Quercetin dæmper neurotoksicitet induceret af jernoxidnanopartikler, del 2

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Jern ved demensrelaterede sygdomme Jern og Alzheimers sygdom

AD er en progressiv hjernesygdom, der langsomt ødelægger indlærings-, hukommelses- og tankefærdigheder. Alder, køn, genetisk modtagelighed, livsstil og adskillige patologiske tilstande såsom diabetes og slagtilfælde samt hjernejernakkumulering er risikofaktorer relateret til AD [87, 88]. Senile plaques indeholder aggregater af ekstracellulære amyloid-beta (A) oligomerer og neurofibrillære tangles (NFT'er) indeholder aggregater af intracellulær unormalhyperphosphorylerettau-protein er to almindelige patologiske kendetegn ved AD. Der er en sammenhæng mellem jernophobning ogpatologiske kendetegnaf AD. Unormale niveauer af jern i hippocampus og cortex hos AD-ramte personer er blevet rapporteret 75]. En in vivo undersøgelse indikerer jernaflejringer ledsaget af senile plaques i hjernen af ​​en transgen musemodel af AD ved kvantitativ følsomhedskortlægning (QSM), en ny teknik i MRI [89]. De tidlige plaques blev dannet parallelt med jernoverbelastning i en musemodel af AD[90]. Fe plus inden for senile plaques

kan omdannes til en mere reaktiv form for jern, Fe2 plus , af A [78]. På den anden side,4-HNE opstået fra lipidperoxidationreagerer direkte med A og producerer oxidationsprodukter, hvilket fører til A-aggregation [76]. A-peptidet producerer også direkte H, O, i en jernreduktionsafhængig proces, en proces, der forværrer oxidativ stress og jernoverbelastning [91]. Jern kan øge ekspressionen af ​​amyloid precursor protein (APP) ved at påvirke IRE-stedet af APP mRNA. Ydermere kan jern binde til A og øge A-aggregation 92]. Forholdet mellem jernaflejring og tau-phosphorylering er blevet påvist via kortikal billeddannelse ved QSM og tau Positron Emission Tomography-scanning (tau-PET) hos AD-personer [93]. Jern fremmer phosphoryleringen af ​​tau ved at aktivere det cyclinafhængige kinase(CDK5)/P25-kompleks ogglykogensynthase kinase-3 (GSK-3) for at danne NFT'er og mindske udstrømningen af ​​jernioner[92]. Ifølge disse forklaringer kan det konkluderes, at der er en positiv feedback-loop blandt jernakkumulering, oxidativ stress, A-aggregering og tau-hyperfosforylering. Forskere kunne reducere plaques toksicitet, øge opløseligheden af ​​A og reducere dannelsen af ​​NFT'er ved at eliminere jernionerne ved at bruge jernchelatorer.

Klik venligst her for at vide mere

Jern og Parkinsons sygdom

PD er en anden neurodegenerativ sygdom karakteriseret ved motoriske symptomer. Kognitiv tilbagegang sker normalt to årtier før diagnosen af ​​motoriske symptomer. Derfor kan tidlig diagnose med overvejelse af kognitiv tilbagegang delvist forhindre progression af PD[94]. PD opstår på grund af degeneration afdopamin neuronerisær i en del af substantia nigra kaldet pars compacta. Betydeligt, tabet af dopamin

i pars compacta forstyrrer den frivillige motoriske kontrol, øger det samlede excitatoriske drev i basalganglier, og forårsager de karakteristiske symptomer på PD. Inden for synapsen kan dopamin nedbrydes og inaktiveres af to enzymer, herunder monoaminoxidase(MAO) og catechol-O-methyltransferase (COMT)[95]. MAO-aktivitet er kendt for at påvirke jernniveauet hos dyr og mennesker. Der er komplekse interaktioner mellem niveauer af frit jern og MAO i hjernen. Øget oxidativt stress ser dog ud til at være en sammenhæng mellem MAO, jernniveau og neuronal skade. H, O2 er et normalt produkt af monoaminoxidation via MAO. H, O, kan deltage i Fenton-reaktionen og producere højaktive frie radikaler. Ved aldring øges MAO- og hjernens jernniveauer, hvilket fører til en stigning i komponenter i Fenton-reaktionen og beskadigelse af makromolekyler [96]. Således er hæmning af MAO eller fjernelse af Fe²ionerne med en jernchelator to tilgange med det samme mål hos PD-patienter på samme tid, hvilket øger monoaminniveauerne, reducerer komponenterne i Fenton-reaktionen og det deraf følgende oxidative stress.

