Forskningsfremskridt for de antibakterielle virkninger mellem planteekstrakter og antibiotika

AbstraktFremkomsten af ​​antibiotikaresistens udgør en alvorlig trussel mod menneskeliv. Med fremkomsten af ​​resistente bakterier og forsinkelsen i udviklingen af ​​nye lægemidler er der et begrænset antal lægemidler, der kan behandles, tilgængelige i klinisk praksis. I øjeblikket er screeningen af ​​planteekstrakter som f.ekspolysaccharider, alkaloider, flavonoider,phenoler, og terpener som antibakterielle synergister kan ikke kun genoprette følsomheden af ​​resistente bakterier over for eksisterende antibiotika, men også opnå synergistiske antibakterielle virkninger gennem flereantibakterielle mekanismermed antibiotika. Denne anmeldelse opsummerer den nuværende situation forantibiotikaresistensog denantibakterielle synergistiske mekanismer af planteekstrakterog antibiotika, der giver teoretisk grundlag for udvikling og udnyttelse af planteekstrakter og reducerer bakteriel resistens.

Nøgleord: planteekstrakt;antibiotika; synergistisk bakteriostase; bakteriel resistens

 ANTIBAKTERIELLE SYNERGISTER -NATURLIGE URTEPLANTE EKSTRAKKER CISTANCHE UDEN BIVIRKNINGER

Support Service Of Wecistanche

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tlf.:+86 15292862950

1 Aktuel status for antibiotikaresistens

Stigningen i bakteriel resistens skyldes langvarigt misbrug af antibiotika. Antibiotikaresistens (AMR) er en af ​​de vigtigste trusler mod folkesundheden og moderne sundhedspleje [3]. Tabet af effektive antimikrobielle lægemidler kan føre til infektion og bringe liv i fare. Ifølge Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2019-analyse af bakteriel antibiotikaresistens i den europæiske region havde Europa ca. 541,000 tilfælde af antibiotika-resistente infektioner i 2019, hvilket forårsagede ca. 133,000 dødsfald [ 4]. Blandt dem forårsagede blodbaneinfektioner de fleste dødsfald, med ca. 195,000 dødsfald som følge af relaterede sygdomme, efterfulgt af intraabdominale infektioner og luftvejsinfektioner. Blandt de 53 lande i regionen var de mest almindelige resistente bakterier Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter faecalis, Streptococcus pneumoniae og Acinetobacter baumannii. Disse syv hovedpatogener forårsagede ca. 457,000 dødsfald. En sammenligning af de nationale overvågningsrapporter for bakteriel resistens udgivet af China Bacterial Resistance Monitoring Network fra 2019 til 2022 viste, at de fem bedste grampositive bakterier med hensyn til isolationshastighed ændrede sig fra Staphylococcus aureus (32,5 %), Streptococcus pneumoniae 10,7 %). Staphylococcus epidermidis (10,5%), Enterococcus faecium (9,6%) og Enterococcus faecalis (9,5%) til Staphylococcus aureus (32,6%), Enterococcus faecium (10,9%), Enterococcus faecalis (10,7%), Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae (8,1 %), mens den gramnegative bakterieresistensrate steg fra 70,16 % til 71,1 %. De vigtigste mekanismer, hvorved bakterier udvikler resistens over for antibiotika, omfatter reduktion af antibiotikas indtræden i bakterier, ændring af målet for antibiotikavirkning og modificering eller ændring af selve antibiotika [5]. Disse resistensmekanismer kan alle opnås gennem horisontal genoverførsel (HGT) [6]. Der er mange årsager til antibiotikaresistens, blandt hvilke ukorrekt brug af antibiotika, bakterielle genmutationer og horisontal genoverførsel mellem bakterier er nøglefaktorerne, der fører til resistens. Antibiotikaresistens er blevet en stor trussel mod menneskelig udvikling og forårsager hundredtusindvis af dødsfald på verdensplan hvert år. Det forlyder, at hvis dette problem ikke bliver løst effektivt, vil titusinder af mennesker dø af antibiotikaresistens i 2050[7].

