Nyrecellekarcinom og nyretransplantation: En narrativ gennemgang Ⅱ

Patogenese

Både klarcellet RCC og papillær RCC stammer fra den proksimale tubuli. For clear-cell RCC forbedrede opdagelsen af ​​von Hippel-Lindau tumor-suppressorgenet (VHL) i 1993 vores forståelse af dets patogenese og varslede udviklingen af ​​VEGF-receptorhæmmere og andre TKI'er. Genproduktet, VHL-protein, inhiberer hypoxi-inducerbare faktorer, som, hvis de ikke modarbejdes, konstitutivt stimulerer vækstfaktorer, herunder VEGF, og derved epitelcelleproliferation. Yderligere genetiske ændringer opstår over tid og kan forværre prognosen. Interessant nok er flere af disse gener placeret på den korte arm af kromosom 3 med VHL-genet. Clear-celRCC er således en heterogen sygdom med hensyn til molekylærbiologi, præsentation og prognose.54 Andet genetisk afvigende. tioner ligger til grund for udviklingen af ​​papillær RCC type 1 og 2, med hyppige ændringer i henholdsvis MET- og NRF2-ARE-veje. Hvad angår clear-cell RCC, er de fleste papil.Lary RCC'er sporadiske, men kan forekomme ved distinkte familiære syndromer. Chromophobe RCC bør differentieres.16 med hyppigt muterede tumorer fra oncocytom, pressorprotein 53 (TP53) og involvering af mTOR-vejen. Andre typer af RCC'er omfatter aggressivt samlende kanalkarcinom og nyremarvkarcinom, sidstnævnte forbundet med seglcellesygdom, herunder seglcelleegenskaber. Bemærkelsesværdigt er omkring 15% af nyretumorer godartede, herunder angiomyolipom ogrenal onkocytom. med yderligere uddybning i de nuværende EAU-vejledninger.

NY URTEFORMULERING TILMETASTATISK

Diagnose

I den almindelige befolkning opdages mere end halvdelen af ​​RCC'erne tilfældigt tidligt ved røntgenisk billeddannelse for andre sygdomme eller uspecifikke symptomer.3 Da symptomer har en tendens til at opstå sent, har omkring 25 % af patienterne fremskreden sygdom, når tumoren strækker sig til nabostrukturer eller har spredt sig. Hos omkring en tredjedel af symptomatiske patienter kan der observeres paraneoplastiske symptomer, nogle gange relateret til sekretionen afforskellige vasoaktive peptidereller hormoner, såsom parathyroidhormonrelateret protein, erythropoietin, gonadotropiner, humant chorionsomatomammotropin, adrenokortikotropt hormonlignende stof, renin, glucagon eller insulin. Symptomer og fund kan omfatte vægttab, nattesved, træthed, ødem, leverdysfunktion, smerter, hoste, anæmi, erytrocytose, hypercalcæmi og andre metaboliske forstyrrelser. Denne varierede præsentation opfandt historisk RCC som internistens tumor; i den nuværende æra er den dog blevet omdøbt til radiologens tumor.55

Radiologi (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse) før og efter intravenøs kontrast bruges til at demonstrere forstærkning af nyremasse, hvilket indikerer tilstedeværelsen af ​​en solid tumor (versus benign cyste), selvom malignitet skelnes fra benign once-cystoma eller fedtfrit angiomyolipom kan kræve biopsi.3 På samme måde har kontrastforstærket CT været grundlaget for karakteriseringen af ​​nyrecyster i henhold til Bosniak-klassifikationen56 med forstærkning af fortykkede vægge eller septa, der indikerer malignitet. Magnetisk resonansbilleddannelse eller kontrastforstærket ultralyd kan være bedre til cysteklassificering. Hvis der er stor mistanke om malignitet, er en biopsi ikke nødvendig før operationen (radikal ellerdelvis nefrektomi), men bryst-, abdominal- og bækken-CT er nødvendige for iscenesættelse. Ifølge EAU- og ESMO-retningslinjerne er der konsensus om, at skeletmetastaser er symptomatiske, og at billeddannelse af knogler eller hjerne kun er nødvendige ved kliniske indikationer.3,16 Begrænset bevis for følsomheden af ​​fluorodeoxyglucose-positron-emissionstomografi efterlader retningslinjer, der argumenterer imod brugen. Systemisk terapi kan være indiceret uden nefrektomi hos patienter med dårlig prognose med metastatisk sygdom57; i sådanne tilfælde kan en metastase være lettere at biopsi end den primære nyretumor for at give en histopatologisk diagnose. Andre mulige indikationer for biopsi omfatter små masser, der skal behandles med ablativ terapi eller efterfulgt af aktiv overvågning. Til en perkutan biopsi anbefales en koaksial kanyle for at undgå tumorpodning af biopsikanalen3, målrettet mod mindst 2 biopsikerner og for at undgå centrale nekrotiske områder. Tumorudsåning er blevet betragtet som ekstremt sjælden (0.01%)58, selvom en nylig rapport om 7 tilfælde af tumorudsåning i 218 partielle nefrektomier indikerer, at øget opmærksomhed kan være nødvendig.59 Der er rapporteret lavere nøjagtighed for biopsi af cystiske læsioner og anbefales ikke, medmindre der er områder med fast væv (Bosniak IV-cyster). Forsigtighed er påkrævet med biopsier, da den negative prædiktive værdi kun er 63%60; desuden kan onkocytom (godartet) og kromofobe RCC forekomme ens på kernebiopsi.61