Cistanche kan forbedre immuniteten

Ligesom AD kan hyperphosphoryleret tau og et fald i opløseligt tau forårsage jernoverbelastning i neuroner via et fald i APP-medieret jerneksport, hvilket kan være en af ​​årsagerne til hukommelsesdysfunktion i PD[97]. Desuden blev jernaflejring observeret i strukturer, der understøtter kognitive funktioner, såsom hippocampus [85]. Beviser indsamlet fra 1988 til 2008 af A Jon Stoessl et al. viste unormal aflejring af jern, som hovedsageligt er sammen med ferritin i substantia nigra-neuronerne, motorrelateret område hos PD-patienter. Disse data viste, at jernkoncentrationen er direkte relateret til sygdommens sværhedsgrad [98]. Lewy-legemer og Lewy-neuritter sammensat af unormale a-Synuclein-filamenter er de vigtigste neuropatologiske karakteristika ved PD [94]. På molekylært niveau er der en tæt sammenhæng mellem a-Synuclein-aggregation og jernakkumulering. Fe3 plus fra Fenton-reaktionen inducerer direkte a-synuclein-ekspression og aggregering. Overekspression af hepcidin, en potentiel regulator af jerntransportører, reducerer akkumuleringen af ​​jern i hjernen og Fenton-reaktionen, hvorved a-Synuclein-aggregation og ROS-produktion reduceres i højrisikoområderne i hjernen relateret til demens og motoriske lidelser [99, 100]. Således kan anvendelsen af ​​jernchelatorer, der øger ekspressionen af ​​hepcidin, hæmme a-synuclein-aggregation.

Jern og slagtilfælde

Der er bevis for krydstale mellem visse typer slagtilfælde, jernoverbelastning og hukommelsesdysfunktion [86, 101, 102]. Slagtilfælde er en af ​​hovedårsagerne til hukommelsesdysfunktion, og næsten 30 procent af apopleksipatienter udvikler demens inden for 1 år efter apopleksistart [103]. Aterosklerose, diabetes, hypertension, rygning, højt BMI og dyslipidæmi er risikofaktorer for iskæmisk slagtilfælde [104]. Adskillige mekanismer er involveret i hjerneskader induceret af iskæmi, herunder inflammation, oxidativt stress, den forhøjede koncentration af intracellulært calcium, forbedrede excitatoriske aminosyrer og øgede niveauer af frit jern og ferritin [105]. Hukommelsesdysfunktion efter slagtilfælde kan også være forårsaget af vaskulær demens, AD-patologi [103], jernoverbelastning og oxidativt stress [86]. Ødemdannelse af overskydende jern inducerer oxidativ celleskade efter et hæmoragisk slagtilfælde [106]. Jernaflejring ledsaget af et fald i GSH og GPX og en stigning i lipidperoxidation er blevet rapporteret i neuroner af iskæmiske slagtilfældemodeller [83]. Kondo et al. rapporterede jernaflejring i hippocampus, striatum og cerebral cortex hos rotter med forbigående forhjerneiskæmi. Sen og tidlig lipidperoxidation på grund af jernaflejring efter iskæmi kan være en af ​​årsagerne til neuronal celledød [107]. Lav ilttilstand forårsaget af iskæmisk slagtilfælde fører til mere jerntilstrømning i hjernen. På den anden side fører sur pH forårsaget af iskæmisk slagtilfælde til dissociation af Fe3 fra transferrin og dets reduktion til Fe2 plus, hvorved NTBI-optagelse sker. Neuroner optager NTBI og gennemgår en Fenton/Haber-Weiss-reaktion, som producerer skadelige reaktive radikaler og fører til lipidperoxidation og neuronal celledød [55].

IONPs metabolisme-induceret neurotoksicitet

IONP'er består af en jernoxidkerne og en beskyttende belægning [108, 109]. Jernoxider har flere kemiske strukturer såsom magnetit (Fe, O)), maghemit y-Fe, O3), hæmatit (a-Fe,O:) og wustit (FeO)[108]. Blandt dem er Fe, Land Y-Fe, O, mere udbredt i nanomedicin [14]. På trods af de store ligheder mellem disse to jernoxider, er Fe, O, mere magnetisk og mindre stabil end y-Fe, O,[110]. Bare IONP'er akkumuleres ved at komme ind i cirkulationen på grund af hydrofobe interaktioner mellem dem. IONP'er akkumulering stimulerer immunsystemet, hvorved IONP'er kan ødelægges i en opsoniseringsafhængig mekanisme.

