Regional aldersrelateret atrofi efter screening for præklinisk Alzheimers sygdom

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

Abstrakt:

Hjerneatrofi opstår ved aldring selv i fravær af demens, men det er uklart, i hvilket omfang dette skyldes uopdaget prækliniskAlzheimerssygdom. Her undersøger vi en tværsnitskohorte (aldre 18-88) fri for den forvirrende påvirkning af prækliniskeAlzheimerssygdom, som bestemt ved amyloid PET-scanninger og tre års klinisk evaluering efter billeddannelse. Vi bestemmer den regionale styrke af aldersrelateret atrofi ved hjælp af lineær modellering af hjernevolumener og kortikale tykkelser med alderen. Aldersrelateret atrofi blev set i næsten alle regioner, med de største effekter i temporallappen og subkortikale regioner. Ved modellering af alder med det estimerede afledte af udjævnede aldringskurver fandt vi, at temporallapperne faldt lineært med alderen, subkortikale regioner faldt hurtigere i senere aldre, og frontale regioner faldt langsommere i senere aldre end under midtlivet. Dette alders-afledte mønster var forskelligt fra det lineære mål for aldersrelateret atrofi og signifikant forbundet med et mål for myelin. Atrofi afveg ikke påviselig fra en præklinisk Alzheimers sygdom-kohorte, når aldersgrupper blev matchet.

Nøgleord: Normal aldring, volumetri, prækliniskAlzheimerssygdom, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)

Klik her for at få mere information om Cistanche for Anti Alzheimers sygdom

1. Introduktion

Ældre voksne udgør en stadig større del af vores samfund, hvilket gør forskning i hjernens aldring vigtig for folkesundheden. Cerebral atrofi forbundet med aldring er især en bekymring på grund af dens sammenhæng med kognitiv tilbagegang, uafhængig af kendte neurodegenerative sygdomme (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Tidligere undersøgelser har vist regional variabilitet og ikke-lineære ændringer i denne atrofi, der forekommer med alderen. Generelt viser disse undersøgelser den stærkeste atrofi i frontale og temporale regioner og et mønster af accelereret atrofi i temporale regioner (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Det er blevet antaget, at disse ikke-lineære regionale mønstre til dels kan skyldes stigninger i cerebral myelinisering midt i livet, hvilket forårsager forekomsten af ​​reduceret gråstofdensitet (Irwin et al., 2018). Myelin kan dog også fungere som en proxy for andre regionale egenskaber i hjernen, såsom intracortical kredsløbskompleksitet og aerobe glykolyseniveauer (Glasser et al., 2014).

Målinger af aldersrelateret atrofi kompliceres af rigelige forvirrende faktorer, der er iboende i studier af aldring. En væsentlig faktor er hjerte-kar-sygdom, hvor atrofi korrelerer med hyperintensiteter af hvidt stof (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), forhøjet blodtryk (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) og diabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Nogle undersøgelser indikerer køns- eller kønsforskelle i aldersrelateret atrofi, med større atrofi hos mænd for udvalgte regioner (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Derudover er apolipoprotein E ε4 (APOE4) - den største genetiske risikofaktor for sporadisk Alzheimers sygdom (AD) - også blevet forbundet med større forekomst af atrofi selv hos uhæmmede (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). En tidligere undersøgelse har vist, at denne effekt af APOE4 er forbundet med stigende amyloidniveauer, hvilket indikerer det prækliniske stadium afAlzheimerssygdom(Mishra et al., 2018).

