Forskningsfremskridt om kinesisk medicinintervention i mesenchymal stamcelle aldring

NøgleordMesenchymale stamceller;aldring; Traditionel kinesisk medicinMesenchymale stamceller (MSC) er pluripotente stamceller afledt af mesoderm, der kan differentiere til en række celletyper under passende betingelser for at erstatte beskadigede celler. Væv og celler opretholder normale funktioner og homeostase af kroppen. Imidlertid gennemgår MSC'er også senescens. Wagner et al. [1] rapporterede systematiskAldrende fænomen af ​​MSC'erFor første gang påpeger MSC'er, at MSC'er vil gennemgå replikativ senescens under in vitro -passage, der manifesteres som flad og bred cellemorfologi, nedsat proliferation og migrationsfunktioner, cellecyklusarest og -galactolipider. Forøget glycosidaseaktivitet osv.

Ny traditionel kinesisk medicin cistanche urtetilskud til lang levetid

MSC aldringikke kunpåvirker deres egen regenerative funktion væsentligt, men fører også til en reduktion i stamcelle -reserver og reducerer derved kroppens evne til at reparere beskadiget væv og fremskynde detMenneskelig aldringsproces.Derfor er dybdegående forskning på den aldringsmekanisme for MSC af stor klinisk betydning.

Aktuel forskning [2] viser, at MSC -aldringsmekanismen involverer flere signalveje. Traditionel kinesisk medicin har egenskaberne ved multikomponent og multi-mål, og kan spille en rolle i at forbedre autofagi, antioxidant, antiinflammation, opretholde telomerlængde osv. Ved at regulere relevante signalveje og derved effektivt lette MSC-aldring [3]. på nuværende tidspunkt
De fleste af forskningen fokuserer på de aktive ingredienser i traditionelle kinesiske lægemidler, hvoraf de fleste er nyre-tonificerende, blodaktiverende og qi-tonificerende traditionelle kinesiske lægemidler, som hovedsageligt opretholder cellefunktionen og forsinker aldring ved at forbedre autofagi, antioxidant, antiinflammatoriske og andre effekter og regulerende relaterede signaler. Denne artikel sigter mod at opsummere mekanismen for traditionel kinesisk medicin, der forstyrrer MSC-aldring for at skabe et grundlag for udviklingen af ​​nye anti-aldringsbehandlingsstrategier.

1 MSC -aldringsmekanisme og involverede signalveje

Aktuelle undersøgelser [2] viser, at MSC -aldringsmekanismen involverer telomerforkortelse, DNA -skade, epigenetiske lidelser, mikromiljøforstyrrelser, oxidativ stress, proteinhomeostaseforstyrrelser og næringsforfølgningsforstyrrelser. Efterhånden som antallet af afdelinger øges, vil MSC -telomerer forkorte til en kritisk længde, hvilket hindrer DNA -replikation og inducerer aldring. På samme tid mister langvarig prolifererende MSC'er evnen til at genkende og reparere DNA-skader og forværre aldringsprocessen [4].
Epigenetisk regulering, såsom histonmodifikation, DNA -methylering, kromatinreorganisering og RNase -modifikation, påvirker genekspression og fremmer celle aldring [5]. Senescentceller udskiller senescens-associerede sekretoriske fænotyper (SASP), såsom inflammatoriske faktorer, kemokiner, vækstfaktorer og matrixmetalloproteinaser (MMP'er), hvilket fører til kronisk inflammation, der påvirker cellemikromiljøet og accelererer MSC Aging [6]. Reaktive iltarter (ROS) produceret ved oxidativ stresskade kan forårsage DNA -skade og mitokondrial dysfunktion, der direkte fører til eller accelererer MSC -aldring [7]. Proteinhomeostaseforstyrrelser, især autofagi og ubiquitinationsdysfunktion, er nøglefaktorer, der fører til MSC -aldring [8-9]. Hyperglykæmi og miljøer med højt fedtindhold fremskynder MSC-aldring gennem næringsstoffordelingsforstyrrelser [10-11]. Disse mekanismer er sammenflettet og fremmer sammen den aldringsproces for MSC.

