Beskyttende egenskaber ved GLP-1 og associerede peptidhormoner ved neurodegenerative lidelser, del 1

Type 2-diabetes mellitus og den associerede desensibilisering af insulinsignalering er blevet identificeret som en risikofaktor for progressive neurodegenerative lidelser såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og andre.

Diabetes er en kronisk sygdom, der har negative virkninger på vores fysiske helbred. Mange mennesker ved dog ikke, at diabetes også kan påvirke vores hukommelse. Ifølge forskning oplever personer med diabetes ofte symptomer på hukommelsestab.

Det betyder dog ikke, at diabetes er synderen for hukommelsestab. Tværtimod, hvis vi træffer passende forebyggende foranstaltninger i tide, vil diabetes ikke blive en hindring, der begrænser hukommelsen. For eksempel kan opretholdelse af et godt blodsukker bidrage til at bremse hastigheden af ​​hukommelsestab. Samtidig kan vi også beskytte vores hjernefunktion ved at dyrke motion og vedligeholde en sund livsstil og spisevaner.

Det er vigtigt at huske, at selvom vi får diagnosen diabetes, må vi ikke miste troen og modet på livet. Vi kan stadig foretage ændringer for at holde vores kroppe og hjerner sunde. Lad os derfor håndtere diabetes med en positiv indstilling, tage kontrol over vores helbred og fortsætte med at leve et sundt, lykkeligt og tilfredsstillende liv. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche er en traditionel kinesisk medicin med mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Effekten af ​​Cistanche kommer fra de forskellige aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv., som kan fremme hjernens sundhed på mange måder.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

Glukagon-lignende peptid 1(GLP-1) er et hormon, der har vækstfaktorlignende og neurobeskyttende egenskaber. Der er blevet udført adskillige kliniske forsøg, der tester GLP-1-receptoragonister indlagte patienter med Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom eller diabetes-induceret hukommelsessvækkelse.

Forsøgene viste klare forbedringer i Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og diabetespatienter. Glucoseafhængig insulinotropisk polypeptid/gastrisk hæmmende peptid (GIP) er 'søster'-inkretinhormonet af GLP-1.

GIP-analoger har vist neurobeskyttende virkninger i dyremodeller af sygdom og kan forbedre virkningerne af GLP-1. Der er udviklet nye dobbelte GLP-1/GIP-receptoragonister, som kan trænge ind i hjernen med en øget hastighed.

De forbedrede neurobeskyttende virkninger af disse lægemidler tyder på, at de er overlegne tosingle GLP-1-receptoragonister og kunne yde sygdomsmodificerende behandling for Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom patienter.

TILKNYTTEDE ARTIKLER: Denne artikel er en del af et temanummer om GLP1-receptorligander (BJP 75-års jubilæum).

SØGEORD

Alzheimers, hjerne, epilepsi, inkretiner, betændelse, Parkinsons, slagtilfælde.

1|INDLEDNING

Type 2 diabetes mellitus er en af ​​risikofaktorerne for neurodegenerative lidelser som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom.

Talrige kohorteundersøgelser af patienter har vist, at personer med type 2-diabetes mellitus har en meget højere risiko for at udvikle Alzheimers sygdom (Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) eller Parkinsons sygdom (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019; Svenningsson et al., 2016) senere i liv.

Som en af ​​drivkræfterne bag denne observation er nedsat insulinsignalering i hjernen hos personer med Alzheimers sygdom eller Parkinsons sygdom blevet identificeret (Athauda & Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2011; Moroo et al., 1994; Steen et al., 2005;

Så tidligt som i 1970'erne beskrev Hoyer og kolleger nedsat glukosemetabolisme og energiomsætning som et nøgletræk ved Alzheimers sygdom, men det var blevet ignoreret, da resultatet ikke passede ind i amyloidhypotesen, der dominerede forskningen i Alzheimers sygdom indtil for nylig (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer et al., 1988).

Det er vigtigt, at insulinsignaleringsforringelser i hjernen også er blevet beskrevet hos personer, der ikke har type 2-diabetes mellitus (Craft, 2005; Steen et al., 2005;Talbot, 2014).

