase og fremme differentieringen af neuronale stamceller til cholinerge neuroner (50,51). De neurobeskyttende og neurotrofiske virkninger gør liquirtin til et lovende middel mod AD(Alzheimers sygdom).
3.1.6. Apigenin:Apigenin er en flavon, der normalt opnås fra Apium graveolens (52). Det er et potent chelateringsmiddel, der kan mindske de metalioner, der deltager i radikalreaktioner og derfor reducere dannelsen af frie radikaler (53). Derudover kunne apigenin tjene som en antioxidant til at opfange frie radikaler såsom oxygen, nitrogenoxid (NO) og superoxidanion. På den anden side har apigenin østrogenlignende virkninger, der ligner virkningerne af østradiol (54). På grund af disse biologiske virkninger blev apigenin rapporteret at beskytte humane neuroblastomceller SH-SY5Y mod apoptose induceret af oxidativt stress in vitro (55). In vivo viste det sig, at apigenin forbedrede hukommelsen og indlæringsforstyrrelser hos aldrende mus induceret af D-galactose (56).
3.1.7. Andre flavonoider:Hyperosid er en flavonol isoleret fra arter af Hypericum (57). I museiskæmi-reperfusionsskademodellen blev hyperosid vist i stand til at hæmme lactatdehydrogenaseaktivitetsnedgang i hjernevæv og forbedre hukommelses- og indlæringsforstyrrelser hos modelmus (58). Rhodopsin er også en flavonol opnået fra roden af Rhodiola Rosea (59). Rhodopsin fungerer som en antioxidant, der fjerner frie radikaler, reducerer indholdet af lipidperoxid og hæmmer degeneration af mitokondrier i cerebrumceller og hippocampus pyramidale celler (44). Administration af rhodopsin blev rapporteret at være i stand til at forbedre hukommelsen og indlæringsevner ved aldring eller AD(Alzheimers sygdom)mus (60).
3.2. Alkaloider
Alkaloider er en gruppe af naturligt forekommende cykliske forbindelser med adskillige bioaktiviteter, der indeholder nitrogenatomer i negativ oxidationstilstand. Forbindelser i denne kategori virker anti-AD(Alzheimers sygdom)effekter hovedsageligt ved at øge aktiviteten af det kolinerge system, undertrykke inflammation og/eller stimulere centralnervesystemet. Galantamin, et alkaloid isoleret fra planter i arter af Lycoris, er blevet bredt accepteret som et effektivt lægemiddel til behandling af AD(Alzheimers sygdom)i hele verden. Andre alkaloider, herunder huperzin A, sophocarpidin, clause amid, arecoline og securinin, bruges enten lokalt som anti-AD(Alzheimers sygdom)agent i klinikker eller stadig på studiestadiet (tabel 2).
Cistanche indeholder rigAlkaloider
3.2.1. Huperzine A:Huperzine A er en reversibel og selektiv kolinesterasehæmmer isoleret fra den kinesiske urt Huperzia serrate (61). Det er også en NMDA-receptorantagonist, som kan reducere glutamat-induceret skade i hjernen (62). Det er meget lipidopløseligt og dermed let at passere gennem blod-hjerne-barrieren og distribueres til hjernen efter oral administration. Dyreforsøg viste, at det er i stand til at forbedre hukommelsesfunktionerne hos rotter (63). Kliniske forsøg i Kina har vist, at det er tilsvarende effektivt sammenlignet med galantamin og donepezil og kan endda være sikrere med hensyn til bivirkninger (62). Det er blevet godkendt og i vid udstrækning brugt til at behandle dysmnesi hos ældre mennesker, hukommelsestab eller AD(Alzheimers sygdom)patienter i Kina siden 1994. I de senere år har huperzine A tiltrukket sig stigende opmærksomhed i de amerikanske og europæiske lande for dets potentielle anti-AD(Alzheimers sygdom)effektiviteter. Et multicenter, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II-forsøg, som indskrev 177 deltagere med mild til moderat AD(Alzheimers sygdom), blev afsluttet i USA i november 2007 (64). Resultaterne af dette forsøg viste, at kognition og daglige aktiviteter var mildt forbedret hos patienter, der fik 400 ug huperzin A to gange dagligt i 16 uger. Der blev dog ikke bemærket nogen signifikante ændringer i overordnede sygdomsændringer eller psykiatriske vurderinger ifølge AD(Alzheimers sygdom)Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog) skala. I øjeblikket bruges huperzine A som et kosttilskud til hukommelsesstøtte i USA. Når det er sagt, rapporterede en Cochrane Database-gennemgang i 2009, inklusive fire randomiserede, kontrollerede forsøg i Kina, der involverede 474 patienter, som modtog 300-500 ug huperzine A dagligt i 8-24 uger, at huperzin A er et veltolereret lægemiddel, der signifikant kunne forbedre kognitiv ydeevne og aktiviteter på en daglig skala hos patienter med AD(Alzheimers sygdom)(62). I betragtning af denne uoverensstemmelse, yderligere præciseringer om effektiviteten af huperzin A mod AD(Alzheimers sygdom)er stadig nødvendige.
