Revurdering af metabolisk dysfunktion i neurodegeneration: Fokus på mitokondriel funktion og calciumsignalering, del 5

Oxidativ stress

Nedsat metabolisme i NDD'er er forbundet med produktionen af ​​RNS og ROS. Flere kendetegn ved NDD, herunder mitokondriel dysfunktion, fejlfoldede proteiner og inflammation er kendte konsekvenser af forhøjet RNS/ROS-produktion [274].

Metabolisme er en kemisk proces i den menneskelige krop, der styrer balancen mellem mange livsfunktioner. Når stofskiftet er nedsat, kan det påvirke en persons helbred og fysiske funktion. Men når det kommer til hukommelsen, kan nedsat stofskifte kun skade det i alvorlige tilfælde.

I de fleste tilfælde er virkningen af ​​nedsat stofskifte på hukommelsen ikke indlysende. Vi kan kun se dette forhold, når der er en væsentlig ændring i stofskiftet. For eksempel fører metaboliske forstyrrelser ofte til neuronal skade, som kan påvirke en persons hukommelse og kognitive evner.

Vi ønsker dog ikke at tænke negativt på dette spørgsmål. Sammenlignet med nedsat stofskifte og hukommelse bør vi tænke mere over, hvordan vi kan forbedre stofskiftet og hukommelsen. Her er nogle effektive forslag:

Først skal du være opmærksom på at vælge sunde fødevarer i din kost, såsom at spise flere grøntsager, frugter og korn. Dette kan hjælpe kroppen med at optage flere næringsstoffer og fremme metabolismens normale funktion.

For det andet, få nok søvn. Mangel på søvn kan påvirke stofskiftet og også reducere hukommelse og kognitive evner.

For det tredje, gør ordentlig motion. Moderat træning kan øge stofskiftet, fremme hjerte-lungesundhed og også forbedre fysisk og hjernefunktion.

Endelig er hukommelsen en plastisk evne. Gennem kontinuerlig læring og træning kan vi forbedre vores hukommelse og kognitive evner. Selvom nedsat stofskifte kan skade os, så længe vi forbedrer det på den rigtige måde, kan vi stadig leve et sundt, lykkeligt og tilfredsstillende liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer, som er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik nu for at forbedre hjernens funktion

Forholdet mellem mitokondriel dysfunktion, afvigende ROS-signalering og neurodegeneration er blevet gennemgået andre steder [275]. Forhøjet RNS-produktion i NDD'er menes at opstå som et resultat af forhøjet ICa2+-koncentration, hvilket øger produktionen af ​​nitrogenoxid (NO) af neuronal nitrogenoxidsyntase (nNOS) og endotel nitrogenoxidsyntase (eNOS).

Overskydende NO fremmer igen mitokondriel dysfunktion, hvilket kan forværre bioenergetisk kompromis og accelerere neurodegeneration [276].

Dette kan ske gennem reversibel S-nitrosylering af cysteinrester-proteiner, der er vigtige for mitokondriel homeostase såsom Parkin og Drp1, samt proteiner såsom Proteindisulfide-isomerase (PDI), der hjælper med at sikre korrekt proteinfoldning (gennemgået i [276]).

Nitrogenoxidkanalen reagerer også med superoxid for at danne peroxynitrit, som irreversibelt modificerer tyrosinrester via tyrosinnitrering [277]. Nitrogenoxid hæmmer adskillige proteiner involveret i stofskiftet, hvilket giver en mekanistisk sammenhæng mellem forhøjede ICa2+-metabolismeniveauer og ændrede NDD-niveauer.

NO dæmper glykolyse og fedtsyreoxidation via inhiberende S-nitrosylering af nøgleenzymer i disse veje, såsom GAPDH [274, 276]. Sådanne effekter ville hæmme stofskiftet ved at begrænse kulstoftilførslen i TCA-cyklussen.