Sammenlignet med antallet af antibiotika, der bruges til mennesker, er overforbruget af antibiotika hos dyr endnu mere alarmerende. Formålet med antibiotika i husdyr- og fjerkræavl er at forhindre infektion med bakterielle sygdomme hos dyr. Samtidig kan de tilsættes dyrefoder for at forbedre dyreproduktionens ydeevne, forbedre foderomsætningen og reducere omkostningerne til kød, æg og mælk. Data viser, at den samlede globale brug af antibiotika har nået mere end 100,000 tons om året, og mit lands brug af antibiotika udgør mere end 50 % af verdens samlede mængde, og antibiotika, der bruges som fodertilsætningsstoffer, udgør ca. 30% af verdens samlede. Antibiotika kan kun optages i små mængder hos dyr, hvoraf mere end 60 % udskilles med afføring. Almindelige antibiotika, der findes i husdyr- og fjerkræfæces, omfatter tetracykliner, sulfonamider, fluorquinoloner og makrolider. Restantibiotika kan trænge ind i miljøet med afføring, forurenende vand og jord. Når først antibiotika er bundet til jordens faste stoffer, kan de absorberes af planter gennem deres rødder, hvilket forårsager afgrødeforurening[8]. Når først antibiotika kommer i vandet, kan de akkumuleres af fytoplankton og vandplanter og derefter trænge ind i fisk eller andre vanddyrs kroppe, hvilket fører til generering og spredning af antibiotikaresistensgener og -resistens. Disse resistensgener og resistente bakterier kan omdannes til patogener og spredes fra det naturlige miljø til menneskekroppen, hvilket udgør en alvorlig trussel mod menneskers sundhed og økosystemet[9]. Undersøgelser har vist, at antibiotika såsom sulfonamider, quinoloner, makrolider og -lactamer er blevet påvist i søsedimenter og vandlevende organismer. Blandt dem har quinolonantibiotika det højeste indhold og udgør den største trussel mod mennesker[10].

2 Planteaktive ingrediensers hæmmende virkning på bakterier i kombination med antibiotika

Planteekstrakter såsom flavonoider, alkaloider, polyphenoler, terpener og andre forbindelser kombineret med antibiotika kan effektivt forbedre eller genoprette følsomheden af ​​antibiotika over for bakterier.

2.1 Flavonoiders hæmmende virkning på bakterier i kombination med antibiotika

Flavonoider er sekundære metabolitter, der er almindeligt forekommende i forskellige dele af planter, hovedsageligt udvundet af plantefarvede komponenter, frugter, blomster, grøntsager, korn og nødder [11]. Det kan hæmme bakterier ved at ødelægge cellemembraner, hæmme energimetabolisme, hæmme nukleinsyresyntese osv., og har god lægemiddelresistensaktivitet mod Gram-positive og Gram-negative bakterier [12]. Kart et al. viste, at baicalin kombineret med ciprofloxacin havde en stærk hæmmende effekt på Pseudomonas aeruginosa biofilm og kunne reducere ekspressionsniveauerne af generne lasl, alg og psl relateret til QS og biofilmdannelse sammenlignet med ciprofloxacin alene [13]. Eumkeb et al. fandt, at den kombinerede brug af luteolin og amoxicillin havde en synergistisk antibakteriel effekt på amoxicillin-resistente Escherichia coli (AREC), med en graderet hæmmende koncentration på mindre end 0.47, hvilket øgede følsomheden af ​​resistente bakterier over for antibiotika. Sammenlignet med amoxicillin alene kunne den kombinerede brug af luteolin (80 mg/mL) og amoxicillin (70 mg/mL) reducere det levedygtige antal af AREC til 1×10 3 CFU/ml efter 6 timer, og det reducerede celletal vendte ikke tilbage til normale niveauer inden for 24 timer. Samtidig viste resultaterne af enzymatiske assays, at luteolin havde signifikant antibakteriel aktivitet mod Escherichia coli penicillinase type IV, hvilket indikerer, at flavonoiders resistensreverserende aktivitet mod bakterier også kan omfatte -lactamase-aktivitet [14]. Undersøgelser har vist, at den minimale hæmmende koncentration af quercetin kombineret med tetracyclin mod standardstammen af ​​Escherichia coli ATCC 25922 er 1 mg/ml, og den minimale hæmmende koncentration af tetracyclin er reduceret med 4 gange, hvilket effektivt kan genoprette følsomheden af ​​multidrug- resistent Escherichia coli (MDR) over for tetracyclin [15]. Lan et al. brugt quercetin i kombination med norfloxacin, ciprofloxacin og oxacillin. Resultaterne viste, at deres graderede hæmmende koncentrationsindeks (FICI) værdier for MRSA var henholdsvis 0,266, 0,024 og 0,375, og den minimale hæmmende koncentration (MIC) af de tre antibiotika blev reduceret med 4 til 128 gange, hvilket indikerer, at quercetin har en signifikant antibakteriel synergistisk effekt på MRSA og har brede udviklingsmuligheder [16].