FIGUR 2. Epidemiologi af RCC inyretransplanterede modtagere. A, Tid til RCC, af nyrecystens historie. Tilpasset fra Hurst et al36 med tilladelse. B, Risiko for lokal eller regional/fjern RCC efternyretransplantation. Den lodrette akse viser fare i enheder på "per 1000 person-y." Tilpasset fra Karami et al31 med tilladelse. C, Overlevelse efter diagnose af RCC i allotransplantatet, efter tumorens størrelse. Tilpasset fra Tillou et al37 med tilladelse. RCC, nyrecellekarcinom.

Behandling af RCC i den almindelige befolkning

Behandlingsmuligheder for RCC omfatter kirurgi, ablation, TKI'er og immunterapi, med aktiv overvågning som en mulighed for langsomt voksende små læsioner hos patienter med høj kirurgisk risiko.3 Kirurgi er blevet mindre lemlæstende med nefronbesparende (dvs. delvis nefrektomi) og minimalt invasive (dvs. laparoskopi eller robotassisteret) tilgange. Termiske ablative terapier (kryoterapi, mikrobølge- eller radiofrekvensablation) viser lovende resultater,62 og for metastatisk RCC er prognosen forbedret med nyere onkologiske behandlinger rettet mod tyrosinkinaser og immunterapi med kombinationer af immuncheckpoint-hæmmere. mTOR-hæmning er mindre effektiv, men kan stadig bruges som lægemiddelmulighed i tredje eller fjerde linje. Standard kemoterapi er ineffektiv. En opdateret og detaljeret behandlingsalgoritme præsenteres i 2020-revisionen af ​​EAU-retningslinjerne3 og vil blive opsummeret nedenfor. I øjeblikket er de fleste forsøgsbeviser til behandling af clear-cell RCC.

For lokaliseret sygdom (stadier I-III) er kirurgisk resektion helbredende i flertallet, selvom tilbagefald ses hos 3 % – 30 % afhængigt af stadier 1-3 Partiel nefrektomi bevarer nyrefunktionen og foretrækkes til stadium T1-tumorer og evt. overvejes for nogle T2-tumorer. Det er usikkert, om regional lymfeknuderesektion forbedrer prognosen. I øjeblikket er der en svag anbefaling for resektion af klinisk mistænkte metastatiske knuder (ved billeddiagnostik eller ved intraoperativ vurdering) og for patienter med uønskede kliniske træk, herunder en stor diameter af den primære tumor. Til små tumorer<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littlemetastatisk potentiale. 

Ved fremskreden/metastatisk RCC med resekterbare og få (mindre end eller lig med 3) metastaser bør radikal nefrektomi og metastasektomi overvejes. Cytoreduktiv nefrektomi anbefales, hvis der planlægges radikal behandling for oligometastatisk sygdom.3 Oligometastaser kan behandles med kirurgi, stereotaktisk strålebehandling og andre ablative teknikker. Andre ikke-operable metastatiske RCC'er behandles medicinsk. I sidstnævnte tilfælde forbedrede udførelse af en duktiv nefrektomi på forhånd (dvs. nefrektomi og kirurgi for at fjerne så meget af tumoren som muligt) ikke resultater sammenlignet med TKI alene hos patienter med dårlig prognose og anbefales i øjeblikket ikke af EAU-retningslinjerne , selvom der er en svag anbefaling om at overveje cytoreduktiv nefrektomi efter dokumenteret respons på onkologisk behandling. Der er igangværende undersøgelser af cytoreduktiv nefrektomi i immunterapiens æra (NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK og NCT04090710).