En beskyttende belægning synes således nødvendig for at optimere egenskaber af IONP'er, herunder stabilitet, biokompatibilitet, multifunktionalisering, optimal bionedbrydning, hydrofile interaktioner og opløselighed [109]. To typer IONP'er bruges normalt til nanomedicin: superparamagnetiske jernoxidnanopartikler (SPION'er) med en diameter på 50-100 nm og ultrasmå superparamagnetiske jernoxidnanopartikler (USPION'er) med en diameter på op til 50 nm [lll] . IONP'er kan trænge ind i den menneskelige krop ad mange administrationsveje, herunder intravenøs (IV), intramuskulær (IM), subkutan, intrathecal, intratumoral, oral og nasal. Adskillige mekanismer er foreslået for IONPs optagelse af celler, såsom passiv diffusion, fagocytose og typer af endocytose, uanset om de er afhængige eller uafhængige af clathrin og caveolae [112]. Indgangsvejen for IONP'er til cellen afhænger af deres fysisk-kemiske egenskaber såsom størrelse, form, type belægning og funktionel gruppe af disse partikler[113-115]. IONP'er har en nanoskala størrelse og et højt overflade-til-masse-forhold. På trods af at de er en fordel, kan disse egenskaber forårsage mere reaktivitet og cytotoksicitet [116]. Der er udført adskillige undersøgelser af muligheden for IONPs toksicitet i forskellige væv, især neurale celler. På trods af at de forbedrer hukommelsesforstyrrelser, er deres relative rolle i neurodegeneration og forværring af hukommelsesforstyrrelser blevet diskuteret noget. Cytotoksicitet af IONP'er afhænger af fysisk-kemiske egenskaber, herunder størrelse, form, type belægning, overfladeladning, eksponeringstid/koncentration, funktionelle grupper og også celletype behandlet med IONP'er [14, 117]. Desuden er det blevet rapporteret, at oxidationstilstanden af ​​Fe-ioner i jernoxidkernen bestemmer cytotoksiciteten af ​​IONP'er. Fe; O4 på grund af høj potentiel oxidation har vist mere genotoksicitet end y-Fe, O, i den humane lungeepitelcelle A549 [112]. Selvom beviser fra flere undersøgelser tyder på, at IONP'er indeholdende Fe, O2core havde lavere toksicitet sammenlignet med y-Fe, O på grund af deres hurtige clearance fra kroppen [14.118]. Generelt er den største kilde til IONP's toksicitet jernionerne frigivet fra kernen [119]. Disse jernioner sammen med andre biprodukter fra IONPs metabolisme kan forstyrre jernhomeostase. In vivo undersøgelser indikerede, at leverens ferritinniveauer blev øget efter behandling med IONP'er, hvilket tyder på, at IONP'er nedbrydes, og deres metaboliske produkter inducerede ændringer i jernrespons [120, 121]. IONP'er passerer gennem BBB ved internaliseringsmekanismer eller ødelæggelse af endotelcellemembraner [14]. Jernoptagelse som følge af NPS-metabolisme afhænger af niveauerne af TfR-ekspression på celleoverfladen [122]. IONP'er er blevet rapporteret at krydse BBB ved at interagere med TfR på den abluminale membran af endotelceller. Også BBB-afbrydelse og ROS-forstærkning forårsaget af eksponering for 10 ug/ml Fe-NP'er (10 og 30 nm) i 24 timer i kunstige BBB'er er blevet rapporteret [121]. I denne henseende har Jain et al. rapporterede, at IV-administration af MNP (10 mg Fe/kg i 100 μL saltvand) på tidligere tidspunkter ikke ændrede niveauerne af jern i rottehjernen. Over tid fører binding af det frigivne jern-transferrinkompleks til TfR på BBB til en stigning i jernindholdet i hjernen, især en uge efter MNP-injektionen [122]. Således er niveauet af TfR-ekspression på cellen en anden faktor, der differentierer NP-optagelsen. Efter internaliseringen af ​​IONP'er i cellen placeres de i lysosomets sure miljø og metaboliseres, hvilket resulterer i frigivelse af frie jernioner i cytosolen. Denne nedbrydning begynder fra overfladen af ​​NP'er og fortsætter gradvist til deres kerne. Frigivne jernioner kan deltage i Fenton/Haber-Weiss reaktioner. Konsekvenserne af denne hændelse manifesteres af dannelsen af ​​tidlige og sekundære oxidationsprodukter, der kan beskadige cellulære komponenter såsom nukleinsyrer, proteiner, lipider, mitokondrier[112, 123] og til sidst forårsage apoptose[14,124]. Det er således bevist, at CNS kan påvirkes af IONP'er. Disse tilstande er på en eller anden måde relateret til neurodegeneration [121]. Under neurodegenerative sygdomme, hvor BBB bliver permeabel for mange elementer, især NPS, kan brugen af ​​IONP'er forværre sygdommen [14]. Der er tegn på NPs toksicitet i demensassocierede sygdomme såsom AD, PD[121] og slagtilfælde|125|. In vitro model af AD indikerer, at jernoxidbaserede NP'er kan forværre tilstanden ved at danne komplekser med A [126]. c-Abl-tyrosinkinasen spiller en nøglerolle i neuronal celledød ved PD. c-Abl-aktiveringen, øget -synuclein, reduceret cellulær proliferation, øget ROS og mitokondriel permeabilitet er blevet rapporteret i neuroner efter SPIONs behandling af Imam et al. [121].Lækage af elektroner til cytosolen på grund af mitokondriel permeabilitet forårsager en væsentlig reduktion af striatale dopaminerge neuroner hos rotter [121]. Jernaflejringer induceret ved IV-injektion af USPIONs [2 mmol jern/kg kropsvægt (0,15 ml)] har blevet observeret i slagmusemodellen. Det er også blevet vist, at USPION'er kan få adgang til hjerneparenkymet og CSF ved at krydse BBB, som blev fundet via påvisning af USPION'er i meningeale makrofager og fagocytter i CSF-badede områder [125].