Præklinisk AD er karakteriseret ved fravær af kognitive symptomer og tilstedeværelsen af ​​parenkymale aflejringer af amyloid-peptid, et af kendetegnene for AD. På trods af dets tilknytning til atrofi (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), kan præklinisk AD kun påvises på individuel basis ved hjælp af målinger af amyloid. Som sådan bliver det ofte uopdaget i undersøgelser af aldrende befolkninger og kan være forurenende resultater. For eksempel har screening af deltagere med præklinisk AD vist sig at reducere variabilitet og aldersrelateret fald i neuropsykologiske tests (Hassenstab et al., 2016) og funktionelle konnektivitetsmål i hviletilstand (Brier et al., 2014). Det er dog uklart, om denne forvirring strækker sig til mål for atrofi

Tidligere undersøgelser har vurderet virkningen af ​​uopdagetAlzheimerspatologi (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), ved at bruge enten måling af amyloidpatologi eller longitudinel sporing for at sikre, at der ikke udvikles kognitiv svækkelse. Prøvestørrelserne var dog små i disse undersøgelser, og screening brugte longitudinelle sporing eller amyloidmål separat. I denne undersøgelse bruger vi kognitivt normale deltagere fra longitudinelleAlzheimerssygdomundersøgelser, hvilket giver os mulighed for at screene en stor kohorte for prækliniskAlzheimerssygdomved brug af både amyloid PET og longitudinel sporing af kognition hos de samme individer. Ved hjælp af denne screenede kohorte måler vi aldersrelaterede volumetriske ændringer på tværs af hjernen, der forekommer uafhængigt af prækliniskeAlzheimerssygdom.

2. Metoder

2.1. Deltagere

De n=383 deltagere i Normal Aging Cohort kom fra 2 open source-databaser: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) og Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). De n=115 deltagere i den prækliniske AD-kohorte var alle fra OASIS. Alle procedurer i denne retrospektive undersøgelse var HIPAA-kompatible og godkendt af Washington University Institutional Review Board; informeret samtykke blev opnået for alle deltagere.

Både den normale aldring og den prækliniskeAlzheimerssygdomKohorter inkluderede kun deltagere, der blev vurderet som "kognitivt normale" eller "ingen demens" i deres kliniske vurdering, og som havde en global Clinical Dementia Rating (CDROM) (Morris, 1993) på 0 inden for 1 år efter magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Normal Aging Cohort, som tidligere er blevet beskrevet (Koenig et al., 2020), inkluderede kun deltagere, som forblev CDR 0 i minimum 3 år efter MR. Deltagere over 45 år blev kun inkluderet, hvis de desuden havde en negativ amyloid PET-scanning (defineret i afsnit 2.4) inden for 1 år efter deres MRI. Den longitudinelle CDR og negative amyloid PET-scanning begrænsede muligheden for, at deltagerne i normal aldringskohorten var i det prækliniske stadium af Alzheimers sygdom. Den prækliniske AD-kohorte adskilte sig fra den normale aldringskohorte ved, at den krævede en positiv amyloid PET-scanning og ikke krævede longitudinel CDR-vurdering.

Mens normal aldringskohorten inkluderede deltagere fra DIAN, en undersøgelse af autosomal dominant Alzheimers sygdom forårsaget af sjældne mutationer, var kun ikke-mutationsbærere (kontrolgruppe) inkluderet. DIAN blev brugt på grund af dets lighed med undersøgelser i OASIS-databasen, og fordi DIAN har amyloid-PET-data tilgængelige i aldersgruppen 45-60. Sammenlignet med OASIS-deltagere i det overlappende aldersinterval (alder 42-59), var der ingen forskelle i volumetriske data efter flere sammenligninger (afsnit 2.6 og supplerende tabel S1). Både OASIS og DIAN inkluderer selvrapporteret race og køn. Vi bruger udtrykket køn og ikke køn for at matche terminologien i det brugte spørgeskema, men deltagerne blev kun tilbudt "Mand" og "Kvinde" som muligheder, og køn blev ikke vurderet separat.