Indtil for nylig bestod førstelinjebehandlingen for metastatisk RCC af monoterapi med en TKI. Fremskridt med kombinationer af immuncheckpoint-hæmmere har forbedret prognose og ændrede anbefalinger. Nylige forsøg i den ikke-transplanterede population er vist i tabel 2. Selvom onkologiske resultater og overordnet overlevelse er forbedret, er fuldstændige responser stadig sjældne (~10 % med dobbelt checkpoint blokade), og for de fleste patienter er lægemiddelbehandling fortsat palliativ. Asymptomatiske patienter med low-volume metastatisk sygdompå steder, der ikke afslutter trusler, kan man indledningsvis følge den fremadskridende sygdom, før aktiv behandling påbegyndes. Risikoklassificering af metastatisk sygdom er baseret på modeller udviklet i æraen af ​​førstelinje TKI moder apy, men er også blevet valideret i nyere forsøg, der involverer immun checkpoint-hæmmere. Risikomodellen International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium stratificerer patienter i gunstig/lav risiko (ingen risikofaktorer), mellemrisiko (1-2 risikofaktorer) eller dårlig/høj risiko (3-6 risikofaktorer) ved hjælp af følgende 6 risikofaktorer faktorer: Karnofsky præstationsstatus<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2,4 mmol/L (10,0 mg/dL), absolut neutrofiltal større end den øvre referencegrænse, blodplader større end den øvre referencegrænse. I æraen med førstelinje TKI mon-terapi er median overlevelse 43, 23 og 8 måneder for disse risikogrupper.

Den aktuelt anbefalede førstelinjebehandling for metastatisk RCC involverer enten en kombination af 2 immuncheckpoint-hæmmere (nivolumab plus ipilimumab) hos patienter med mellem- eller lavrisikogruppe eller en kombination af en checkpoint-hæmmer og en TKI (axitinib plus pm pembrolizumab) i alle risikogrupper. Sammenlignet med sunitinib forbedrede begge regimer progressionsfri overlevelse, objektiv responsrate og overordnet overlevelse, men for førstnævnte (nivolumab plus ipilimumab) udvidede dette sig ikke til lavrisikopatienter i International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Fordelagtige behandlingseffekter blev set uanset PD-L1-status, og PD-L1-status bruges i øjeblikket ikke til patientudvælgelse. De 2 kure er ikke blevet direkte sammenlignet hoved til hoved. For patienter, der ikke kan modtage eller tolerere immuncheckpoint-hæmmere, anbefales en TKI.

Anden behandlingslinje har mindre evidens og kan omfatte TKI'er, der ikke anvendes i førstelinjebehandlingen. En mTOR-hæmmer anbefales ikke før tredje eller fjerde linje. Det skal bemærkes, at immunterapi også understøttes af nyere epidemiologiske beviser selv ved fremskreden cancer med hjernemetastaser.65 De fleste forsøg har fokuseret på clear-cell RCC. Ikke-klarcellet RCC ser ud til at være mindre følsom over for TKI- og mTOR-hæmmere end klarcellet RCC, og patienter bør henvises til kliniske undersøgelser, hvis de er tilgængelige. De seneste immunterapi-kombinationsregimer har godkendelser uanset RCC-histologi. For patienter, der ikke er inkluderet i undersøgelser, kan ikke-clear-celle RCC behandles på samme måde som clear-celle RCC.66

Specifikke problemer i forbindelse med nyretransplantation

RCC i donor nyren

Forekomsten af ​​donoroverført RCC er ukendt. Transplantation af nyrer efter ex vivo excision af små tumorer er blevet rapporteret siden 1982.67 En systematisk gennemgang af offentliggjorte tilfælde indtil 2. juni017 identificerede 109 sådanne transplantationer.68 De fleste udskårne tumorer var RCC (81 % ), var den gennemsnitlige tumorstørrelse 2 cm (interval 0,5-6,0 cm; overvejende<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60 år eller som har problemer med dialyseadgang og kræver modtagerens samtykke.68