3.2.2. Sophocarpidin:Sophocarpidin er isoleret fra roden af Sophora flavescens (65). Undersøgelser viste, at sophocarpidin sænkede ekspressionsniveauerne af interleukin-1 i hjernebarken og hippocampus og lindrede beskadigelse af mitokondrier i hippocampus neuronale celler i en AD(Alzheimers sygdom)rottemodel, som blev etableret ved injektion af ibotensyre i hippocampus (66). Derfor er anti-AD(Alzheimers sygdom)virkninger af sophocarpidin kan tilskrives dets handlinger til at mildne inflammation ved at undertrykke frigivelsen af inflammatoriske cytokiner i hjernen, og derved forbedre status for beskadigede neuronale celler og reducere neuronapoptose.
3.2.3. Clausenamid:Clausenamid er isoleret fra bladene af Clausena lansium (lour) Skeels i familien af Rutaceae [67]. Dyreforsøg viste, at L-klausul amid er i stand til at forbedre de rumlige diskriminationsforstyrrelser hos rotter induceret af A ved at øge aktiviteterne af cholinacetyltransferase i cortex (68). L-klausul fremmede endvidere frigivelsen af glutaminsyre fra synaptosomer i lillehjernen, forbedrede amplituden af langtidspotentiering (LTP) i hippocampus CA1-zonen og øgede cerebral cortex-tykkelse, hvilket forbedrede lærings- og hukommelsesevnen hos rotter ( 68). Det blev påvist, at den nootrope virkning af L-klausul amid er mere potent end piracetams (44).
3.2.4. Andre alkaloider:Forbindelse MA9701 er syntetiseret baseret på strukturen af arecoline, som er et alkaloid isoleret fra frøene fra Areca catechu. Det forbedrede indlærings- og hukommelsesforstyrrelsen hos mus, som blev induceret ved administration af ethanol eller scopolamin (69). Disse virkninger af MA9701 blev anset for at være relateret til dets aktiviteter i agonisering af M-acetylcholin-receptoren i cortex og hippocampus. Securinin er et alkaloid isoleret fra bladene fra Securinega suffruticosa (70). Det blev påvist, at securinin er i stand til at excitere centralnervesystemet og modvirke -aminosmørsyre (GABA) receptoren. Administration af securinin forbedrede signifikant hukommelsens hypo-reproducerbarhed af mus forårsaget af 40 procent alkohol (71).
3.3. Phenylpropanoider
Phenylpropanoider er en mangfoldig familie af organiske forbindelser, der syntetiseres af planter fra aminosyren phenylalanin. Karakteristikaene for de kemiske strukturer af disse forbindelser er, at de består af en eller flere strukturelle enheder af C6-C3. Forbindelser i denne kategori, der har anti-AD(Alzheimers sygdom)potentialer inkluderer salvianolsyre B (SAB), curcumin, Schisandra, schisanhenol og ostiole (tabel 3).
3.3.1. SAB:SAB, isoleret fra roden af Salvia miltiorrhiza, er en repræsentativ forbindelse i denne kategori (72). Det er anti-AD(Alzheimers sygdom)effekter og mekanismer er blevet grundigt udforsket af Zhang og hans kolleger (73). De demonstrerede en række resultater, der understøtter, at SAB er et lovende middel i behandlingen af neurodegenerative sygdomme. For det første er SAB en potent naturlig antioxidant, som kan opfange superoxidanion og hydroxylradikaler og hæmme lipidperoxidation. Undersøgelser viste, at det signifikant reducerede niveauerne af malondialdehyd (MDA), et produkt af lipidperoxidation, i hjernevævet hos rotter, der blev behandlet med FeSO4-cystein eller vitamin C-NADPH (74). For det andet beskytter SAB mitokondrierne af neuroner mod at blive beskadiget og undertrykker neuronal apoptose forårsaget af en cerebral iskæmi-reperfusionsoperation. Forskerne indikerede, at celleapoptose forekom i det iskæmiske område efter at have okkluderet den cerebrale arterie i 1 time iskæmi efterfulgt af 24 timers reperfusion (73,75). Yderligere undersøgelser afslørede, at denne cerebrale iskæmi-reperfusion beskadigede mitokondrielle membranstruktur og nedsatte membranpotentiale, hvilket inducerede frigivelsen af cytokrom c og forårsagede forhøjet ekspression af caspase{{10}} (73,75). Forbehandling af rotter med 10 mg/kg SAB forhindrede effektivt disse skiftninger af mitokondrier og blokerede apoptose af hjerneceller (73). For det