Nyremetabolisme og hypertension

edmund.chen@wecistanche.com

Hypertension er en førende risikofaktor for sygdomsbyrde på verdensplan. Detnyrer, som har en høj specifik metabolisk hastighed, spiller en væsentlig rolle i den langsigtede regulering af arterielt blodtryk. I denne anmeldelse diskuterer vi den nye rolle afnyremetabolisme i udviklingen af ​​hypertension.Renalenergi- og substratmetabolisme er karakteriseret ved flere vigtige og i nogle tilfælde unikke egenskaber. De seneste fremskridt tyder på, at ændringer afnyremetabolisme kan skyldes genetiske abnormiteter eller i første omgang tjene som en fysiologisk reaktion på miljøstressorer for at understøtte tubulær transport, som i sidste ende kan påvirke regulatoriske veje og føre til ugunstige cellulære og patofysiologiske konsekvenser, der bidrager til udviklingen af ​​hypertension. Hypertension er fortsat en førende risikofaktor for sygdomsbyrde på verdensplan, på trods af tilgængeligheden af ​​adskillige forebyggende og terapeutiske tilgange. Hypertension øger betydeligt risikoen for slagtilfælde, hjertesygdomme, kroniskenyre sygdomog kognitiv tilbagegang23. De fleste hypertensive patienter skal tage antihypertensiv medicin kontinuerligt, da en kur ikke er tilgængelig. Millioner af patienter forbliver hypertensive på trods af, at de tager tre eller flere antihypertensive lægemidler4. Adskillige genetiske, epigenetiske, livsstils- og miljøfaktorer kan bidrage til udviklingen af ​​hypertension. Forståelse af de fysiologiske og molekylære mekanismer, der ligger til grund for blodtryksregulering og udnyttelse af denne mekanistiske forståelse til sub-gruppe hypertensive patienter til præcis forebyggelse og behandling er vigtige udfordringer i medicinsk og biomedicinsk forskning3.

Nøgleord:nyrefunktion; nyreskade; nyre; nyre sygdom; nyre

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYRESYGDOMME

Hjertevolumen og total perifer vaskulær modstand bestemmer det systemiske blodtryk. Adskillige organer og væv, herunder nyrer, resistensarterioler, centralnervesystemet og immunsystemet, bidrager til reguleringen af ​​blodtrykket ved at regulere hjertevolumen eller vaskulær modstand. Nyrerne kan regulere kropsvæskevolumen og vaskulær modstand ved direkte at ændre renal tubulær transport af væske og natrium eller indirekte ved at ændrenyrehæmodynamik eller endokrine faktorer,5. Næsten alle de identificerede kausale gener for Mendelske former for humant blodtryksabnormitet involverernyrefunktion78 og de fleste af de almindeligt anvendte dyremodeller for hypertension til stedenyreabnormiteter 9.Ud over dets væsentlige brændstof- og husholdningsfunktioner anerkendes mellemmetabolisme i stigende grad for sin regulerende rolle, hvor metaboliske veje og mellemprodukter påvirker genekspression, signaltransduktion og andre regulatoriske veje i cellen10. Ændringer i intermediær metabolisme er blevet forbundet med udviklingen af ​​forskellige tilstande, herunder kræft og hjertesygdomme12. I nyrerne spiller mellemstofskifte og relaterede cellulære funktioner såsom mitokondriefunktion en væsentlig rolle i udviklingen af ​​akuttenyreskadeog kronisk nyresygdom3,I Det meste af den energi, der produceres inyrerbruges til at understøtte renal tubulær transport5, som er afgørende for den langsigtede regulering af blodtrykket. Ændringer inyreenergi- og substratmetabolisme kan påvirke tubulær transport ved at ændre adenosintriphosphat(ATP)tilgængeligheden og niveauer af andre metaboliske mellemprodukter med regulerende funktion. Derfor kan nyreenergi og substratmetabolisme være vigtige for regulering af blodtryk og udvikling af hypertension. Desuden kan energi- og substratmetabolisme give nye interventionsmål til forebyggelse eller behandling af hypertension. I denne gennemgang giver vi et kort overblik over nyremetabolisme og dets sammenhæng med tubulær transport, opsummerer undersøgelser i mennesker og dyremodeller, der har undersøgtnyreenergi- og substratmetabolisme i blodtryksregulering og hypertension, og skitsere udfordringer og muligheder inden for dette spændende forskningsområde.

Renal metabolismeStrukturen og funktionen afnyrerer meget opdelte. Den primære funktionelle enhed afnyrerer nefronen. Antallet af nefroner er i gennemsnit ~1 million i en menneskelig nyre. Hver nefron består af en glomerulus og en Bowmans kapsel, der er forbundet serielt til en proksimal tubuli, en løkke af Henle og en distal snoet tubuli, og flere nefroner dræner ind i en fælles opsamlingskanal. En række forskellige substrater kan bruges som brændstof i nyrerne. Større biokemiske veje, der er relevante for nyresubstratmetabolisme, er opsummeret i Fig. 1A. Flere af de metaboliske veje vist i fig. IA er mål for godkendte eller forsøgsmedicinske lægemidler. Fremtrædende eksempler på disse lægemidler og de veje, de målretter mod, er vist i fig. 1B. Renal metabolisme er karakteriseret ved flere vigtige og i nogle tilfælde unikke egenskaber. Tidligere anmeldelser har grundigt beskrevet det indviklede forhold mellemnyrestofskifte og tubulær transport6-19. Det følgende afsnit fremhæver iøjnefaldende punkter og nyere undersøgelser på dette område, der er særligt relevante for forståelsen af ​​nyremetabolismens rolle i hypertension:

For det første har nyrerne et højt stofskifte. Stofskiftet i mennesketnyrerhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 procent af ilten, der forbruges af nyrerne, bruges til at understøtte aktive transportmaskiner, primært Na plus /K plus -ATPase placeret på den basolaterale membran af tubulære celler15. Na plus /K plus -ATPase genererer elektrokemiske gradienter, der direkte eller indirekte driver de fleste af de resterende transportaktiviteter i tubulien. For det tredje varierer blodgennemstrømningen og iltningen af ​​væv væsentligt mellemnyreregioner. Nyrebarken modtager en blodgennemstrømning, der overstiger dets metaboliske behov, men som er nødvendig for den bulkfiltrering ved glomeruli, der er afgørende for at fjerne metabolisk affald fra hele kroppen2!. Partialtrykket af oxygen (PO2) er ~50 mmHg i nyrebarken. Vævs PO, falder gradvist ind i nyremarven og når 10-15 mmHg i nyremarven19. For det fjerde kan stoffer, der bruges som brændstof til energi, variere mellem denyrerog andre organer. For eksempel viser arteriel-venøse blodprøver og isotopsporingseksperimenter hos grise, at cirkulerende citrat bidrager til tricarboxylsyrecyklussen (TCA) mest fremtrædende i nyrerne og i en grad, der ligner glutamin og laktat22.

Nephron segment metabolisme og fysiologiHvert nefronsegment har forskellige fysiologiske karakteristika, og substratudnyttelse og metaboliske pathway-aktiviteter varierer væsentligt mellem nefronsegmenter og er generelt i overensstemmelse med oxygentilgængeligheden (fig. 1C). I områder, hvor PO, er høj, bruger nefroner primært oxidativ fosforylering til at producere ATP, hvorimod segmenter, hvor PO, er lav, hovedsageligt er afhængige af glykolyse. Imidlertid er den nuværende forståelse af nefron segmental metabolisme hovedsageligt baseret på undersøgelser, der målte specifik substratudnyttelse, ATP-produktion og overfloden eller aktiviteterne af et lille antal metaboliske enzymer i nefronsegmenter isoleret fra rotter, mus og andre dyremodeller{{ 1}},23. Man bør være forsigtig med at ekstrapolere disse resultater til nefron segmental metabolisme in vivo, fordi metabolisme er meget dynamisk og afhængig af det cellulære miljø og anatomiske kontekst.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKTIONEN

Den proksimale tubuli reabsorberer -65 procent af det filtrerede NaCl og vand og næsten al filtreret glucose og aminosyrer21. En del af denne reabsorption kan forekomme passivt gennem det paracellulære rum. Na plus /K plus -ATPase-aktivitet pr. længdeenhed af tubuli-segmentet og mitokondriel tæthed og enzymabundance i den proksimale tubuli er lavere end eller svarer til den tykke opadgående lem af loopen af ​​Henle og den distale sammenviklede tubuli, men højere end andre nefronsegmenter23. Frie fedtsyrer ser ud til at være en væsentlig energikilde for den proksimale tubuli (fig. 1C). Andre stoffer, som den proksimale tubuli kan bruge som brændstof, omfatter glutamin, lactat og ketonlegemer7-19,23. Den proksimale tubuli har betydelige glukoneogenetiske egenskaberl7-19,23. Gluconeogenese kan konkurrere med Na plus /K plus -ATPase om ATP i den proksimale tubuli.

Det tykke opadgående lem af Henles løkke reabsorberer 20-25 procent af det filtrerede NaCl uden at reabsorbere vand21. Glucose kan være den primære energikilde i tykke opstigende lemmer, selvom laktat, fedtsyrer og ketonlegemer også kan bidrage. Glykolytiske evner er til stede i det tykke opadgående lem og efterfølgende nefronsegmenter og er stort set fraværende i den proksimale tubulel7-1923. De tynde nedadgående og opadgående lemmer i Henles løkke har ikke væsentlig aktiv transport21. Det distale sammenviklede rør og opsamlingskanalen reabsorberer 5-10 procent af det filtrerede natrium og er de sidste segmenter, der kan kontrollere natriumudskillelse og urinflowhastighed2l. Substratudnyttelsen i den kortikale opsamlingskanal svarer kvalitativt til den tykke opstigende lem 17-19,23. Betydningen af ​​glukose som den vigtigste energikilde ser ud til at stige, og betydningen af ​​fedtsyrer aftager, efterhånden som opsamlingskanalen udvikler sig til den renale indre medulla-region. Omfattende transkriptom- og proteomanalyser har givet globale visninger af mRNA- og proteinoverflod af metaboliske enzymer i nyreregioner og nefronsegmenter24-27, som generelt er i overensstemmelse med resultaterne af tidligere målrettede analyser af enzymaktivitet, proteinoverflod eller substratudnyttelse.

Nyremetabolismens rolle i hypertensionRenal metabolisme ved human hypertension. Vævsiltningsniveauer bestemmes af ilttilførsel og -forbrug og kan afspejle vævsmetaboliske aktiviteter. Iltforbruget bestemmes af aerob metabolisme, som i nyrerne i høj grad bestemmes af tubulær transportaktivitet. Iltforsyning til nyrevævsregioner bestemmes af blodgennemstrømningen. Renale regionale vævsiltningsniveauer hos mennesker kan måles ved blodiltningsniveauafhængig magnetisk resonansbilleddannelse (BOLD-MRI)28. En BOLD-MRI-analyse hos 10 normotensive forsøgspersoner og otte ubehandlede hypertensive patienter indikerede, at en diæt med lavt saltindhold øgede iltningsniveauet i nyremarven i begge grupper sammenlignet med en diæt med højt saltindhold2. I den normotensive gruppe var renal medullær oxygenering korreleret positivt med proksimal tubulær reabsorption af natrium og negativt med distal natriumreabsorption. I en anden undersøgelse, der undersøgte patienter med hypertension, var iltningsniveauerne i nyremarven signifikant lavere i en gruppe på 20 afroamerikanere sammenlignet med 29 amerikanere af europæisk afstamning30. Furosemid, som hæmmer