Ydermere er S-nitrosylering af TCA-cyklusenzymer, citratsyntase, aconitase, isocitratdehydrogenase, alfa-ketoglutaratdehydrogenase, succinyl-CoA-syntetase, succinatdehydrogenase og malatdehydrogenase blevet observeret [278, 279] og er ofte [218]-hæmmende [210]. .

Især isocitrat dehydrogenase er et arat-begrænsende trin i TCA-cyklussen [282], og hæmmende S-nitrosylering af dette enzym kunne begrænse TCAcycle-flux og overordnet mitokondriel metabolisme. Nedstrøms for TCA-cyklussen kan S-nitrosylering hæmme ETC-komplekserne I [283-285], IV [286] og V (ATP-syntase) [287]. Tyrosin-nitrering hæmmer også alle ETC-komplekser [288, 289].

Således kan overdreven RNS-produktion i NDD'er svække mitokondriel metabolisme ved direkte virkning på flere mål og veje. Meget mangler at blive bestemt med hensyn til den specifikke rolle af mitokondriel RNS-stress i progressionen af ​​NDD'er.

Nogle nyere undersøgelser understøtter en sammenhæng mellem øget NO-produktion og ændret mitokondriel aktivitet. Inducerede pluripotente stamceller, der udtrykker A53T-mutationen i -synuclein, som forårsager familiær PD, udviser nedsat mitokondriel respiration, der tilskrives afvigende S-nitrosylering af transkriptionsfaktoren MEF2C, hvilket fører til nedsat PGC1-ekspression[290].

En lignende effekt af unormal MEF2 S-nitrosylering er forbundet med neurodegeneration i AD [291]. Enhver initial svækkelse af mitokondriel respiratorisk aktivitet kan udløse overskydende ROS- og RNS-produktion, hvilket fører til yderligere oxidativt eller nitrosativt stress [112, 292, 293], der feeds tilbage for at forringe mitokondriel metabolisme.

I overensstemmelse med denne opfattelse er øget ROS-produktion af ETC faktisk observeret i neurodegeneration [274, 294]. Mens øget ROS-produktion i NDD'er kan være en direkte konsekvens af øget mCa2+-koncentration, er det fristende at spekulere i, at øget cellulær NO-produktion kan også bidrage til denne effekt ved at initiere ETC-dysfunktion.

Endelig er det værd at bemærke, at der også findes data, der understøtter en neurobeskyttende rolle for nitrogenoxid i nogle NDD'er.

Som gennemgået af Calabrese et al., inden for rammerne af normal fysiologi, kan NO udøve neurobeskyttende virkninger via flere mekanismer, herunder stimulering af pro-survivalAkt og cyclic-AMP-responsive-element binding protein (CREB) signalveje, S-nitrosylering af NMDA-receptoren at begrænse cellulær Ca2+-optagelse og excitotoksicitet, hæmmende S-nitrosylering af caspaser og opregulering af hæm-oxygenase 1 for at stimulere cellulær antioxidantproduktion [295].

Transskriptionel regulering

Adskillige observationer indikerer, at ændringer i transkriptionelle programmer bidrager til ændret metabolisme i NDD'er. Ekspressionen af ​​nøgleenergi- og metabolismegener, såsom komponenter i ETC, er reduceret på både mRNA- og proteinniveauer i obducerede AD-hjerner [262].

Desuden observeres transkriptionel undertrykkelse af PGC-1, en transkriptionskoaktivator med en central rolle i mitokondriel biogenese, i musemodeller af HD [270]. Disse eksempler illustrerer et generelt fænomen, der er fælles for NDD'er, med nedsat transkription af gener involveret i mitokondriel og oxidativ metabolisme [296].

Der er meget arbejde tilbage for at bestemme de ansvarlige mekanismer, men nogle beviser understøtter forestillingen om, at gendannelse af transkription er gavnlig i NDD'er. Specifikt er aktivering af transkriptionsfaktorer inklusive CREB, NF-KB og NRF2 beskyttende inmurine modeller af disse sygdomme (gennemgået i [174, 297]).