tredje undertrykker SAB akkumuleringen af A 1-40, forhindrer mitokondrierne i den neuronale cellelinje PC12 i at blive beskadiget af A 1-40 og reducerer derved neuronal apoptose. Det blev observeret under mikroskopet, at A 1-40 ved en koncentration på 100 mg/L begyndte at samle sig og danne fibriller, når den blev inkuberet ved 25 grader i 30 timer (73). SAB ved en koncentration på 10 nmol/L undertrykte næsten fuldstændig fibrildannelsen af A 1-40 (73). Yderligere undersøgelser viste, at SAB i et koncentrationsområde på 0,01-1 × 10‒6 M hæmmede apoptosen af PC12-celler forårsaget af A 1-40 (73). Derudover viste det sig, at den samlede A 25-35 var giftig for PC12-celler efter 48 timers behandling, hvilket kunne lindres signifikant med 1 μmol/L SAB (73). For det fjerde er SAB i stand til at undertrykke stigningen af intracellulært calcium og reaktive oxygenarter (ROS) forårsaget af A 1-40. Undersøgelser viste, at den intracellulære koncentration af calcium steg fra 188 til 326 mmol/L i neuronale celler PC12PS2N1411 efter 24 timers behandling med A 1-40 (73). Niveauerne af intracellulært calcium blev reduceret til 249 og 233 mmol/L, når de blev inkuberet med henholdsvis 0,1 × 10‒6 og 1 × 10‒6 mmol/L SAB. A 1-40 forårsagede forhøjede niveauer af ROS i mitokondrier blev også signifikant reduceret med de samme koncentrationer af SAB (73). Disse undersøgelser antydede den potentielle værdi af SAB i behandlingen af AD(Alzheimers sygdom). Der kræves dog stadig kliniske forsøg for at undersøge dets sikkerhed og anti-AD(Alzheimers sygdom)effektivitet.
3.3.2. Curcumin:Curcumin, isoleret fra roden af Curcuma longa L., er en anden repræsentativ forbindelse i denne kategori(76). Undersøgelser i de seneste år har vist, at det har en række bioaktiviteter såsom anti-AD(Alzheimers sygdom), antitumor, anti-inflammation, antioxidative og anti-HIV virkninger. De underliggende mekanismer for anti-AD(Alzheimers sygdom)effekter af curcumin blev afsløret for at omfatte følgende aspekter. For det første undertrykker curcumin dannelsen af amyloide plaques. Det blev fundet, at curcumin ikke kun er i stand til at interferere med A-aggregation, som fører til dannelsen af A-fibriller, men også destabilisere præformede A-fibriller (77). Derudover blev det rapporteret, at curcumin undertrykte opreguleringen af APP- og -sekretase-mRNA-niveauer forårsaget af kobber- eller manganioner på en tids- og dosisafhængig måde (78). For det andet hæmmer curcumin A-induceret inflammation. Giri et al. viste, at curcumin i et koncentrationsområde på 12.5-25 μM reducerede ekspressionen af cytokinerne TNF og IL-1 og kemokinerne MIP-1, MCP-1 og IL{{11 }} i monocytter ved at undertrykke interaktionen af tidlig vækstrespons-1 (Egr-1) med A 1-40 eller fibrillær A 1-42 (79). For det tredje har curcumin potente antioxidative virkninger. Kim et al. viste, at curcumin beskyttede neuronale celler PC12 og humane navlevene-endotelceller mod at blive beskadiget af A 42 på grund af dets stærke antioxidantegenskaber (80). En anden undersøgelse viste, at forbehandling af PC12-celler med 10 ug/mL curcumin reducerede niveauet af antioxidantenzym og DNA-skader forårsaget af A 25-35 (81). For det fjerde hæmmer curcumin acetylcholinesteraseaktivitet. I et in vitro-studie hæmmede curcumin aktiviteten af acetylcholinesterase med en IC50-værdi på 67,69 μM (82). I betragtning af de ovennævnte aktiviteter af curcumin er der indtil videre gennemført mindst 6 kliniske forsøg for at evaluere effektiviteten af curcumin alene eller i kombination med andre lægemidler til behandling af AD(Alzheimers sygdom)eller kognitionsvækkede sygdomme (83). Blandt disse undersøgelser blev to afsluttet, en blev afsluttet af forskellige årsager, og tre er i gang. De afslørede resultater viser ingen signifikante forskelle i kognitiv funktion mellem placebo- og curcumingrupper. Resultater af kliniske forsøg, der i øjeblikket udføres, forventes og kræves for yderligere at vidne om curcumins effektivitet i behandlingen af AD(Alzheimers sygdom).