natriumreabsorption i det tykke opstigende lem, øget medullær vævsiltning til lignende niveauer i de to grupper, hvilket tyder på, at det tykke opstigende lem hos afroamerikanere kan have større reabsorptive aktiviteter og indtage mere oxypen0. Saltfølsomhedsniveauet var ikke kendt for de personer, der blev undersøgt i denne tidligere undersøgelse, men blodtrykket hos afroamerikanere er mere tilbøjelige til at være saltfølsomme sammenlignet med amerikanere af europæisk afstamning31.

Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Natrium-forsøg undersøgte effekten af ​​~30 dage med 50.100 eller 150 mmol natriumindtag på blodtrykket ved hjælp af en randomiseret. crossover-undersøgelsesdesign-2. Forsøget viste, at højere natriumindtag signifikant øgede blodtrykket. En målrettet metabolomisk analyse identificerede en signifikant omvendt korrelation mellem urinniveauer af -aminoisosmørsyre (BAIBA), en metabolit af thymin og valin, og systolisk blodtryk i en undergruppe af DASH-natrium-personer på lavt eller højt natriumindtag3. BAIBA blev tidligere rapporteret at være omvendt korreleret med kardiometaboliske risikofaktorer i Framingham Heart Study-kohorten4. Positive korrelationer blev identificeret for cystein, citrullin, homocystein og lysin med systolisk blodtryk og cystin med diastolisk blodtryk i DASH-Sodium deltagerne33. Urinniveauer af flere metabolitter, herunder fumarat, et TCA-cyklus-mellemprodukt, så ud til at kunne klassificere deltagerne som salt- eller salt-ufølsomme33.

I fravær af en ændring i glomerulær filtration eller tubulær reabsorption og sekretion af en metabolit, vil en dissociation af ændringer i urin- og plasmaniveauer af metabolitten tyde på, at den intrarenale syntese eller katabolisme af metabolitten er blevet ændret. Renal håndtering af en metabolit, herunder intrarenal metabolisme, kan også påvirke plasmaniveauer af metabolitten. Adskillige undersøgelser har identificeret serum- eller plasmametabolitter, der er forbundet med blodtryk eller hypertension eller forudsigeligt for hændelig hypertension35-37. Disse metabolitter omfatter aminosyrer, såsom glycin og serin, laktat, fosfolipider og fedtsyrer. Nyrernes rolle ved bestemmelse af cirkulerende niveauer af disse metabolitter og virkningen af ​​disse metabolitter på nyrefunktionen mangler at blive undersøgt.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESVIGT

Genetiske faktorer forbundet med intermediær metabolisme og hypertension. Adskillige DNA-sekvensvariationer, der påvirker mellemmetabolisme eller mitokondriel funktion, har vist sig at bidrage til udviklingen af ​​hypertension eller er forbundet med blodtryk hos mennesker. En homoplasmatisk mutation, der erstatter uridin med cytidin med det samme 5 til mitokondrielle tRNAle-antikodon, forårsager en klynge af maternelt arvelige sygdomme, herunder hypertension38. Mitokondrielle tRNA'er er nødvendige for translationen af ​​proteiner, herunder flere komponenter i elektrontransportkæden, kodet af mitokondrielle genom. Andre mutationer i mitokondrielle tRNA'er forårsager efter sigende også maternalt arvelig hypertension, og disse mutationer nedsætter effektiviteten af ​​mitokondriel iltudnyttelse39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) i disse loci inkluderer ikke-synonyme og potentielt skadelige SNP'er i 63 gener42. I alt vides 12 af de 63 gener at være involveret i intermediær metabolisme eller mitokondriel funktion (tabel 1). De fleste af de blodtryksassocierede SNP'er er i ikke-kodende områder af genomet og kan påvirke blodtrykket ved at påvirke genekspression. Et ekspressionskvantitativt træk-locus (eQTL) er en DNA-sekvensvariant, for hvilken individer, der besidder forskellige alleler af varianten, viser forskellige ekspressionsniveauer af et gen i et eller flere væv42. Flere hundrede blodtryksassocierede SNP'er er eQTL'er i nyreregionalt væv eller væv induceret i Genotype-Tissue Expression Project for 50 gener, der vides at påvirke fysiologien af ​​blodtryksregulering. I alt vides 23 af disse 50 gener at være involveret i intermediær metabolisme eller mitokondriefunktion (tabel 2).

Nyrernes specifikke rolle i at mediere effekten af ​​disse mitokondrielle eller nukleare DNA-sekvensvariationer og associerede metaboliske enzymer på blodtrykket mangler at blive undersøgt. Hypertension er ikke en indikation for nyrebiopsi, og hypertension forekommer ofte sammen med andre sygdomstilstande, hvilket gør det vanskeligt at studere rollen af ​​renal molekylære eller metaboliske ændringer i udviklingen af ​​human hypertension. Ikke desto mindre viser en genekspressionsmikroarray-analyse en væsentlig nedregulering af aminosyrekatabolisme og -syntese og fedtsyreoxidation i nyrer, der er biopsieret fra patienter med hypertensiv nefrosklerose sammenlignet med raske kontroller, hvilket er forbundet med lavere urinudskillelse af flere aminosyrer43. Disse førnævnte analyser udført hos mennesker indikerer, at hypertension eller blodtrykssaltfølsomhed er forbundet med ændringer i nyreregional vævsiltning og energi- og substratmetabolisme, især aminosyremetabolisme. Energi- og substratmetabolisme kan bidrage til effekten af ​​sjældne og almindelige genetiske varianter på blodtrykket hos mennesker.