Jernkoncentrationen i hjernen er ikke statisk og påvirkes af faktorer som alder, dårlig jerndiæt, jernmangelanæmi og jernoverbelastningsforstyrrelser. Jernindholdet i forskellige områder af hjernen varierer. Makro divisionelt har det hvide stof en højere koncentration af jern. Lokalt divisionelt har globus pallidus, rød nucleus, substantia nigra, caudate-putamen og dentate nucleus en højere koncentration af jern [l27]. Adskillige undersøgelser har undersøgt vævsfordelingen af ​​IONP'er i hjernen. Der er også bevis for toksicitet induceret af coatede IONP'er. Hyppig IV administration af ferumoxytol (8 mg/kg) som et jernerstatningsprodukt i 4 uger hos rotter viste, at IONP kan føre til jernophobning i ventriklerne. Ændringer i jernkoncentrationen over tid blev kvantificeret ved hjælp af QSM-teknikken. Små ændringer i jernindholdet i striatum og corpus callosum blev rapporteret ved at bruge regioner af interesse (ROI) analyse, som kan være relateret til jernaflejring i hjernens parenkym. Den histopatologiske vurdering viste også choroid plexus hemosiderosis og mellemhjernevakuolation i hjerneparenkymet [128].

I et in vivo-studie blev radiomærkede aminopropyltriethox-ysilan(APTS)-coatede IONP'er instilleret intranasalt i Sprague Dawley-rotter i en koncentration på 10 ug (i 10 ul). IONPs koncentration i lokale områder på den syvende dag for eksponering blev målt. Den lugteløg, stria-tum, hippocampus, hjernestamme, lillehjernen og frontal cortex viste henholdsvis den højeste koncentration af IONP-aflejringer. Selv mere end 50 procent af IONP forbliver i striatum og hippocampus 14 dage senere. Desuden øges oxidativ skade i stria-tum og hippocampus. Efter in vivo undersøgelse blev toksicitetsmekanismer induceret af IONP undersøgt i dopaminerge neuronale PC12-celler. Inkuberede PC12-celler med IONP'er (100 og 200 mg/ml) viste signifikant cytotoksicitet inklusive forhøjede MDA-niveauer og et fald i niveauer af GSH-PX og SOD. Eksponerede PC12-celler viste også en stigning i phosphorylering af c-Jun, JNK og p53, som var forbundet med oxidativt stress og celledød [129]. Så vidt vi ved, er der ingen sikker række af maksimalt tilladte koncentrationer af IONP'er i forskellige områder af hjernen. Dette varierer for IONP'er og afhænger af fysisk-kemiske egenskaber og standardisering.