3.3.3. Schisandron og schisanhenol:Schisandrone er en lignan isoleret fra frugten af Schisandra Chinensis (84). Undersøgelser viste, at Schisandra er i stand til at opfange superoxidanionfri radikal og andre ROS inklusive H2O2 og ∙OH genereret af xanthin-xanthinoxidasesystemet og reducere produktionen af MDA i processen med lipidperoxidation (44). Derudover undertrykte Schisandra signifikant det oxidative stress og inflammatoriske respons induceret af A . Endvidere undertrykte Schisandra stigningen af intracellulært calcium induceret af A, og bibeholdt derved den intracellulære calciumhomeostase-ligevægt og beskyttede neuroner mod apoptose (85). Schisanhenol er en anden aktiv ingrediens isoleret fra frugten af S. Chinensis. Det viste sig at have virkninger til at beskytte rottehjernesynapser og mitokondrier mod ROS-fornærmelse (44). Yderligere dyreforsøg er nødvendige for at undersøge anti-AD(Alzheimers sygdom)virkninger af Schisandra og schisanhenol.
3.3.4. Osthole:Osthole er en kumarin isoleret fra planter i Umbelliferae-familien såsom Cnidium Monnier (86). Undersøgelser viste, at det signifikant forbedrede musens rumlige diskrimination og hukommelsesforstyrrelser (87). Denne virkning af ostiole menes at være relateret til dens egenskaber ved at undertrykke lipidperoxidation og acetylcholinesteraseaktivitet i hjernevævet hos rotter. Det blev også rapporteret, at osthole forbedrede hukommelsessvækkelser i AlCl3--inducerede senescens-accelererede mus, hvilket blev tilskrevet dets handlinger med at øge aktiviteterne af glutathionperoxidase (GSH-Px) og superoxiddismutase (SOD) og dermed mildne ROS- induceret neuronskade (88). Tidligere undersøgelser af osthole fokuserede hovedsageligt på dets virkninger i antihypertension, antiarytmika, immunforstærkning og anti-infektion. Dets potentielle anvendelse til behandling af dysmnesi-relaterede sygdomme som AD(Alzheimers sygdom)kræver yderligere undersøgelser i fremtiden.
3.4. Triterpenoid saponiner
Triterpenoid saponin er sammensat af triterpen sapogenin og saccharider. Triterpener omfatter en stor gruppe af forbindelser, for det meste arrangeret i en fire- eller femringskonfiguration af 30 carbonatomer med adskillige oxygener knyttet. Forbindelser i denne kategori inklusive Panax notoginseng saponiner (PNS), ginsenosid og gypenosider viste sig at udvise potentiel anti-AD(Alzheimers sygdom)aktiviteter (tabel 4).
3.4.1. PNS:Disse saponiner, der tilhører dammarane-typen, er de vigtigste effektive komponenter i Panax notoginseng (89). PNS udviser brede biologiske aktiviteter, herunder anti-inflammation, anti-fibrose, fjernelse af frie radikaler, anti-aldring osv. Guo et al. rapporterede, at PNS øgede indlærings- og hukommelsesevne ved rottedemens forårsaget af injektion af ibotensyre i nucleus basalis af Meynert (NBM) (90). Det blev fundet, at PNS lindrede neuronskaden med A 25-35 og derved reducerede neuronapoptose (44). Derudover beskyttede PNS nerveceller NG108-15 mod apoptose forårsaget af A via stabilisering af nervecellernes membran (44). Desuden fremmede PNS også væksten af nerveceller, forlængede længden af axoner og forbedrede synaptisk plasticitet (44). Udover disse virkninger forhindrede PNS reduktionen af cholinacetyltransferase og forbedrede således funktionerne af cholinerge neuroner i AD(Alzheimers sygdom)modelrotter, som blev etableret ved intraperitoneal injektion af D-galactose kombineret med excitatorisk neurotoksin ibotensyre-injektion i bilateral NBM (91). Disse aktiviteter af PNS kan udgøre det farmakologiske grundlag, der er ansvarligt for dets handlinger mod AD(Alzheimers sygdom).
3.4.2. Ginsenosider:Ginsenosider, isoleret fra Panax ginseng CA Mey., er saponiner med brede biologiske egenskaber (92). Wang et al. rapporterede, at ginsenosid Rg1 forbedrede indlærings- og hukommelsesforstyrrelser i AD(Alzheimers sygdom)modelmus induceret af A (93). Mekanismer, der ligger til grund for anti-AD(Alzheimers sygdom)virkningerne af ginsenosid omfatter at øge niveauet af acetylcholin i den synaptiske kløft, øge antallet af cholinerge receptorer og fremme syntesen af nukleinsyrer og proteiner. In vitro undersøgelser viste, at ginsenosid Rg1 lindrede ROS-skade på nerveceller og undertrykte apoptose af rottenerveceller (94). Dyreforsøg viste, at ginsenosid Rg1 fremmede udviklingen af kranienerver og øgede antallet af synapser og tætheden af muskarine receptorer hos mus (94). I øjeblikket er Radix Ginseng, som traditionel kinesisk medicin, meget brugt til at behandle demenssygdomme, herunder AD(Alzheimers sygdom)i Kina. Ovenstående undersøgelser giver videnskabelig dokumentation for at bruge Radix Ginseng som en anti-AD(Alzheimers sygdom)medicin.