Renal metabolisme i dyremodeller af hypertension.Dyremodeller er essentielle for hypertensionsforskning, da det ikke er muligt at modellere blodtryksregulering tilstrækkeligt med noget in vitro-eksperimentelt system44. Nyremetabolisme er blevet undersøgt i adskillige dyremodeller af hypertension, især den Dahl salt-sensitive(SS)rotte og den spontant hypertensive rotte (SHR). SS-rotten er den mest udbredte genetiske model for human saltfølsom hypertension31. SS-rotter udviser en hurtig og progressiv stigning i blodtrykket inden for få dage efter eksponering for en kost med højt saltindhold. Nyrerne, herunder nyremarven, spiller en væsentlig rolle i udviklingen af ​​salt-induceret hypertension hos SS-rotter45,6.SHR'er udviser gradvise og spontane stigninger i blodtrykket med alderen.

Metaboliske veje er fremtrædende fund af globale, agnostiske analyser af nyrerne fra dyremodeller for hypertension, svarende til resultater fra humane nyrebiopsier med hypertensiv nefrosklerose. RNA-seq-analyse af den renale ydre medulla identificerede ni veje, der blev ændret mellem SS-rotter på en diæt indeholdende 0,4 procent salt og efter syv dage på den samme diæt indeholdende 4 procent salt4. Syv af de ni veje var involveret i aminosyremetabolisme, og en anden var peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR) signalering, som er en potent regulator af cellulær metabolisme. En anden RNA-seq-analyse af den renale ydre medulla, der sammenlignede SS-rotter på 0.4 procent saltdiæten og efter 14 dage på 4 procent saltdiæten identificerede otte veje, der inkluderede PPAR-signalering og fem veje involveret i aminosyremetabolisme47 .

Iltmetabolisme og mitokondriel bioenergetik.Renal hypoxi kan forekomme ved hypertension og bidrage til udviklingen af ​​hypertensiv nyreskade8. Om ændringer i iltstofskiftet i nyrerne bidrager til udviklingen af ​​hypertension er mindre klart. Renal oxygenmetabolisme er ændret i SHR9,50. Renal indre medullær blodgennemstrømning er nedsat ved præhypertensiv SHR51. PO2 er signifikant lavere i de ydre kortikale proksimale og distale indviklede tubuli, men ikke i de efferente arterioler af SHR sammenlignet med normotensive Wistar Kyoto (WKY) rotter52. Nyrer af SHR udviser en kraftig reduktion i iltudnyttelseseffektiviteten med væsentligt højere iltforbrug for en enhed af tubulær natriumreabsorption-2. Nitrogenoxid (NO) kan nedsætte iltforbruget ved at hæmme adskillige mitokondrielle enzymer, herunder aconitase, elektrontransportkædekomplekser I og Il og cytochromoxidase53. Stimulatorer af endogen NO-produktion reducerer renal kortikalt iltforbrug mere fremtrædende i WKY end de gør i SHR5. Denne forskel mellem SHR og WKY kunne elimineres af superoxid-opfangerens tempo. Basal iltforbrugshastighed, ATP-synteseforbundet iltforbrugshastighed og maksimal respiration og reserverespiration er højere i renale proksimale tubuliceller i primær kultur fra SHR55. Behandling med dichloracetat, en hæmmer af pyruvatdehydrogenasekinase, øger pyruvatdehydrogenaseaktivitet og systolisk blodtryk hos 3-4 uger gamle SHR- og WKY-rotter55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, hvilket kan indikere sundere mitokondrier, tegner sig for en signifikant mindre del af mitokondrier i marv tykke opadstigende lemmer af løkken af ​​Henle, men en større del i proksimale tubuli, hos SS-rotter sammenlignet med salt-ufølsomme konsomiske SS.13BN-rotter og Sprague-Dawley (SD)rotter6l. Disse ændringer forekommer før udviklingen af ​​betydelig hypertension og åbenlys nyreskade. Iltforbrugshastigheden for intakte marv, tykke opadstigende lemmerceller og tilstand 3 respiration af mitokondrier isoleret fra den renale ydre medulla er lavere hos SS-rotter end hos SS.13BN-rotter, der fodres med en 8 procent NaCl-diæt i 7 dage62. Proteomisk analyse af mitokondrier isoleret fra medullære tykke opstigende lemmer identificerede adskillige proteiner som differentielt udtrykt mellem de to rottestammer2, ATP-indholdet i mitokondrier isoleret fra nyrebarken eller medulla er