Det er interessant at bemærke, at træning og aerob aktivitet kan aktivere nogle af disse neurobeskyttende transkriptionsfaktorer [174]. Et interessant spørgsmål er således, om svækket bevægelse og nedsat fysisk aktivitet i nogle NDD'er mindsker aktiveringen af ​​gavnlige transkriptionsprogrammer og dermed driver yderligere transkriptionelle og metaboliske defekter.

Et eksempel på, hvordan metabolisk gentranskription kan blive forstyrret i NDD'er, er ved svækkelse af Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-co-activator 1 (PGC-1).

Som beskrevet andetsteds [298], aktiveres PGC-1 af AMPK i tider med metabolisk stress, og i samspil med transkriptionsfaktoren NRF-1forøger ekspressionen af ​​nukleare gener involveret inmitokondriel biogenese [299, 300] .

PGC-1 opregulerer også mitofagiske gener [301, 302] og kan således påvirke mitokondriel kvalitetskontrol, omsætning og mitokondrielt nettoindhold. NDD'er er generelt forbundet med reduceret ekspression af PGC-1, hvilket sandsynligvis repræsenterer en fælles mekanisme for metabolisk svækkelse i disse sygdomme.

Reduceret ekspression af PGC-1 er observeret hos Alzheimers patienter og TG2576-musemodellen for AD (transgen ekspression af den svenske APP-mutation)[303].

Mutante former for presenilin forbundet med familiær AD er forbundet med reduceret PGC-1-ekspression[304], mens in vitro-gendannelse af PGC-1 i AD-cellelinjer forbedrer den overordnede funktion [303, 305].

Dette tyder på, at nedsat PGC-1-funktion og måske efterfølgende mitokondriel svækkelse bidrager til AD-patogenesen. Lignende beviser for reduceret PGC-1-aktivitet er rapporteret i Parkinsons sygdom.

PD-patienter udviser reduceret ekspression af PGC-1-målgener, såsom komponenter af ETC [306]. I celle- og dyremodeller øger tab af PGC-1 modtageligheden for PD [307.308], mens overekspression af PGC-1 beskytter mod neuronal død [306, 309]. Nyligt arbejde indikerer, at proteinet PARIS (ZFN746-genet), som normalt er ubiquitineret af Parkin, kan undertrykke PGC-1-ekspression [310].

Tab af Parkin i PD kan således fremkalde akkumulering af PARIS og nedregulering af PGC-1. Til støtte for denne opfattelse forårsager stereotaktisk injektion af rekombinant PARIS i substantia nigra hos mus neuronal død, men dette forhindres ved samtidig injektion af exogent rekombinant PGC -1 [310]. Tilsammen understøtter disse data ideen om, at nedregulering af PGC-1 er sekundært til forårsagende NDD-genmutationer, men reducerer mitokondrierindholdet og forstyrrer kvalitetskontrollen og fremmer derved neuronal dysfunktion og sygdomsprogression.

Huntingtons sygdom er tættere forbundet med defekter i PGC-1-signalering end andre NDD'er. Deletion af PGC-1 hos mus forårsager neurodegeneration og rekapitulerer symptomer på HD [311, 312], og induktion af PGC-1 kan redde HD-symptomer hos mus[313].

Forudsigeligt viser HD-patienter og musemodeller reduceret PGC-1-ekspression og reduceret ekspression af mitokondriale gener [314]. Disse funktioner kan forklares ved bindingen af ​​mutant huntingtin-protein til PGC-1-promotoren, som undertrykker PGC-1-transkription [270].

Sletning af PGC-1 i HD-musemodeller forværrer neurodegeneration, hvorimod striatal overekspression af PGC-1 er tilstrækkelig til at beskytte mod neuronal atrofi [270]. Samlet set spiller PGC-1 sandsynligvis en central rolle i udviklingen af ​​NDD'er, og det er et attraktivt terapeutisk mål.