3.4.3. Gypenosider:Gypenosider er en serie af saponiner isoleret fra Gynostemma pentaphyllum (95). De udviser stærke antioxidative egenskaber, der manifesterer sig som fjernelse af frie radikaler og øger niveauet af SOD i hjernevæv. Derudover er gypenosider i stand til at stabilisere membranen af neuroner. In vivo undersøgelser viste, at gypenosider vendte degenerationen af indlærings- og hukommelsesevner induceret af A, hvilket kan tilskrives deres virkninger i at undertrykke den unormale ekspression af cycliner og rette op på uligevægten af calciumhomeostase i hippocampale neuroner (96). Disse beviser understøtter brugen af Herba Gynostematis Pentaphylli i behandlingen af AD(Alzheimers sygdom)patienter på klinikker.
3.5. Polysaccharider
I øjeblikket undersøgelser om anti-AD(Alzheimers sygdom)virkningerne af polysaccharider fokuserer hovedsageligt på deres aktiviteter i immunregulering, antioxidation og livsforlængelse. For eksempel er spirulina-polysaccharider i stand til at forbedre symptomerne på aldrende mus forårsaget af D-galactose (97). Polysaccharider fra Cistanche deserticola øgede hypoxitolerancen og antioxidationsvirkningen hos aldrende mus (98). Polysaccharider fra Ganoderma lucidum reducerede niveauet af MDA ved at øge SOD-aktiviteterne i hippocampus hos rotter og undertrykke aktiveringen af astrocytter forårsaget af A 25-35 via immunregulerende mekanismer (99). Rehmannia glutinosa oligosaccharides (NGO'er) øgede dosisafhængigt indlærings- og hukommelsesevne hos rotter, der blev forulempet af cerebral iskæmi-reperfusion ved at reducere niveauet af glutaminsyre i hippocampus og øge niveauerne af den phosphorylerede ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK) og acetylline (100). Derudover beskyttede NGO'er hippocampale neuroner mod at blive skadet af glutaminsyre, hvilket er relateret til deres virkninger på at undertrykke neurocytters overdrevne indtag af glucose (100).
4. Konklusion og udsigter
I den lange historie med udviklingen af traditionel kinesisk medicin er mange urter blevet opdaget og brugt til at behandle demenssygdomme i Kina. I de seneste årtier, med fremskridt inden for kromatografiske og spektroskopiske teknikker, er adskillige midler blevet isoleret fra disse urter og deres effektivitet mod AD(Alzheimers sygdom)er blevet testet både in vitro og in vivo. Bestræbelserne illustrerede på den ene side princippet om evidensbaseret medicin til klinisk at bruge disse lægemidler til at behandle AD(Alzheimers sygdom)og på den anden side opdagede mange monomersammensætninger som lovende lægemidler eller blyforbindelser til lægemiddeldesign i behandlingen af AD.
De aktuelt anvendte lægemidler til behandling af AD(Alzheimers sygdom)er hovedsagelig symptombehandlingsmedicin. Selvom de forbedrer symptomer såsom hukommelsesforstyrrelser og spiller en nøglerolle i behandlingen af AD(Alzheimers sygdom)på nuværende tidspunkt er disse lægemidler ikke i stand til at vende udviklingen af AD. I lyset af den patogene kompleksitet af AD er det sandsynligvis usandsynligt, at enkelt-target-lægemidler vil opnå tilfredsstillende helbredende virkninger. Nogle midler i kategorier af flavonoider og phenylpropanoider udviser flere biologiske egenskaber, der sigter mod at udrydde de grundlæggende årsager til AD-debut og kan repræsentere den fremtidige retning for udvikling af nye lægemidler.