lignende mellem SS- og SS.13BN-rotter på en 0,4 procent saltdiæt, mens mitokondriemembranpotentialet og ATP-produktionshastigheden er lavere i SSrats63. Behandling med en 4 procent NaCl-diæt i 7 eller 21 dage resulterede i lavere forhold på ATP/ADP, GTP/GDP og NADH/NAD plus i glomeruli, men ikke det kortikale væv, hos SS-rotter4. Disse undersøgelser tyder på, at strukturelle og funktionelle ændringer kan forekomme i mitokondrier i nyrerne i hypertensionsmodeller. Ændringer i renal oxygenmetabolisme eller mitokondriel bioenergetik kan føre til ændringer i niveauet af substratmetaboliske mellemled, som igen påvirker blodtryksreguleringen, som diskuteret i senere afsnit af denne artikel. Ændringer i renal oxygenmetabolisme og mitokondriel bioenergetik kan også føre til ændringer i produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) (fig. 2). Overdreven ROS, især superoxid og hydrogenperoxid, er til stede i nyrerne af dyremodeller for hypertension og kan bidrage til udviklingen af ​​hypertension gennem flere mekanismer, såsom faldende NO-biotilgængelighed6.65, NADP(H)oxidase er opreguleret og ROS-fjernende enzymer superoxiddismutase og katalase nedreguleres i nyrerne hos SS-rotter på en kost med højt saltindhold{12}}. I mitokondrier kan elektron "lækker" fra elektrontransportkæden føre til en en-elektron reduktion af O2 og generering af superoxid69-71. Mitokondriel ROS kan bidrage til udviklingen af ​​hypertension, og mitokondrie-målrettede antioxidanter kan svække hypertension72-76. Afkoblingsproteiner (UCP) tillader protonlækage tilbage over den indre mitokondriemembran uden at generere ATP og kan sænke iltudnyttelsen til ATP-produktion og øge iltforbrug. Mus null for den redox-følsomme chaperone DJ-1 udviser hypertension og opregulering af renal UCP2-ekspression. UCP2 knockdown ved nyre subkapsulær infusion af et siRNA dæmper hypertension og øger serum NO-metabolitniveauer i disse mus77. Hvordan ændringerne i renal iltmetabolisme og mitokondriel bioenergetik i hypertensive dyremodeller kan ændre mitokondriel ROS-produktion, mangler at blive undersøgt.

TCA-cyklussen.Proteomisk analyse af renal cortex og medulla identificerede fumarase som et af de proteiner, der viste de mest væsentlige forskelle i ekspression mellem SS og SS.13BN rotter26. Fumarase omdanner fumarat til L-malat i TCA-cyklussen. Genet, der koder for fumarase, Fh, indeholder en nukleotidforskel mellem SS-allelen og BN-allelen, der resulterer i tilstedeværelsen af ​​lysin i aminosyreposition 481 i SS-rotter og glutaminsyre i BN- og SS--13BN-rotter78. På trods af en tilsyneladende kompenserende stigning i fumarase-abundance hos SS-rotter, er total fumaraseaktivitet i nyrerne signifikant lavere hos SS-rotter sammenlignet med SS.13BN-rotter78,79. Transgen overekspression af fumarase i SS-rotter dæmper salt-induceret hypertension80. Nedbrydningen af ​​renal fumarase hos SD-rotter ved hjælp af et siRNA leveret direkte ind i det renale medullære interstitium forværrer salt-induceret hypertension80. Intravenøs infusion af en fumarat-precursor i SS.13BN-rotter resulterer i et fumaratoverskud i nyremarven, der er sammenligneligt med det, der ses hos SS-rotter og forværrer signifikant salt-induceret hypertension hos SS.13BN-rotter78. Renal medullær H2O2 bidrager til udviklingen af ​​salt-induceret hypertension hos SS-rotter81. Fumarat øger niveauet af H2O2 i nyremarven in vivo og dyrkede humane nyreepitelceller in vitro, hvis mekanisme forbliver uklar78,82. NADPH-oxidase-afledt ROS kan nedregulere fumarase og øge fumarat i museglomeruli83, hvilket potentielt danner en ond cirkel mellem fumarat og ROS.

L-malat omdannes til oxaloacetat af malatdehydrogenase. Oxaloacetat kan kombineres med acetyl-CoA for at danne citrat i TCA-cyklussen, men kan også omdannes til aspartat via aspartattransaminase. Aspartat kan kombineres med citrullin af argininosuccinatsyntase for at danne argininosuccinat, som omdannes til L-arginin og fumarat af argininosuccinatlyase. L-arginin er substratet for NO-syntase (NOS) til dannelse af NO og citrullin. Renal NO beskytter mod udviklingen af ​​hypertension gennem sin vasodilaterende effekt samt direkte hæmning af natriumreabsorption ved flere nefronsegmenter84,85. L-arginin, givet systemisk eller direkte ind i det renale interstitium, dæmper hypertension væsentligt hos SS-rotter86,87. Aspartat-, citrullin-, L-arginin- og NO-niveauer er reduceret i nyrerne hos SS-rotter sammenlignet med SS.13BN-rotter79. Oral tilskud med L-malat eller aspartat hos SS-rotter reverserer reduktionen af ​​disse metabolitter i nyrerne og dæmper salt-induceret hypertension79. En heterozygot mutation i Nos3, der resulterer i haploinsufficiens af eNOS, forværrer hypertension og nyreskade hos SS-rotter. Transgen overekspression af fumarase hos disse rotter øger NO og forholdet mellem L-arginin/citrullin i den renale ydre medulla og ophæver hypertension og nyreskade, der kan tilskrives Nos3 heterozygot mutation88. Derudover dæmper oral malattilskud højsalt-induceret forhøjelse af H2O2 og lipidperoxidation i nyremarven hos SS-rotter82. Disse resultater tyder på, at fumarase-insufficiens hos SS-rotter kan bidrage til dispositionen til at udvikle saltfølsom hypertension ved at reducere NO og øge H2O2 i nyrerne (fig. 2). Hos salt-ufølsomme mennesker eller dyr kan en kost med højt saltindhold fremkalde adaptive reaktioner i nyremetabolismen, der forhindrer udviklingen af ​​hypertension. Eksisterende defekter hos saltfølsomme individer, såsom fumarase-insufficiens, kan hindre sådanne adaptive reaktioner på højt saltindtag, hvilket resulterer i udvikling af hypertension.