2.2. Klinisk vurdering

Erfarne klinikere, blindet for amyloidstatus, evaluerede hver deltager for muligheden for en klinisk diagnose af demens, og kun dem, der blev anset for at være kognitivt normale, blev inkluderet i denne undersøgelse. Deres vurdering, som er skitseret tidligere (Morris et al., 2006), integrerede resultater fra et semi-struktureret interview udført med deltageren og en kyndig kilde, en grundig neurologisk undersøgelse og sengekantsmålinger af kognitiv funktion (inklusive Mini-Mental State Exam) (MMSE) (Folstein et al., 1975) blandt andre).

2.3. MR billeddannelse

MR-billeddannelsesparametrene for OASIS er omtrentlige på grund af de mange forskellige inkluderede undersøgelser. Scannerstyrken var primært 3T (n=19 var 1,5T) i OASIS, mens DIAN var 3T. OASIS T1- vægtede billeder (MPRAGE) havde primært 2 sæt parametre. Den første brugte TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, en vendevinkel på 8 grader og en rumlig opløsning på 1 × 1 × 1. anden brugt TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, en vendevinkel på 9 grader og en rumlig opløsning på 1 × 1 × 1 eller 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1-scanninger havde TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, en vendevinkel på 9 grader og en rumlig opløsning på 1 × 1 × 1,2 mm3.

Volumetriske T{{0}}vægtede billeder gennemgik regional vævssegmentering med FreeSurfer (version 5.0 eller 5.1 til 1.5T-scanninger og version 5.3 til 3T-scanninger) (Fischl, 2012). Regionale volumener (kortikale og subkortikale) blev justeret for hovedstørrelse med en regressionstilgang ved hjælp af intrakranielt volumen (Buckner et al., 2004). Venstre og højre hemisfæriske data blev kombineret ved at summere volumener og gennemsnitlig kortikale tykkelser.

2.4. PET billeddannelse

[11C]-Pittsburgh-forbindelse B blev brugt som amyloidsporstof for indiske deltagere med en dosis på ~15 mCi, og data blev indsamlet 40-70 minutter efter injektion. Inden for OASIS blev 287 deltagere afbildet ved hjælp af [11C]-Pittsburgh-forbindelse B, med en dosis -på 13 mCi og data indsamlet 30-60 minutter efter injektion. De resterende 75 deltagere blev afbildet ved hjælp af Florbetapir ([18F]-AV45), med en dosis ~på 10 mCi, og data blev indsamlet 50-70 minutter efter injektion.

PET-billeder blev behandlet med en intern pipeline ved hjælp af FreeSurfer-afledte regioner (Su, 2014/2021) og en cerebellar cortex-referenceregion. Signalspillover blev behandlet med delvis volumenkorrektion, specifikt med en regional spredningsfunktion (geometrisk overførselsmatrix) teknik baseret på scannerpunktspredningsfunktionen og den relative afstand mellem regioner (Su et al., 2013, 2015). Det gennemsnitlige kortikale standardoptagelsesværdiforhold med regional spredningsfunktion anvendt (SUVR rsf) blev dedefineret som den gennemsnitlige SUVR rsf fra precuneus, præfrontale cortex, gyrus rectus og laterale temporale regioner (Su et al., 2019).

En negativ amyloid PET-scanning blev defineret som at have en gennemsnitlig kortikal SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w myelin kort

Denne undersøgelse bruger et rumligt kort over forholdet mellem T1w/T2w billedintensiteter i en kohorte af 1071 raske unge voksne (aldre 22- 37, gennemsnit 29) fra Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b Glasser og Van Essen, 2011). Det oprindelige kort blev beregnet som gennemsnit inden for hver region af Desikan-Killiany-atlaset, som blev brugt af FreeSurfer for at muliggøre sammenligning. Tidligere arbejde har vist, at dette forhold korrelerer med cerebralt corticalt myelinindhold på grund af forskelle i lipider, frit og myelinbundet vand og jernindhold (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistikker

Vi undersøgte først, om køn, MMSE, APOE4, race og uddannelse påvirkede lineære modeller af hvert regionalt volumen (efter normalisering for intrakranielt volumen) og hver kortikal tykkelse i den normale Aging Cohort. En separat lineær model blev kørt for hver faktor og regional volumen- eller tykkelsesparring, med en BonferroniHolm, korrigeret p < 0.05,="" der="" blev="" betragtet="" som="" signifikant.="" bonferroni-holm,="" som="" gradvist="" tilpasser="" signifikansgrænsen,="" blev="" udført="" separat="" for="" hver="" af="" de="" fem="" faktorer="" og="" på="" tværs="" af="" de="" 101="" undersøgte="" hjerneregioner.="" race="" i="" denne="" undersøgelse="" var="" selvrapporteret="" og="" binariseret="" til="" kaukasiere="" og="" ikke-kaukasiske="" på="" grund="" af="" den="" relativt="" lille="" procentdel="" af="" ikke-kaukasiske="" deltagere.="" da="" der="" blev="" observeret="" få="" signifikante="" korrelationer="" for="" nogen="" af="" ​​disse="" faktorer,="" inkluderede="" vi="" ikke="" disse="" kovariater="" i="" de="" resterende="">

Vi modellerede derefter hvert regionalt volumen og tykkelse efter alder. Vi brugte de resulterende standardiserede koefficienter (vægte) til at sammenligne styrken og retningsbestemmelsen af ​​aldersrelateret atrofi på tværs af regioner. Vi adresserede derefter ikke-lineære ændringer, der opstår med alderen, ved hjælp af den estimerede afledte af normale ældningskurver. Normale ældningskurver blev bestemt ved at udjævne normal aldringskohortens data for hver FreeSurfer-region med en lokalt vægtet spredningsplot jævnere regression, hvilket resulterede i et ikke-lineært estimat af aldersrelateret atrofi. Ved at korrelere alder med den estimerede afledte i hver alder estimerer vi mønsteret af aldersrelateret atrofi over hele levetiden. Vi viser eksempler på disse normale ældningskurver og deres estimerede derivater i fig. 1. Da disse er tværsnitsdata, er den estimerede derivative ændringen i regionens udjævnede gennemsnit efter alder, ikke en individuel deltagers bane over tid. Som med den tidligere analyse korrigerede vi igen hvert sæt p-værdier for flere sammenligninger på tværs af de 101 regioner ved hjælp af Bonferroni-Holm.

Fig. 1. Eksempel på regioner i den normale aldringskohorte. Fig. 2 viser regionale kort over de standardiserede vægte fra de lineære modeller, der anvendes til at vurdere aldersrelateret atrofi. Fig. 2A viser den samlede alderseffekt, taget fra en direkte sammenligning af deltagernes alder og regionale volumen/tykkelse (blå linje i fig. 1A-D). En mørkere lilla indikerer mere atrofi med alderen, mens gul indikerer mangel på atrofi. Fig. 2B viser mønsteret af atrofi med alderen, taget fra associationen af ​​aldersderivatet med alderen (blå linje i fig. 1E-F). Blå i fig. 2B angiver regioner, hvis atrofihastighed bliver mindre alvorlig, når alderen stiger, mens rød angiver regioner, hvis atrofi accelererer ved senere aldre. For at opretholde farveskemaerne vises de laterale ventrikler med et omvendt tegn.

De 34 beta-værdier for hver af de fire resulterende kortikale kort (fra lineære modeller af kortikale volumener eller tykkelser; som forudsagt af alder eller aldersderivatet) var korreleret med myelinkortet beskrevet ovenfor. Da dette er en rumlig korrelation, blev Spearmans rangkorrelation brugt. For at opretholde konsistens blev disse p-værdier også korrigeret for flere sammenligninger på tværs af 4-parringerne ved hjælp af Bonferroni-Holm.