Nogle problemer eksisterer også i forskning og udvikling af naturlige midler som anti-AD(Alzheimers sygdom)lægemidler. Resultaterne af eksperimenter er nogle gange svære at gentage eller sammenligne, fordi det varierer for den samme urt i metoder til isolering eller oprensning og indholdet af effektive bestanddele i forskellige undersøgelser. Derudover er effektiviteten svær at definere på grund af manglen på positive kontrollægemidler i nogle tilfælde. Forskning i naturlige produkter til forebyggelse og behandling af AD(Alzheimers sygdom)startede sent og har i øjeblikket for det meste holdt sig på stadiet af in vitro- og dyreforsøg. I det lange løb bør der gøres en indsats for at screene og udvælge optimale rålægemidler, etablere regulatoriske standarder og normalisere evalueringsprincipperne for lægemiddeleffektivitet for at åbne nye veje for AD(Alzheimers sygdom)forskning og udvikling af lægemidler.
anti-Alzheimers sygdom (AD) medicin: cistanche urt
Referencer
1. World Alzheimer Report 2009. Alzheimer's Disease International. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf
2. Huang Y, Mucke L. Alzheimers mekanismer og terapeutiske strategier. Celle. 2012; 148:1204-1222.
3. Nyheder. Alzheimers sygdom kinesisk (ADC). HTTP:// www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (tilgået 21. september 2012).
4. Chen CF, He CL, Chen HX, Sun YF, Pan X. Et resumé af demensundersøgelser i Kina. Journal of Ningbo University (Educational Science Edition). 2012; 34:45- 50.
5. Nyheder. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c_12465497.htm (tilganget 21. september 2012).
6. Cummings JL. Alzheimers sygdom. N Engl J Med. 2004; 351:56-67.
7. Sun XT, Jin L, Ling PX. Gennemgang af lægemidler til Alzheimers sygdom. Drug Discov Ther. 2012; 6:285-290.
8. Wang R, Yan H, Tang XC. Fremskridt i studier af huperzin A, en naturlig kolinesterasehæmmer fra kinesisk urtemedicin. Acta Pharmacol Sin. 2006; 27:1-26.
9. Takata K, Kitamura Y, Saeki M, et al. Galantamin-induceret amyloid-{beta}-clearance medieret via stimulering af mikrogliale nikotiniske acetylcholin-receptorer. J Biol Chem. 2010; 285:40180-40191.
10. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. Genetik af Alzheimers sygdom: Tilbage til fremtiden. Neuron. 2010; 68:270-281.
11. Chen JG. Lægemidler til behandling af Alzheimers sygdom. I: Farmakologi: Bind 17, Lægemidler til behandling af neurodegenerative sygdomme i centralnervesystemet (Yang BF, Su DF, red.). 6. udgave, People's Medical Publishing House, Beijing, Kina, 2007; s. 151-155.
12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. Hydrogenperoxid medierer amyloid beta-proteintoksicitet. Celle. 1994; 77:817-827.
13. Mark RJ, Lovell MA, Markesbery WR, Uchida K, Mattson MP. En rolle for 4-hydroxynonenal, et aldehydisk produkt af lipidperoxidation, i afbrydelse af ionhomeostase og neuronal død induceret af amyloid beta-peptid. J Neurochem. 1997; 68:255-264.
14. Rottkamp CA, Raina AK, Zhu X, et al. Redox-aktivt jern medierer amyloid-beta-toksicitet. Free Radic Biol Med. 2001; 30:447-450.
15. Wei W, Wang X, Kusiak JW. Signaleringshændelser i amyloid beta-peptid-induceret neuronal død og insulinlignende vækstfaktor I-beskyttelse. J Biol Chem. 2002; 277:17649-17656.
16. Mattson MP, Cheng B, Davis D, Bryant K, Lieberburg I, Rydel RE. beta-amyloid peptider destabiliserer calcium homeostase og gør menneskelige corticale neuroner sårbare over for excitotoksicitet. J Neurosci. 1992; 12:376-389.
17. Wu LJ. Flavonoider. I: Natural Medicine Chemistry (Wu LJ, red.). 4. udgave, People's Medical Publishing House, Beijing, Kina, 2003; s. 173.
18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. Samtidig bestemmelse af quercetin, kaempferol og isorhamnetin akkumulerede humane brystkræftceller ved højtydende væskekromatografi. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39:328-333.
19. Hyun SK, Kang SS, Son KH, Chung HY, Choi JS. Biflavon glucosider fra Ginkgo biloba gule blade. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2005; 53:1200-1201.
20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, et al. Et Ginkgo biloba-ekstrakt (EGb 761) forhindrer mitokondriel aldring ved at beskytte mod oxidativt stress. Free Radic Biol Med. 1998; 24:298-304.
21. Zhu JT, Choi RC, Chu GK, Cheung AW, Gao QT, Li J. Flavonoider besidder neurobeskyttende virkninger på dyrkede pheochromocytoma PC12-celler: en sammenligning af forskellige flavonoider til at aktivere østrogen effekt og til at forhindre beta-amyloid-induceret celledød. J Agric Food Chem. 2007; 55:2438-2445.
22. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. Et placebo-kontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret forsøg med et ekstrakt af Ginkgo biloba til demens. Nordamerikansk EGb Study Group. JAMA. 1997; 278:1327-1332.