Andre TCA-cykluskomponenter i nyrerne kan også være inwolved i reguleringen af ​​blodtryk. Intravenøs injektion af succinat i rotter og mus inducerer hypertension via aktivering af renin-angiotensin-systemet, og denne respons er ophævet i GPR-91-deficiente mus9. Aktiveringen af ​​succinatreceptoren GPR91 kunne udløse reninfrigivelse fra macula densa-celler i den distale, indviklede tubuli,91. Cirkulerende succinat er forbundet med stigningen i blodtrykket i SHR92. Succinatstigninger i plasmaet, men ikke i nyremarven hos SS-rotter, sammenlignet med SS,13BN-rotter78,93 DNA-methylering og demethyering i nyremarven er involveret i udviklingen af ​​hypertension hos SS-rotter,95.DNA-demethylering katalyseret af ti -eleven translokase kræver a-ketoglutarat. Cirkulerende citrat kan være en væsentlig energikilde i nyrerne21. På trods af disse fremskridt er den præcise rolle af disse TCA-cyklusmellemprodukter i nyrerne i udviklingen af ​​hypertension endnu ikke undersøgt. Kulhydratmetabolisme. Den proksimale tubuli har normalt lav, hvis nogen, glykolytisk aktivitet2325. Imidlertid viste proksimale tubuliceller i primær kultur fra SHR en højere ekstracellulær forsuringshastighed end celler fra WKY-rotter, hvilket tyder på forhøjet glykolytisk aktivitet og kapacitet i SHR?5. Laktatniveauer i nyrekortikalt homogenat er lidt højere i SHR end WKY5. Adskillige metabolitter og enzymer i glykolyse- og pentosephosphatvejene i glucosekatabolismen, herunder 3-phosphoglycerat, 6-phosphogluconate og ribulose-5-phosphat, er forhøjet i nyrerne hos SS-rotter, der fodres en kost med højt saltindhold (fig. 2) 2 procent 6. Pentosephosphatvejen producerer NADPH fra NADP. NADPH/NADP-forholdet er højere hos SS-rotter, der fodres med en kost med højt saltindhold6. NADPH er en begrænsende faktor for aktiviteten af ​​NADPH-oxidase, der producerer superoxid, og 6-phosphogluconatdehydrogenase kan interagere direkte med NADPH-oxidasekomplekset97-9.

Methylglyoxal(MG) kan fremstilles som et biprodukt af glykolyse. MG kunne reagere med lysin-, arginin- og cwstein-rester af proteiner for at danne irreversible avanceret glycation-slutprodukterl{{0}}. Plasma- og nyreniveauer af MG og nyreniveauer af MG-inducerede avancerede glykeringsslutprodukter var højere i SHR end WKY rats101.MG øger blodtrykket og forværrer nyreskade og oxidativt stress hos SS-rotter på en 1 procent NaCl-diæt, og disse effekter blev dæmpet af angiotensin II-receptorblokkeren candesartan102. Høje plasmaniveauer af insulin kan bidrage til hypertension ved at stimulere renal tubulær natriumreabsorption103104.SS-rotter udviser tegn på insulinresistens105. Hvorvidt denne insulinresistens bidrager til natriumretention eller hypertension hos SS-rotter er ikke klart. Fastende plasmaglucose- og plasmainsulinniveauer, mRNA-niveauer af nyreinsulinreceptorer og insulinbindingsparametre er ens mellem SS- og SR-rotter, der fodres med enten lav- eller højtsaltfoder105,106. Især syntes mekanismerne bag insulinresistens hos SS-rotter ikke at involvere kanonisk insulinsignalering.0.

Aminosyre metabolisme. Systemiske ændringer i aminosyreniveauer er forbundet med hypertension og væske- og natriumhomeostase. Lavere plasmaniveauer af et stort antal aminosyrer blev observeret i en gruppe unge hypertensive mænd sammenlignet med kontrol6. En kombineret behandling af en kost med højt saltindhold med saltvandsdrikning hos mus forårsager brede ændringer i energi- og substratmetabolisme i leveren og skeletmuskulaturen, herunder aminosyrekatabolisme i musklen. SS-rotter udviser betydelige ændringer i plasmaaminosyreniveauer og skeletmuskulatur aminosyremetabolisme sammenlignet med SS.13BN-rotter eller som reaktion på en kost med højt saltindhold, især glycin-, serin- og threon-metabdlisme og aln in-, 3partat- og glutamatmetabolisme9109.Serumniveau af metabolit, inklusive flere aminosyrer og TCA-cyklus intermeditere, er blevet rapporteret til Shgwy circdian yriatign pattems, der kan være forbundet med SHR og WKY rotter-10.

Renalmetabdisme af flere aminosyrer kan bidrage til udviklingen af ​​hyperkension ved at påvirke Hood præure reultory mekanismer. Forholdet mellem disse aminosyrer og renal energimetabolisme er stort set ikke et aminohjælpemiddel, med undtagelse af glutamin, er ikke normalt en nøglekilde til energi i nyrerne Det er dog positivt, at aminosyrer bruges som brændstof i nyren, når der opstår metaboliske abnormiteter i nyrerne. Den antihypertensive effekt af L-arginin, sandsynligvis ved at øge NO-produktionen, er veletableret i dyremode. NO-produktion og endothelial NOS-ekspression er faldet i SHR sammenlignet med WKY'Ill-ll3. Perinatal kosttilskud med Larginin og antioxidanter reducerer botrykket i SHRl14. L-arginin-abone kan dog ikke svække hypertension i SHR87,15 .Nyrekevel af Larginin og NO er ​​lavere hos SS rotte79. NOS-aktiviteten i den ydre nyremarv er lavere hos SS-rotter, der er lejret med SS13N-rotter efter seks ugers død med højt saltindhold. administreret gennem nyre medulær intersitiel infusion*6, intravenøs infusicnl17,1,intraperitaneale injektioner37 eller oral plementation37I3i3, øger gReratbn af NO og dæmper stntielt hypertension i SS rt.