Endelig brugte vi lineære modeller til at vurdere virkningen af ​​amyloid på regionale volumener og tykkelser. Den prækliniske AD-kohorte (amyloidpositiv) og deltagerne over 60 år i den normale aldringskohorte blev kombineret, og en lineær model blev kørt for hver region ved hjælp af alder, amyloidpositivitet og deres interaktion. Denne proces blev også gentaget ved at erstatte amyloid positivitet med en kontinuerlig måling af amyloid (Centiloid). Hvert sæt p-værdier blev korrigeret for flere sammenligninger på tværs af de 101 regioner ved hjælp af Bonferroni-Holm.

3. Resultater

3.1. Demografi

Demografi for begge kohorter og undergruppen af ​​normal aldringskohorten over 60 år er angivet i tabel 1. Som forventet havde normal aldringskohorten en lavere frekvens af APOE4-alleller og lavere amyloidniveauer end den prækliniske AD-kohorte. Ingen regioner i normal aldringskohorten viste signifikante associationer med APOE4-status, MMSE eller års uddannelse, og få regioner viste signifikante associationer med køn eller race efter korrektion for flere sammenligninger (Supplerende tabel S1). Som sådan justerede de senere analyser ikke for disse faktorer.

Signifikante forskelle efter køn blev observeret i intrakranielt volumen ({{0}}.601, korrigeret p < 0,001),="" fusiform="" volumen="" (="0.200,korrigeret" korrigeret="" p="" {="" {6}}.008),="" frontal="" polvolumen="" (="0.182,p=0.03)," lateral="" occipitalvolumen="" (="0.178," p="0.04" ),amygdalavolumen="" (="0.230," korrigeret="" p="">< 0.001)="" og="" lateralventrikelvolumen="" (="-0.197," s.="0.01)." signifikante="" forskelle="" efter="" race="" var="" i="" cuneus="" volumen="" (="0.186," p="0.03)," inferiortemporal="" volumen="" (="0.182," p="0.04)," lateral="" occipital="" volumen="" (="0.198," s="0.01)," mellemtidsvolumen="" (="0.220," s="0.001)" og="" optisk="" chiasme-volumen="" (="" {{40}="" }.195,="" s.="0.01)." i="" disse="" modeller="" indikerer="" en="" positiv="" vægt="" større="" volumener="" eller="" tykkelser="" hos="" henholdsvis="" mænd="" eller="">

3.2. Regional variation i styrken af ​​aldersrelateret atrofi

Næsten alle regioner viste en signifikant sammenhæng mellem atrofi og alder i den normale aldringskohorte (supplerende tabel S2). De eneste ikke-signifikante regionale mål var caudal anterior cingulate tykkelse, entorhinal volumen, temporal polvolumen, corpus callosum posterior volumen, intrakranielt volumen, totalt subkortikalt gråstofvolumen og femte ventrikel (cavum septum pallidum) volumen. Mens volumetriske mål for de resterende regioner var signifikant forbundet med alder, varierede styrken af ​​dette forhold. De stærkeste alderseffekter blev set i temporallappen og subkortikale regioner (fig. 2A). Af de regioner og kompositter, der ikke er afbildet i Fig. 2A, viste opsummerende mål såsom total cortexvolumen og total gråstofvolumen også nogle af de stærkeste alderseffekter (Supplerende Tabel S2).

Fig. 2. Regionale kort over aldersrelateret atrofi. Fig. 2 viser regionale kort over de standardiserede vægte fra de lineære modeller, der anvendes til at vurdere aldersrelateret atrofi. Fig. 2A viser den samlede alderseffekt, taget fra en direkte sammenligning af deltagernes alder og regionale volumen og/eller tykkelse (blå linje i fig. 1A-D). En mørkere lilla indikerer mere atrofi med alderen, mens gul indikerer mangel på atrofi. Fig. 2B viser mønsteret af atrofi med alderen, taget fra associationen af ​​aldersderivatet med alderen (blå linje i fig. 1E-F). Blå i fig. 2B angiver regioner, hvis atrofihastighed bliver mindre alvorlig, når alderen stiger, mens rød angiver regioner, hvis atrofi accelererer ved senere aldre. For at opretholde farveskemaerne vises de laterale ventrikler med et omvendt tegn. (For fortolkning af referencerne til farve i denne figurforklaring henvises læseren til webversionen af ​​denne artikel.)