23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. Diætmæssige virkninger af sojaisoflavoner daidzein og genistein på 7,12-dimethylbenz[a]antracen-induceret brystmutagenese og carcinogenese i ovarieektomiseret Big Blue-transgen rotter. Karcinogenese. 2006; 27:2555-2564.
24. Wang CE, Liu SY. Sojaisoflavonernes bestanddele, indhold og egenskaber. Fødevarevidenskab. 1998; 19:39-43.
25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Hjerneøstrogenmangel accelererer Abeta-plakdannelse i en dyremodel med Alzheimers sygdom. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102:19198-19203.
26. Yao M, Nguyen TV, Pike CJ. Østrogen regulerer Bcl-w og Bim ekspression: Rolle i beskyttelse mod beta-amyloid peptid-induceret neuronal død. J Neurosci. 2007;
27:1422-1433. 27. Heldring N, Pike A, Andersson S, Matthews J, Cheng G, Hartman J, Tujague M, Strom A, Treuter E, Warner M, Gustafsson JA. Østrogenreceptorer: Hvordan signalerer de, og hvad er deres mål. Physiol Rev. 2007; 87:905-931.
28. Brystkræft og hormonsubstitutionsbehandling: Kollaborativ reanalyse af data fra 51 epidemiologiske undersøgelser af 52.705 kvinder med brystkræft og 108.411 kvinder uden brystkræft. Samarbejdsgruppe om hormonelle faktorer i brystkræft. Lancet. 1997; 350:1047-1059.
29. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risiko for endometriecancer ved brug af østrogen kombineret med cyklisk gestagenbehandling hos postmenopausale kvinder. Lancet. 1997; 349:458-461.
30. Ravnikar VA. Overholdelse af hormonsubstitutionsterapi: Får kvinder den fulde effekt af hormonsubstitutionsterapiens forebyggende sundhedsmæssige fordele? Kvinders sundhedsspørgsmål. 1992; 2:75-80; diskussion -2.
31. Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavailles V, Balaguer P. Evaluering af ligandselektivitet ved anvendelse af reportercellelinjer, der stabilt udtrykker østrogenreceptor alfa eller beta. Biochem Pharmacol. 2006; 71:1459-1469.
32. Lee YB, Lee HJ, Won MH, Hwang IK, Kang TC, Lee JY, Nam SY, Kim KS, Kim E, Cheon SH, Sohn HS. Sojaisoflavoner forbedrer rumlig forsinket match-til-sted ydeevne og reducerer tab af cholinerge neuroner hos ældre hanrotter. J Nutr. 2004; 134:1827-1831.
33. Lund TD, West TW, Tian LY, Bu LH, Simmons DL, Setchell KD, Adlercreutz H, Lephart ED. Visuel-rumlig hukommelse forbedres hos hunrotter (men hæmmes hos hanner) af soja-fytoøstrogener i kosten. BMC Neurosci. 2001; 2:20.
34. Pan Y, Anthony M, Watson S, Clarkson TB. Sojafytoøstrogener forbedrer ydeevnen i den radiale armlabyrint hos ovariektomierede pensionerede avlsrotter og dæmper ikke fordelene ved 17beta-østradiolbehandling. Overgangsalderen. 2000; 7:230-235.
35. Henderson VW. Østrogenholdig hormonbehandling og Alzheimers sygdomsrisiko: Forståelse af uoverensstemmelser fra observationel og eksperimentel forskning. Neurovidenskab. 2006; 138:1031-1039.
36. Casini ML, Marelli G, Papaleo E, Ferrari A, D'Ambrosio F, Unfer V. Psykologisk vurdering af virkningerne af behandling med phytoøstrogener på postmenopausale kvinder: En randomiseret, dobbeltblind, crossover, placebokontrolleret undersøgelse. Fertil Steril. 2006; 85:972-978.
37. Birge SJ. Er der en rolle for østrogenerstatningsterapi i forebyggelsen og behandlingen af demens? J Am Geriatr Soc. 1996; 44:865-870.
38. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Effekt af østradiol og soja-fytoøstrogener på cholinacetyltransferase og nervevækstfaktor-mRNA'er i frontal cortex og hippocampus hos hunrotter. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 221:118-125.
39. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Evidens for opregulering af hjerne-afledt neurotrofisk faktor mRNA af sojafytoøstrogener i frontal cortex hos pensionerede hunrotter. Neurosci Lett. 1999; 261:17-20.
40. Yeung DK, Leung SW, Xu YC, Vanhoutte PM, Man RY. Puerarin, et isoflavonoid afledt af Radix Pueraria, forstærker endotel-uafhængig afslapning via den cykliske AMP-vej i den porcine koronararterie. Eur J Pharmacol. 2006; 552:105-111.
41. Xu XH. Effekter af puerarin på fedtsuperoxid i gamle mus induceret af D-galactose. China Journal of Chinese Materia Medica. 2003; 28:66-69.