2.2 Alkaloiders og antibiotikas hæmmende virkning på bakterier

Alkaloider er nitrogenholdige heterocykliske forbindelser normalt isoleret fra planter og er en af ​​de vigtigste typer af naturprodukter. Alkaloider kan opdeles i isoquinoliner, quinoliner, indol, piperidinalkaloider osv. i henhold til deres kemiske kernestrukturer. Den kombinerede anvendelse af alkaloider og antibiotika kan udøve en synergistisk antibakteriel virkning. Berberinhydrochlorid er et isoquinolinalkaloid ekstraheret fra berberis og andre planter. Li et al. fandt, at berberinhydrochlorid alene havde svag antibakteriel aktivitet mod multiresistente Acinetobacter baumannii, men det viste signifikant. Det øgede signifikant følsomheden af ​​MDR-stammer over for antibiotika og vendte endda deres resistens over for antibiotika såsom tigecyclin, meropenem og ciprofloxacin, hvilket indikerer, at berberinhydrochlorid kan være et effektivt antimikrobielt middel mod multiresistent Baumann. baciller lovende terapeutiske adjuvanskandidater [17]. Mgbeahuruike et al. interageret rifampicin og piperin i et koncentrationsforhold på 3:7, og resultaterne viste, at de havde en synergistisk effekt på FICI-indeksværdien af ​​Staphylococcus aureus, hvilket indikerer, at brugen af ​​piperin kan minimere risikoen for komplikationer fra traditionel rifampicin. associerede bivirkninger og øge effektiviteten af ​​denne klasse af antibiotika. Interaktionen mellem alkaloider og quinolonantibiotika har også den effekt, at den reducerer bakteriel resistens [18].

Pourahmad et al. fandt, at den kombinerede brug af matrin og ciprofloxacin viste en synergistisk effekt på multiresistente Escherichia coli og kunne signifikant reducere ekspressionen af ​​acrA, og matrin øgede akkumuleringen af ​​ciprofloxacin med 2,8 gange, hvilket indikerer, at matrin kan forbedre effektiviteten af ​​denne klasse af antibiotika ved at hæmme effluxpumpeaktivitet [19]. Yi et al. målte den antibakterielle aktivitet af tetrandrin ved metoder som lægemiddelfølsomhedstest, skakbrætfortyndingsmetode og tidsdræbende kurve. De fandt ud af, at den kombinerede brug af tetrandrin og colistin viste en signifikant synergistisk effekt på MCR-positive bakterier, og tetrandrin kan. Det øger colistins membranødelæggende evne og ødelægger protonens drivkraft og effluxpumpefunktioner af MCR-positive bakterier. Gennem molekylær docking og RT-PCR-analyse blev det fundet, at tetrandrin kan påvirke ekspressionen af ​​MCR-1, er en effektiv MCR-1-hæmmer og har den virkning at reducere bakteriel resistens [20].

2.3 Inhiberende virkninger af phenoler og antibiotika på bakterier

Polyfenoler er sekundære metabolitter produceret af højere planter. De mest udbredte plantephenolforbindelser omfatter phenolsyrer, flavonoider, tanniner, lignaner osv., som har bredspektrede antibakterielle virkninger. Bioaktive monoterpenoider, såsom thymol og thymol, der hovedsageligt findes i timian og oregano æteriske olier, har betydelig antibakteriel aktivitet mod Gram-positive og Gram-negative bakterier, og thymol og thymol har nedbrudt Gram-negative bakterier. Den bakterielle ydre membran og evnen til at afbryde cellemembranen af ​​gram-positive bakterier og dermed modvirke "membranpermeabilitetsreduktionsmekanismen", der anvendes af multidrug-resistente stammer.