Ovennævnte celle aldringsmekanismer involverer flere signalveje. P53/P21- og P16-stierne hæmmer aktiviteten af ​​cellecyklusafhængige kinaser og blokerer derved cellecyklussen. Begge bruges ofte som biologiske markører for aldring. Sirtuin 1 (Siｒt1) -stien hæmmer p53/p21- og p16 -veje, øger telomeraseaktiviteten og telomerlængden og reducerer DNA -skader og forsinker derved MSC -aldring [12]. Et andet familiemedlem, SIｒT6, deltager i epigenetisk regulering gennem deacetylering, opretholder genomstabilitet og forhindrer MSC -tilbagegang [13]. Pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) -stien reguleres af opstrøms faktorproteinkinase B (AKT). Intervention af PI3K/Akt/mTOR -stien kan aktivere autofagi og forbedre celle aldring [8]. Højt glukosemiljø kan aktivere mTOR -stien og inducere cellen senescens [10]. Den AMP-aktiverede proteinkinase (AMPK) -vej regulerer ikke kun oxidativ stressrespons og forsinker MSC-aldring ved at fremme mitokondrial fusion og reducere Mitochondrial fission [14], men hæmmer også mTOR-vejen for at aktivere autophagy og inhibit MSC Aging [15].

Ligand i ligand IHH i pindsvin -signalvejen kan reducere SASP -sekretionen af ​​MSC'er og hæmme aldring [16]. Den insulin/insulinlignende vækstfaktor (IIS) -vej påvirker telomeraseaktivitet og fremmer MSC-aldring gennem insulin og insulinlignende vækstfaktor (IGF) og dens receptor (IGFR) signalering [17]. Inhibering af Wnt/ -catenin -stien kan reducere ROS -generation og vende p 53- medieret aldrende fænotype [18], mens overaktivering fremmer ROS -generation og fremskynder MSC -aldring [19]. Derudover ledsages tilbagegangen af ​​Wnt -stien ofte af kromatinomdannelse og unormal histonmodifikation, hvilket igen påvirker funktionen af ​​MSC'er [13]. Nedsat transkriptionel aktivitet af nukleær faktor erythroid 2- relateret faktor 2 (NｒF2) kan føre til akkumulering af kronisk oxidativ stress og fremme MSC -aldring; Aktivering af NｒF2 -stien kan vende aldring og gendanne celleviabilitet [7]. P38MAPK i den mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK) -vej kan aktivere p53/p21-stien og fremskynde MSC-aldring, mens melatonin kan hæmme p53/p38 MAPK-stien og omvendt MSC-aldring [20]. Aktivering af den nukleare faktor-KB (NFκB) -vej kan øge SASP-sekretion og fremme DNA-skade, accelerere MSC-aldring [6]; Imidlertid har nogle undersøgelser [21] fundet, at dens aktivering kan forbedre ekspressionen af ​​den telomerrelaterede gen TinF2 og forsinke MSC-aldring. Janus kinase 2/signaltransducer og aktivator af transkription 3 (JAK2/STAT3) -stien kan aktiveres under østrogenmangelforhold, fremme SASP-sekretion og forværre MSC-aldring [22], men STAT3-overekspression kan beskytte mitokondrisk funktion, reducere ROS-niveauerne og forbedre cellernes anti-aldringsevne [23]. Ekspressionen af ​​YES-associeret protein (YAP) og transkriptionskoaktivering med PDZ-bindingsmotiv (TAZ) i flodheststien falder i alderen MSC'er. Forbedret YAP -aktivitet hjælper med at reparere DNA -skader og bremser celle replikativ aldring; Omvendt gendanner inhibering af YAP -ekspression mitokondrial dysfunktion og forbedrer MSC -aldring [24]. MSC -aldringsmekanismen og de involverede signalveje er vist i figur 1.