3.3. Regional variation i ikke-lineære mønstre af aldersrelateret atrofi

Det foregående afsnit brugte standardiserede vægte fra lineære modeller til at sammenligne styrken af ​​forholdet mellem alder og regional volumetri. Vælg områder, der er faldet på en lineær måde. Mange regioner viste ikke-lineære mønstre, hvor atrofi så ud til at accelerere eller aftage i ældre aldre. Vi vurderede det ikke-lineære mønster for hver region ved at udjævne vores data for at skabe normale ældningskurver og derefter estimere derivatet af denne kurve ved hver alder. Fig. 1 viser eksempler på disse normale ældningskurver og de tilsvarende estimerede derivater.

Næsten alle regioners aldersderivat viste en signifikant sammenhæng med alder (Supplerende tabel S2). De områder, der viste ikke-signifikante korrelationer af alder, var banker af den overordnede temporale sulcustykkelse, fusiform tykkelse og pars opercularis volumen. Ikke-signifikans i dette tilfælde indikerer ingen sammenhæng, dvs. atrofihastigheden ændrede sig ikke lineært over aldersgruppen, hvilket tyder på lineært fald eller ingen atrofi med alderen. Styrken af ​​sammenhængen mellem alder og alders-afledte igen repræsenteret ved brug af vægte, vises rumligt i fig. 2B og fremstår adskilt fra aldersassocieringsmønsteret i fig. 2A. Af de regioner, der udviste den mest aldersrelaterede atrofi, viste den temporale cortex et generelt lineært fald med alderen, mens atrofi i subkortikale regioner ser ud til at accelerere med alderen. I modsætning hertil ser frontale regioner ud til at vise højere rater af atrofi midt i livet i modsætning til sent i livet. Af regionerne, der ikke er afbildet i fig. 2B, skilte corpus callosum sig ud som en region, der var stabil i yngre aldre, og atrofierer hurtigt i alderdommen.

3.4. Sammenhæng mellem T1w/T2w myelinindhold og hældning af aldersrelateret atrofi

For at kvantificere, om de rumlige mønstre, vi observerede i fig. 2, var relateret til myelinniveauer, korrelerede vi hvert sæt af 34 kortikale beta-vægte i fig. 2 til et gennemsnitligt T1w/T2w myelinkort. Dette myelinkort blev genereret på en separat kohorte af raske unge voksne (alder 22- 37, middel 29) og blev og er vist i fig. 3. Det regionale mønster af styrken af ​​aldersrelateret atrofi var ikke signifikant forbundet med det regionale kort over myelin (rho=-0.060, korrigeret p=0.74 for kortikale volumener; rho=-0.348, korrigeret p=0. 09 for kortikale tykkelser). Det regionale mønster af den estimerede afledte s var imidlertid signifikant forbundet med det regionale kort over myelin (rho=-0.640, korrigeret p < 0.001="" for="" volumen;="" rho="-0}.546," korrigeret="" p="" {{23="" }}.003="" for="" tykkelse).="" korrelationens="" retningsbestemmelse="" er="" sådan,="" at="" regioner="" med="" højere="" myelinindhold="" er="" mere="" tilbøjelige="" til="" at="" følge="" mønsteret="" vist="" i="" fig.="" 1c="" med="" atrofi,="" der="" accelererer="" i="" det="" sene="" liv.="" omvendt="" var="" lavere="" myelinregioner="" mere="" tilbøjelige="" til="" at="" vise="" mønsteret="" i="" fig.="" 1d:="" atrofi="" størst="" i="" midten="" af="" ​​livet="" og="" tilspidset="" i="" ældre="" aldre.="" selvom="" dette="" resultat="" understreger="" de="" to="" mønstres="" særpræg,="" tyder="" den="" moderate="" korrelation="" på,="" at="" andre="" faktorer="" også="" spiller="">