42. Yan FL, Lu G, Wang YQ, Hong Z. Effekt af puerarin på ekspressionen af A 1-40 og Bax i hjernen af AD(Alzheimers sygdom)rotter induceret af A 25-35. Chin J Neuromed. 2006; 5:158-161.
43. Jiang B, Liu JH, Bao YM, An LJ. Hydrogenperoxid-induceret apoptose i pc12-celler og den beskyttende virkning af puerarin. Cell Biol Int. 2003; 27:1025-1031.
44. Zhang JJ, Zhong XM. Det naturlige lægemiddel til behandling af senil demens: Forskningsfremskridt. Tidsskrift for Liaoning University of TCM. 2009; 11:47-49. 45. Li XL, Tong L. Forskningsfremskridt vedrørende kemiske komponenter og farmakologiske virkninger af Baical Skullcap stilk og blade. Journal of Chengde Medical College. 2006; 23:284-286.
46. Zhao SM, Liu S, Yang HG, Kong XY, Song CJ, Liu YP. Beskyttende effekt af Scutellaria baicalensis stængler blad total flavonoid på lipidperoxidation induceret af myokardieiskæmi-reperfusion hos rotter. Chinese Journal of Anatomy. 2006; 29:450-452.
47. Zuo YZ, Guan LH, Wang RT. Beskyttende virkninger af SSTF på skaden af hippocampus neuroner induceret ved injektion A 25-35. Journal of Chengde Medical College. 2009; 26:5-7.
48. Ye H, Wang RT, Zuo YZ, Guan LH, Shen XB. Effekten af total flavonoid af Scutellaria Baicalensis stamme-blad mod indlæring og hukommelsessvigt induceret af Abeta25-35 injektion i rotte hippocampus. Lishizhen Medicin og Materia Medica Research. 2009; 20:879- 880.
49. Sun YX, Tang Y, Wu AL, Liu T, Dai XL, Zheng QS, Wang ZB. Neurobeskyttende virkning af likviditet mod fokal cerebral iskæmi/reperfusion hos mus via dens antioxidant- og anti-apoptoseegenskaber. J Asian Nat Prod Res. 2010; 12:1051-1060.
50. Yang Y, Bian GX, Lv QJ. Neurobeskyttelse og neurotrofiske virkninger af likviditet på primære dyrkede hippocampale celler. China Journal of Chinese Materia Medica. 2008; 33:931-935.
51. Liu RT, Bian GX, Zou LB, Huang XW, Lv QJ. Neuroprotektive virkninger af likviditet og dens hæmmende virkninger på kolinesteraseaktivitet. Chinese Journal of New Drugs. 2008; 17:574-581.
52. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Vasodilatatoriske virkningsmekanismer af apigenin isoleret fra Apium graveolens i thorax aorta hos rotter. Biochim Biophys Acta. 1991; 1115:69-74.
53. Sugihara N, Arakawa T, Ohnishi M, Furuno K. Anti- og pro-oxidative virkninger af flavonoider på metalinduceret lipidhydroperoxidafhængig lipidperoxidation i dyrkede hepatocytter fyldt med alfa-linolensyre. Free Radic Biol Med. 1999; 27:1313-1323.
54. Zhao YH, Chen WQ, Luo SH, Yang H. Effekt af apigenin på indlæring og hukommelsesadfærd hos mus med Alzheimers sygdom induceret med D-galactose. Journal of Guangdong College of Pharmacy. 2005; 21:292-294.
55. Kang SS, Lee JY, Choi YK, Kim GS, Han BH. Neurobeskyttende virkninger af flavoner på hydrogenperoxid-induceret apoptose i SH-SY5Y neuroblastomceller. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14:2261-2264.
56. Zhou MM, Xie HS, Zhang J, Zhang Q. Apigenins anti-aldringseffekt på aldrende mus induceret af D-galactose. Acad J Sec Mil Med Univ. 2007; 28:452-453.
57. Wu Y, Zhou SD, Li P. Bestemmelse af flavonoider i Hypericum perforatum ved HPLC-analyse. Yao Xue Xue Bao. 2002; 37:280-282.
58. Liu XH, Lou HX. Naturlige midler til behandling af demens. Qilu Pharmaceutical Affairs. 2004; 23:42-43.
59. Wu L, Cheng SY, Wang Q, Chen YB. Fremskridt i en undersøgelse af de farmakologiske virkninger af aktive komponenter i kinesiske urter på Alzheimers sygdom. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2004; 29:387-389.
60. Zhu AQ, Li QX, Zhang XS, Teng CQ, Chu YD, Masters CL, George A, Cardamone T, Evin G. Effekter af Rhodiola på Alzheimers patologi og åben feltaktivitet i APP-C100 transgene mus. Chinese Journal of Gerontology. 2004; 24:530-533.