Caseserien af ​​restaurerede nyrer beskriver oftest tilfældigt opdagede tumorer i levende eller afdøde donorer, selvom nogle transplantationsprogrammer også anvender nyrer fra patienter, der gennemgår nefrektomi for en kendt RCC. Sidstnævnte har været banebrydende af australske transplantationscentre, og en nylig rapport opsummerer, at blandt 107 sådanne transplantationer blev der kun set 2 gentagelser (1,87%) efter en median på 7 års opfølgning, hvilket giver et stærkt argument for den lave onkologiske risiko.69 Imidlertid kræver de fleste patienter med en lille RCC kun delvis nefrektomi, hvilket udelukker donation.70 Detaljer om kirurgisk teknik og overvågning gennemgås andetsteds.71

Der er ingen konsensus om den acceptable størrelse af tumor før restaurering af en donor nyre til transplantation, selvom flere anmeldelser nævner<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

Utilsigtet transplantation af en nyremed en uopdaget RCC er en sjælden hændelse og indtil december 2012 rapporteret hos kun 20 patienter ifølge en systematisk gennemgang.74 Selvom prognosen kan være mere godartet end efter overførsel af andre kræfttyper, det vil sige, at over 70 % af modtagerne overlevede i mindst 24 mdr. efter transplantation eksisterer der også rapporter om skadelige transmissioner.72 Publikationsbias er sandsynlig. Verdenssundhedsorganisationen og det italienske nationale transplantationscenter opfordrer til rapportering af tilfælde til en overvågningsdatabase, NOTIFY-biblioteket (www.notifylibrary.org).

RCC i nyretransplantationskandidaten

Recipientevaluering før transplantation har til formål at udelukke cancer af 2 hovedårsager: (1) for at undgå at forværre prognosen for enhver cancer med immunsuppression, og (2) at undgå transplantation hos patienter med en kort forventet levetid, da donororganer er en knap ressource.29 For at undgå at forværre risikoen for tidligt tilbagefald er der normalt behov for en observationsperiode mellem afslutning af kurativ cancerbehandling og transplantation (eller tilmelding). Tidligere varierede generelle retningslinjer i deres anbefaling for en observationsperiode mellem 2 og 5 år, men for små eller tilfældigt opdagede RCC var der ingen observationsperiode påkrævet.75 2020 KDIGO Clinical Practice Guideline om evaluering og behandling af kandidater til nyretransplantation giver en ugraderet anbefaling om at "screene kandidater med øget risiko for RCC (f.eks. større end eller lig med 3-års dialyse, familiehistorie med nyrekræft, erhvervet cystisk sygdom eller analgetisk nefronathy) med ultralyd".76 Langtidsrygning er også nævnt som en risikofaktor. Yderligere angiver retningslinjen, at nyretumorer mindre end eller lig med 1 cm ikke udelukkes for transplantation, kurativt behandlet RCC < 3 cm kræver ingen observationsperiode, og for "tidlig" eller "stor og invasiv" nyrekræft, observationsperioder på 2 og 5 y foreslås hhv. Det tilrådes, at onkologer, transplanterede nefrologer, patienter og deres pårørende bør inddrages i beslutningen om at transplantere patienter i remission fra cancer.76

De lange observationsperioder nævnt ovenfor er for nylig blevet udfordret. Vores gruppe analyserede kræfttilbagefaldsdødsfald fra det nationale transplantationsprogram i Norge, hvor kun en 1-år kræftfri observationsperiode før transplantation (eller tilmelding) er påkrævet. Vi fandt ingen sammenhæng mellem observationsperioder og alle årsager eller cancerspecifik dødelighed.77 Blandt 100 KTR'er med en prætransplantations-RCC døde 13 af en post-transplantation tilbagevendende RCC; dog havde ingen af ​​disse 13 patienter en kort (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 år. Lignende resultater blev noteret fra en analyse af 501 patienter med malign nyresygdom – en associeret årsag til slutstadiet af nyrer fra USA.78 Observationsperioden var ikke forbundet med cancerspecifik dødelighed, og den samlede overlevelse var bedre med kortere (0-2 år) end længere observationsperioder. Derudover fandt en fransk undersøgelse på 143 KTR'er med en tidligere RCC recidiv hos 13 i gennemsnit 3 år efter transplantation, igen uden nogen sammenhæng med observationsperioden.79 Samlet set finder disse publikationer en mangel på fordele ved at ordinere lange observationsperioder, og at den resulterende forlængede tid i dialyse kan forværre den overordnede prognose.