3.5. Atrofi i præklinisk AD vs normal aldring

Virkningen af ​​amyloid blev vurderet ved brug af personer over 60 år i normal aldringskohorte (amyloid negativ) og præklinisk AD kohorte (amyloid positiv). Lineære modeller brugte alder, amyloid og alder∗amyloid til at forudsige regionale volumener eller tykkelser. Ingen signifikante virkninger af amyloid eller amyloid alder blev fundet efter at have taget højde for alder og korrigeret for flere sammenligninger (Supplerende tabel S3, med eksempler i fig. 4).

Fig. 4. Eksempelregioner for normal aldringskohorte vs. præklinisk AD-kohorte. Fig. 4 viser overlapningen af ​​den normale aldringskohorte (amyloid negativ, sort) og den prækliniske kohorte (amyloid positiv, rød), hvilket indikerer vores ikke-signifikante fifund for amyloid og alder∗amyloid. (For fortolkning af referencerne til farve i denne figurforklaring henvises læseren til webversionen af ​​denne artikel.)

4. Diskussion

I dette papir rapporterer vi regional variation i aldersrelateret atrofi med forskellige rumlige mønstre for effektstørrelsen af ​​aldersrelateret atrofi og i det ikke-lineære mønster observeret over hele levetiden. Temporale regioner viste den største sammenhæng med alderen, mens frontale og cingulate områder viste deceleration af atrofi med alderen (dvs. højere atrofi midt i livet end sent i livet). Denne reducerede hastighed af atrofi sent i livet stod i modsætning til de fleste regioner, som viste accelererende atrofi sent i livet. Dette mønster af ikke-linearitet var rumligt relateret til myelinniveauer bestemt af T1w/T2w intensitetsforhold. Da dette forhold blev bestemt i en separat kohorte af raske voksne, tyder dette på, at det observerede mønster er slutresultatet af en grundlæggende organisatorisk egenskab i hjernen. Manglen på korrelation mellem myelin og den direkte forbindelse med alder understøtter yderligere, at de to observerede mønstre er unikke. Retningen af ​​myelin- og alders-afledt korrelation tyder på, at regioner, der karakteristisk har højere myelinindhold i midten af ​​livet, er mere sårbare over for accelereret atrofi senere i livet. Selvom årsagssammenhængen ikke er klar, kan dette til dels skyldes myeliniserende cellers større sårbarhed over for oxidativt stress (Nasrabady et al., 2018). Der blev ikke påvist nogen forskelle mellem vores normal aldringskohorte og vores prækliniske AD-kohorte, selvom en større prøve kan afsløre subtile forskelle.

Begrænsninger af denne undersøgelse inkluderer dets tværsnitsdesign, manglen på mangfoldighed hos vores deltagere og vores manglende evne til at kontrollere for vaskulære påvirkninger på strukturelle hjernemålinger i disse analyser. Gruppegennemsnit i aldringsvolumetri har vist sig at stå i forhold til tværsnits- og langsgående design (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Men ved kun at se på et enkelt tidspunkt pr. deltager var vi ikke i stand til at vurdere mulige undertyper af aldringsmønstre hos individer. Vores normal aldringskohorte, samlet fra flere undersøgelser af aldring og Alzheimers sygdom, er overvejende højtuddannet og kaukasisk. En mere repræsentativ kohorte kan udvise større aldersrelateret atrofi på grund af sammenhængen mellem sociale uligheder og kroniske helbredstilstande og andre sociale sundhedsdeterminanter. Som sådan kan vores undersøgelse være tættere på et mål for 'sund aldring' end den 'normale aldring' for et gennemsnitligt individ i vores sociale oplevelser.