Renal L-arginin kan komme fra den endosenøse syntese i nyrerne og cirkulerende Larginin. Cirkulerende L-arginin kommer hovedsageligt fra intestinal absorption af protein-afledt L-arginin og fri L-arginin i maden. Endogent L-arginin syntetiseres hovedsageligt i leveren og nyrerne gennem urinstofkredsløbet. den systeriske cirkulation effektivt på grund af den høje aktivitet af hepati arginase2212. Den lavere kevel af nyre-larginin hos SS-rotter kan til dels skyldes fumarase-insufficiens og den efterfølgende reduktion af L-arginin-regenerering fra citrullin og aspartat tidligere, som dixcus i denne artikel (Fi 2). L-arginin-transpart, som kan hæmmes komditivt af L-lysin, ser ud til at være indeholdt i angiotensin Ⅱ-induceret renal kortikal vsokonstriktion i SD-rotter og kow renal NO bioavai. Blødhed i SHRI24 Citrulin og aspartat er substraterne for endogen L-argininsyntese i ovnen. Citrullin er en ikke-essentiel aminosyre, der hovedsageligt stammer fra intestinal glutaminnedbrydning. Leveren optager ikke citrullin23-2; dog kan nyrerne optage citrullin, der producerer citrullin og omdanne det til L-arginin. Argininaucdinatsyntase er et hastighedsbegrænsende enzym i citruin-NO gdk.ad er cmescn og aktivitet kan induceres af citrulin-2.Citrullin forbedrer renal NO-kevel og dæmper hypertension hos SS- og SHR-rotter71213,Glycinmetabolismen, glutmat og cystein kan påkaldes i udviklingen af ​​hypertensicn ved at påvirke homeostsen af ​​glutathicne (GSH, et vigtigt antixidant middel, og glutathion disulid (GSSG) (fig. 2). Syntesen af ​​GSH genaktiveres af cystenaval og GSH/ GSSG feedhud hæmning131.Cystein, afgivet x dets stabile analog N-acetyl Gyteine, har antihypertensive virkninger hos mennesker og dyremodeller og kan virke direkte eller gennem storesg fra GSH for at mindske oxidativ stressl32. Niveauet af glycin og glutamat i nyresygdomme er SS. med SS1sEN 2. Forholdet mellem GSH/GSSG er lavere i nyrerne, især nyremedulen, af SS rt sammenlignet med Ss13EN2. Glutathion rductase h downreguhkd og ghutathion peroxidase upregu-hzd i th e kkneys af SS rts onahigh-ah de(9 pct

Nyrerne påvirker kropsstammen af ​​en anden gyseinrelateret aminosyre, taurin, ved at regulere tubulær reabsorption af taurin3. Taurin virker hypertensisk hos mennesker og adskillige dyremode, herunder SSrats og SHR34-B7. Taurin reducerer akatiye stress og hæver kaikrein i nyrerne. Katedaminer, herunder doparrin, naradrenalin og adrenalin, spiller en betydelig rolle i regulering af nyrehæmodynamik, renal tubulær transport og blodtryk Ctchol. miner er stofskifteprodukter af aminosyren tyrosin. Renale proksimale tubulker og passivt det distale nefron kan optage tyroinproduktet 3A-dihydroxyphenyalanin og omdanne det til dopamin13.

Urinindhold af BAIBA, anonproteinaminosyre produceret ved katabdi-metabolisme af thymin eller forgrenet aminocid-vin, er i vers korreleret med systolisk blodtryk hos mennesker på lav- og hish-gdium-indtag a5, som tidligere er omtalt i thiartilc卫. BAIBA sgnificnth attenute slt-induceret hypetension i SS rotte33. Alnin-gyaxyt amino-transferase-2(AGXT2) er et af de enzymer, der er involveret i metabolismen af ​​BAIBA AGXT2 kan også nedbryde asymmetrisk dimethylarginin, en endogen hæmmer af NOS AGXT2 knockout-mus, der udviser øget asymmetrisk dimethylrginin og reduceret hypertension 35 og udvikler hypertension 35 . Behandling af SS-rotter med en høj-al diæt nedregulerer valin og en anden branched.dhain aminoacil leuin i glamneralf.

Mængden og mængden af ​​protein i kosten påvirker udviklingen af ​​hypertension47]4Qul. det mangler at blive undersøgt, om ændringer i nyremetabdisme, inklusive aminosyremetbolisme, bidrager til virkningen af ​​diktært protein og udviklingen af ​​hypertension. Lipid mekboisme. Fedme kan bidrage til udviklingen af ​​hypertnsion ved at påvirke nyrefonden gennem aktivering af det sympatiske nervesystem og renin-angjotensin-adosteronsystemet 2. Fedme er forbundet med abnormiteter i bioenergetik i flere argn-systemer og oxidation af fedtsyrer,a mjor brændstof til nyrerne, har været involveret i udviklingen af ​​nyreskade. Imidlertid er rækken af ​​renal bhioe-nergetisk metabolisme af lipid i udviklingen af ​​hypertension meget uklar. Kødtryk, ranalt vævsindhold af triglycerider og lipiddråber i tubulære celler er større hos Otsuka Long-Evans Tdkushima fede rotter end Long-Evans Tokushima Otula rt. Behandling med en clciumkanalblokker, benidipin, en angiotensin type 1-receptor Hoder, lasartan, dectcaws blodtryk, reducerer ipidakkumulering i nyrerne, og øger udtrykket af carnitin palmitoyltranserase-]43.Alport syndrom mus udvikler hypartensian og exrolhi. , dynamin-3 og LDL-receptoropregulering og defekt mitchondra i nyretubuli4. Oscopontie gne dcktion teduserer nyreudtryk af dynamin-3 og LDL-reeptoe og sænker blodtrykket hos Alpart-syndrommus44.