Samtidig kan polyphenoliske forbindelser, der anvendes i kombination med en række forskellige antibiotika, vise synergistiske hæmmende virkninger på Pseudomonas aeruginosa. Da forskere undersøgte effekten af ​​curcumin kombineret med forskellige antibiotika på quorum sensing-signalet fra Pseudomonas aeruginosa [21,22], fandt de ud af, at C12-HSL- og C4-niveauerne af curcumin kombineret med ciprofloxacin var højere end for ciprofloxacin. alene. -HSL-signal var signifikant reduceret, og C12-HSL-niveauer faldt på en dosisafhængig måde; curcuminkoncentrationen blev reduceret med 67 % ved 1/4 MIC og med 57 % ved 1/16 MIC. Når curcuminkoncentrationerne var 1/4 og 1/16 MIC, blev C4-HSL-niveauerne signifikant reduceret med henholdsvis 66 % og 53 %. De to havde additive effekter, og kombinationen af ​​curcumin og ceftazidim havde en synergistisk effekt. Tilsætning kan reducere MIC-værdien af ​​ceftazidim og signifikant øge følsomheden af ​​Pseudomonas aeruginosa over for disse to antibiotika. Derudover fandt Sanhueza-forskning ud af, at [22] kombinationen af ​​phenoliske forbindelser i druerester og antibiotika såsom quinoloner, fluorquinoloner, tetracycliner og doxorubicin har en synergistisk effekt på Staphylococcus aureus og Escherichia coli med en FICI-værdi på 0 .031~ .155, er MIC reduceret med 4~5 gange. Xanthohumol, et særligt humleekstrakt, har tydelige antibakterielle virkninger. Det har en synergistisk effekt, når det kombineres med rifampicin, oxacillin, gentamicin og ciprofloxacin, og kan øge aktiviteten af ​​rifampicin med otte gange. gange, hvilket i høj grad reducerer de toksiske og bivirkningerne af antibiotika [23].

2.4 Terpener synergerer med antibiotika for at hæmme bakterier

Terpener er store kulbrinter lavet af isoprenenheder. Almindelige terpener med forskelligt antal isoprenenheder er monoterpener og sesquiterpener, og langkædede diterpener og triterpener findes også. Limonen, sabinen, pinen, aren og pinen tilhører alle terpener. Derfor er den antibakterielle aktivitet af terpenoider bestemt af deres funktionelle grupper. Linalool, menthol, carveol, thymol, linaloolacetat, piperiton, geraniol og citronella er de bedst undersøgte terpenoider. Chlorobutanditerpener (CD) ekstraheret fra bladene af Polyathia longifolia øgede den hæmmende virkning af tetracyclin, daptomycin og linezolid mod kliniske isolater af MRSA. FICI for CD kombineret med norfloxacin mod 15 kliniske isolater var 0.315-0.500, hvoraf 9 stammer viste stærke synergistiske effekter, hvilket kunne reducere doseringen af norfloxacin med 4-16 gange, og de resterende 6 stammer viste additive interaktioner (FICI på 0.624-0.750). Når CD blev brugt i kombination med ciprofloxacin, blev den antibakterielle aktivitet af ciprofloxacin mod 6 kliniske isolater øget med 4-8 gange (FICI på 0,324). Når CD blev brugt i kombination med ofloxacin, var FICI mod 8 klinisk isolerede MRSA 0,324, hvilket viste en 4-8-fold synergistisk effekt. Resultaterne viste, at terpenoidforbindelser effektivt kan reducere MRSAs resistens over for antibiotika og have den effekt at reducere resistens [24].

2.5 Andre forbindelser synergi med antibiotika for at hæmme bakterier

Andre sekundære metabolitter i planter, såsom quinoner, flygtige olier og phenylpropanoider, har gode antibakterielle virkninger og kan bruges i kombination med antibiotika for at opnå antibakteriel synergi. Aelenei et al. fandt [25], at æterisk korianderolie udviste synergistiske virkninger (FICI mindre end eller lig med 0.5), når det blev brugt i kombination med amoxicillin og gentamicin mod MRSA-stammer. Det viste også synergistiske effekter med oxacillin og tetracyclin mod Staphylococcus aureus, med MIC'erne for de to antibiotika reduceret med henholdsvis 8 og 16 gange. Koriander æterisk olie øgede Staphylococcus aureus ATCC 33951's følsomhed over for gentamicin; når det blev brugt i kombination med koriander æterisk olie, faldt MIC for gentamicin til 1 µg/ml. Zhang et al. udvundet salvianolsyre V fra Salvia miltiorrhiza. Eksperimentet med antibakteriel aktivitet viste, at salvianolsyre V kunne øge den antibakterielle aktivitet af levofloxacin og colistinsulfat mod MRSA eller Acinetobacter baumannii[26]. Periasamy et al. brugt plumbagin udvundet af plumbagin sammen med ciprofloxacin og piperacillin til at udøve en synergistisk antibakteriel effekt mod MRSA. Den bakterielle cellevæg og cytoplasma behandlet med plumbagin viste signifikante ændringer sammenlignet med den tomme gruppe under transmissionselektronmikroskopi[27].