Selvom vores kohorte måske ikke er repræsentativ for den bredere befolkning, reducerer den sandsynligheden for, at nogle umålte faktorer forvirrer vores mål for aldring. Vaskulær sygdom er en sådan umålt faktor, der er almindelig i befolkningen repræsenteret i denne undersøgelse og sandsynligvis påvirker vores resultater. Forskelle i blodtryk, selv hos ikke-hypertensive personer, har korreleret med volumetriske forskelle (Lockhart & De Carli, 2014). Derudover kan regional volumetri være påvirket af andre ikke-AD neurodegenerative patologiske processer, som er mindre almindelige og sværere at opdage (f.eks. argyrofil kornsygdom, primær aldringsrelateret tauopati, hippocampus sklerose af aldring, limbisk dominerende aldringsrelateret TDP{{ 6}} encefalopati neuropatologisk forandring, aldringsrelateret tau-astrogliopati, frontotemporal lobar degeneration, Lewy body-sygdom). For vores påviste patologi, amyloid, er vi begrænset ved, at vi ikke fulgte vores prækliniske AD-deltagere på langs. Vi ville forvente, at nogle, men ikke alle, af disse deltagere udvikler AD i den nærmeste fremtid, og disse to undergrupper vil sandsynligvis have forskellige hastigheder og mønstre af atrofi. En sidste begrænsning er, at de FreeSurfer-regioner, der blev brugt i denne undersøgelse, var relativt grove områder defineret baseret på gyrale og sulcale vartegn, der indeholder betydelig strukturel og funktionel heterogenitet. Dette begrænser den neurobiologiske fortolkning af regionale effekter sammenlignet med kortikale områder baseret på flere modaliteter (Glasser, Coalson, et al., 2016) eller mere homogene funktionelle regioner (Gordon et al., 2016).

På trods af disse begrænsninger indikerer vores resultater, at aldersrelateret atrofi er en regionalt heterogen proces, hvor sværhedsgraden af ​​atrofi og levetidsmønster for atrofi varierer uafhængigt på tværs af regioner. Vi viste også, at aldersrelateret atrofi ikke er signifikant forbundet med amyloid positivitet i fravær af kognitive symptomer. Dette tyder på, at volumetriske undersøgelser hos ældre voksne ikke behøver at inkludere amyloid PET-scanninger for at screene for præklinisk AD eller spore deres deltagere i længderetningen for demens, hvis de i stedet bruger den samme strenge demensscreening, som vi brugte ved baseline (integration af en omfattende historie med en betroet sidekilde og neurologisk undersøgelse). Tidligere lignende undersøgelser havde mindre prøvestørrelser og var ude af stand til at screene for både longitudinelle kognition og amyloidniveauer, hvilket gav ny vægt til vores negative resultater. Fremtidige undersøgelser bør yderligere undersøge sammenhængen, vi så mellem myelinniveauer og levetidsmønster for atrofi, såvel som den potentielle indflydelse af ikke-AD neurodegenerative patologier.

5. Konklusioner

Mængden af ​​atrofi, der opstår med alderen og mønsteret af tilbagegang i løbet af levetiden, udviser to unikke rumlige mønstre, hvor kun det andet mønster er forbundet med regional myelinisering. Overordnet set indikerede disse mønstre den største atrofi i tindingelappen og subkortikale regioner, med lineære mønstre for tilbagegang i tindingelappens regioner, accelererende fald i subkortikale regioner og decelererende fald i frontale regioner. På trods af målinger af amyloid PET og longitudinelle CDR viste vores aldringskohorte og prækliniske Alzheimers sygdomskohorte ikke målbare forskelle i atrofi.

Oplysningserklæring

Forfattere erklærer, at data indeholdt i manuskriptet, der indsendes, ikke tidligere er blevet offentliggjort, ikke er blevet indsendt andre steder og ikke vil blive indsendt andre steder, mens de er under overvejelse hos Neurobiology of Aging.

Fra: 'Regional aldersrelateret atrofi efter screening for præklinisk Alzheimers sygdom' afLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43-51