Et højt slt gjorde kads til et fald i serumniveauet af ketonlegemet -hydroxybuyrat hos fastende Ss-rotter. Ernæringsmæssig supplanentation af -hydroxybutyrat precuryor,1.3-butandid, tienet rcnal inlmmnation og hypertensoe hos SS-rotterM5, Det er blevet foreslået, at kardiovaskulære og renale fordele ved wodiulucow cotransporter 2 (SGLT2inhibitors) kan være en del af inhibitorerne. i mvcardial og renal brændstofmetabdisme fra ft og glucoseoxidation til keton bolie.Det er uhyggeligt, om amy sch shft er genkendelig for den blodtrykssænkende effekt af SGLT™-hæmning Ikke-energetisk mdabolisme af lipider i nyrerne producerer flere metabolitter, der spiller væsentlige roller i reguleringen af ​​blodtryk gennem deres virkninger på nyrehæodynimier og tubulær transport. 'Disse metabolitter omfatter cytochrom P450-metabolitter af arachidonsyrer 20-hydroxyeicosatetraensyre og epoxyeicosatriensyrer, cyclooxygenase-metabolitter I, pros-tagland2, pros-tagland og e-pros-tagland2 pros-tagland. A2 og lipoxygenasemetabolitter leukotriener, hydroxyeicosatetraensyrer og lipoxiner. e af disse metabolitter i udviklingen af ​​hypertension er blevet gennemgået andre steder147-149.

Sammenfatning og perspektiverSammenfattende har nyere undersøgelser ført til flere vigtige fremskridt i vores forståelse af rollen af ​​nyreenergi og substratmetabolisme i udviklingen af ​​hypertension (fig. 3). For det første kan flere sjældne og almindelige genetiske varianter, der påvirker blodtrykket hos mennesker, gøre det ved at påvirke energi- eller substratmetabolismen. For det andet er hypertension eller blodtrykssaltfølsomhed forbundet med ændringer i nyrevævsiltning og substratmetabolisme, især aminosyremetabolisme, i både mennesker og veletablerede dyremodeller. For det tredje kan nyreenergi og substratmetabolisme påvirke udviklingen af ​​hypertension via en række mekanismer, nogle uventede. For eksempel kan TCA-cyklusenzymer eller mellemled påvirke hypertension ved at ændre niveauet af aminosyrer, NO eller ROS eller binding til forældreløse receptorer78,7989.Renal energi og substratmetabolisme er tæt knyttet til nyrens hæmodynamik og tubulær transport. Ændringer i renal tubulær transport eller hæmodynamik kan ændre energibehovet eller iltforsyningen, hvilket fører til ændringer i renal energimetabolisme. Nye beviser gennemgået i denne artikel tyder på, at det omvendte også kan forekomme (fig. 3). Det vil sige, at ændringer af nyreenergi og substratmetabolisme kan påvirke renal tubulær transport og hæmodynamik og dermed reguleringen af ​​blodtrykket og udviklingen af ​​hypertension. Disse ændringer af nyreenergi og substratmetabolisme kan skyldes iboende abnormiteter, herunder genetiske defekter, nyrernes forsøg på at reagere på miljømæssige stressfaktorer, såsom højt saltindtag, eller en kombination af interne og eksterne faktorer. Ændringerne af nyreenergi og substratmetabolisme kan imødekomme energibehovet, men forstyrre reguleringsmekanismer, såsom NO-niveauer og redoxbalance, hvilket resulterer i dysregulering af renal tubulær transport og hæmodynamik og udvikling af hypertension. Det er en spændende mulighed, at nyreenergi og substratmetabolisme kan påvirke blodtrykket gennem mekanismer, der ikke er afhængige af bioenergetik alene.

Grundig undersøgelse af reguleringsmodellen vist i Fig.3 kræver en fælles indsats fra fysiologer, biokemikere, genetikere og beregningsbiologer og en molekylær systemmedicinsk tilgang94.150.151. Fremadrettet vil det være af primær betydning at bedre forstå in vivo metaboliske profiler og dynamikker i nyrer og nefronsegmenter hos dyr og mennesker, og undersøgelsen af ​​genetiske og miljømæssige faktorer, der fører til udvikling af hypertension ved at påvirke disse metaboliske processer kan hjælpe med at identificere pro-hypertensive regulatoriske dysfunktioner, der skyldes sådanne metaboliske abnormiteter. I sidste ende vil det være vigtigt at undersøge, om målretning af disse metaboliske abnormiteter kan repræsentere en fordelagtig terapeutisk tilgang for visse undergrupper af hypertensive patienter. Nylige undersøgelser er begyndt at kaste lys over disse spørgsmål, men undersøgelsen af ​​nyreenergiens og substratmetabolismens rolle i udviklingen af ​​hypertension forbliver et stort set åbent felt. Adskillige spændende forskningsområder giver yderligere muligheder for at udforske rollen af ​​renalenergi og substratmetabolisme i hypertension (fig. 3). Fedme, diabetes og andre systemiske metaboliske lidelser er tæt forbundet med hypertension. Nye behandlinger for diabetes, såsom SGLT2-hæmmere, har betydelige blodtrykssænkende effekter52. Ændringer i tarmmikrobiotaen har også vist sig at påvirke blodtrykket53. Det ville være interessant at forstå, hvordan brede metaboliske forstyrrelser hos patienter med systemiske metaboliske forstyrrelser eller ændret tarmmikrobiota kan involvere nyreenergi og substratmetabolisme, og om den renale metaboliske involvering kan spille en rolle i udviklingen og progressionen af ​​hypertension i disse patienter.