Insulinsignalering

Flere undersøgelser understøtter en sammenhæng mellem alteredinsulin-signalering og NDD'er. Ændret glukosemetabolisme er almindelig i både AD og PD [174, 315], og begge disse sygdomme er forbundet med type 2 diabetes [316-318].

Faktisk er mange af de samme risikofaktorer for udvikling af fedme eller diabetes (manglende fysisk aktivitet, overskydende kalorieforbrug osv.) prædisponerede for udviklingen af ​​NDD'er, især AD og PD [319].

Varianter i gener for insulinsignalering, såsom AKT [320] og GSK3 [321], øger risikoen for PD. Formindsket insulinrespons og nedsat glukoseudnyttelse kan således bidrage til nedsat neuronal metabolisme hos nogle NDD-patienter. Dette repræsenterer yderligere bevis på, at et fald i metabolisk sundhed kan initiere NDD-udvikling.

Glucosetransportørerne GLUT1 (insulin-ufølsom) og GLUT3 (insulin-følsom) er nedsat i AD-hjerner [322, 323]. Disse ændringer kan begrænse hjernens glukoseoptagelse og bidrage til kognitive svækkelser i AD[324].

En rapport, der reducerer GLUT1-ekspression i AD-musemodeller og forværrer amyloidbelastning, neurodegeneration og kognitiv funktion [325] understøtter denne idé. Derudover favoriserer insulinmangel phosphorylering af tau og udviklingen af ​​neurofibrillær patologi[326], hvilket forstærker forestillingen om, at insulinsignalering forstyrrede fremmer AD progression.

I overensstemmelse hermed er nedsat glukosemetabolisme et veldokumenteret træk ved PD-hjerner [174], og lavere niveauer af pyruvatoxidation observeres i PD-fibroblaster [111]. Disse virkninger er rekapituleret i dyremodeller af PD [327-329] og kan afspejle nedsat insulinsignalering.

Aktivering af AKT, et klassisk nedstrømsmål for insulinsignalering, er reduceret i substantia nigra af PDbrains og i in vitro cellulære modeller af PD [330-333].

Genetiske mutationer i proteiner forbundet med PD, herunder DJ-1 og PINK1, er også forbundet med formindsket AKT-signalering [334] og giver yderligere bevis for ændret insulinrespons i denne sygdom. I den udstrækning, at ændret insulin/AKT-signalering begrænser kulstof (dvs. glucose) metabolisme i neuroner, ville det begrænse brændstoftilførslen til TCA-cyklussen og mindske mitokondriel ATP-produktion [335].

Begrænset mitokondriel energi kan kun være en konsekvens af nedsat glukoseoptagelse eller udnyttelse ved PD. Dopaminerge neuroner tolererer ikke glucosesult [336], og glucosemangel in vitro er tilstrækkelig til at forårsage -synuclein-aggregering og død af dopaminerge neuroner [337].

Disse data understøtter ideen om, at nedsat glukoseudnyttelse er en tidlig drivkraft for PD-patologi og kan føre ikke kun til nedsat mitokondriel metabolisme, men også til amyloidose og neuronal død.

Ændret glukosemetabolisme er et tidligt træk ved HS, selvom ekspressionen af ​​glukosetransportører er normal i de indledende stadier af sygdommen [153, 338, 339].

Denne defekt forklares ved formindsket lokalisering af glukosetransportørerne ved den neuronale plasmamembran [340]. Interessant nok er defekter i metabolisme observeret før striatal atrofi, og reduceret glukosemetabolisme korrelerer stærkt med HD-progression [341-343].

Finansieringen, der øger ekspressionen af ​​GLUT3 eller enzymer involveret i glukosemetabolisme, kan beskytte mod udviklingen af ​​HS [344, 345] styrker denne opfattelse.

For more information:1950477648nn@gmail.com