IONPs overfladebelægning

Det er velkendt, at optimering af de fysisk-kemiske parametre for IONP'er er yderst effektiv til at minimere interaktionerne mellem disse NP'er og celler, immunrespons og toksicitet. Når en ny nanopartikel fremstilles, er en af ​​de første vigtige ting, der skal overvejes, dens overfladebelægning. Belægningen bevarer den indre kerne af nanopartikler og forhindrer frigivelse af nanopartikler. Selve belægningen bør dog ikke være giftig. En måde at reducere toksiciteten af ​​nanopartikler er at belægge dem. Coating af nanopartikler, udover at gøre dem levedygtige og reducere deres toksicitet, gør dem også mere effektive [6]. Afhængig af typen og anvendelsen af ​​nanopartikler er der brugt forskellige typer belægninger. Nogle belægninger bruges til at beskytte nanopartikler mod mulige ændringer i mave-tarmkanalen, og nogle bruges til at konjugere materialer til nanopartikler. Nanopartikelbelægninger påvirker deres absorption og biofordeling i kroppen og er endda effektive i autofagi af nanopartikler [14, 108, 117]. Som de fleste nanopartikler indeholder IONP'er en jernoxidkerne og en beskyttende belægning. Overfladebelægningen kan optimere IONPs funktion og deres cytotoksicitetsegenskaber. Derfor synes overfladebelægningen essentiel for at optimere egenskaber af IONP'er, herunder stabilitet, biokompatibilitet, multifunktionalisering, optimal bionedbrydning, hydrofile interaktioner og opløselighed [109]. Overfladebelægningen kan relateres til IONPs fysisk-kemiske egenskaber, herunder interaktioner med biologiske komponenter, cellulær optagelse, in vivo skæbne og toksicitet. Det påvirker også skæbnen og de biologiske virkninger af IONP'er. Belægningen giver et vedhæftningslag til forskellige molekylære ligander såsom kemiske grupper (f.eks. carboxyl og hydroxyl) og biomolekyler (f.eks. peptider og polysaccharider), den såkaldte funktionalisering [6]. På grund af kolloid ustabilitet af bare IONP'er er flere naturlige og syntetiske overfladebelægninger, såsom chitosan, dextran, citrat, Pluronic, polyethylenglycol (PEG), poly(ethylenimin) (PEI), polyvinylalkohol (PVA), silica og guld blevet Brugt. PEG er den mest populære belægningspolymer, fordi den forhindrer aggregering og opsonisering af nanopartikler. PEI bruges til at formidle DNA/siRNA. I vores undersøgelser har vi brugt dextran, et hydrofobt naturligt polymert kulhydrat med en neutral ladning [115, 130-134]. Selvom den korrekte belægning kan stabilisere IONP'er, undgå agglomeration og forhindre opløsning og frigivelse af toksiske ioner, er der rapporter om den relative toksicitet af overfladebelagte IONP'er. I denne henseende har Kazemipour et al. rapporterede, at 100 mg/kg IONP'er coatet med dextran inducerede et signifikant fald i hepatisk GSH-niveau og CAT-aktivitet og en signifikant stigning i hepatisk MDA-niveau hos rotter [135]. I en undersøgelse Feng, et al. viste, at PEI-coatede IONP'er forårsagede alvorlig cytotoksicitet gennem flere mekanismer såsom ROS-produktion og apoptose. Mens PEGylerede IONP'er kun viste en let cytotoksisk effekt ved høje koncentrationer. Derudover udviste PEI-coatede IONP'er dosisafhængig dødelig toksicitet i BALB/c-mus [136]. Resultaterne af et in vitro-studie viste, at magnetiske nanopartikler belagt med de korteste 0,75 kDa polyethylenoxid (PEO)-haler forårsagede cytotoksicitet, og der var en omvendt korrelation mellem PEO-haleblokkens længde og toksicitet [137]. Badman og et al. undersøgte den dosisafhængige neurotoksicitet af dextran-coatede IONP'er på dyrkede primære neuroner og viste, at koncentration over 20 ug/ml øgede cellulær ROS og førte til celledød [138]. Derfor kan tilstedeværelsen af ​​en stærk jernchelator forbedre de potentielle fordele ved IONP'er med forskellig belægning og forhindrer deres mulige toksicitet af dem.

Denne artikel er uddraget af Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0