En vigtig drivkraft bag insulindesensibilisering i disse tilfælde er højst sandsynligt den kroniske inflammationsreaktion, der altid er til stede i hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom (Akiyama et al., 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), Parkinsons sygdom (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey & Goldberg, 2010), slagtilfælde (Endres et al., 2008), epilepsi (Varvelet al., 2016), Huntington chorea (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) og andre.

Under den kroniske inflammationsrespons vil mikroglia frigive pro-inflammatoriske cytokiner, som nedregulerer vækstfaktorsignalering (Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

I hjernen fungerer insulin som en vækstfaktor og er afgørende for energimetabolisme, genekspression, cellevækst, cellereparation, synaptisk aktivitet, hæmning af apoptose og andre nøgleprocesser, der holder neuroner sunde og funktionelle (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri, et al., 2013;Hölscher, 2014; Schubert et al., 2003;

Det er derfor let at se, hvorfor vedvarende svækkelse af insulinsignalering i hjernen vil øge risikoen for at udvikle neurodegenerative lidelser.

2|NASAL ANVENDELSE AF INSULIN FORBEDRER SYMPTOMER VED ALZHEIMERS SYGDOM

For at teste hypotesen om, at normalisering af insulinsignalering i hjernen har gavnlige virkninger i hjernen ved Alzheimers sygdom, gennemførte Craft og kolleger en række kliniske forsøg, hvor patienter fik insulin via en næsespray (Kellar & Craft, 2020).

Rationalet bag dette er, at det ikke er muligt at give insulini.v. eller subkutant (sc) til ikke-diabetikere, hvilket ville reducere perifere glucoseniveauer og forårsage et hypoglykæmisk shock.

For at undgå dette påføres insulinet med en næsespray og kommer ind i hjernen via næseepitel med lidt at nå den perifere blodbane (Freiherr et al., 2013).

En række pilotundersøgelser viste konsekvent, at insulin eller langtidsvirkende insulinanaloger forbedrer hukommelsen, kognitionen og optagelsen af ​​glukose i hjernen som vist ved 18FDG-PET-billeddannelse, reducerede biomarkører for Alzheimers sygdom i centralnervesystemet og mere (Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

For eksempel, i et 4-måned langt placebokontrolleret forsøg med 104 patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom, forbedrede intranasal behandling med 20 IE insulin daglig hukommelsen, og begge doser insulin (20 og 40 IE) var generelt bevaret kognition som vurderet ved Alzheimers DiseaseAssessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-Cog) score og funktionelle evner som vurderet ved Alzheimers Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) skalaen.

Faldet i18FDG-PET-optagelse i hjernescanninger set hos placebobehandlede patienter over tid var ikke synligt hos de lægemiddelbehandlede patienter. To måneder efter at lægemiddelbehandlingen var stoppet, var forbedringerne i hukommelsen stadig til stede (Craft et al., 2012).

Biokemiske analyser af exosomer, der stammer fra hjernen, viste, at hos patienter behandlet med 20 IE insulin, var biomarkører for insulinresistens (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) forbedret og viste stærke positive korrelationer med ADAS-Cog ændringer (Mustapic et al., 2019).

Dette resultat er et bevis på, at overvindelse af insulinresistens i hjernen faktisk reducerer sygdomsprogression i Alzheimers sygdom, og at dette er et levedygtigt mål for forskning.

3|INSULIN SIGNALING ER SÆTTET I HJERNENE PÅ PARKINSONS SYGDOMSPATIENTER

Type 2-diabetes er også blevet identificeret som en risikofaktor for Parkinsons sygdom. En storstilet kohorteanalyse af patientdatabaser viste, at tilstedeværelsen af ​​diabetes øgede risikoen for Parkinsons sygdom uanset komorbiditeter såsom kardiovaskulære, cerebrovaskulære og kroniske nyresygdomme (Rhee et al., 2020).

I en meta-analyse af tilgængelige undersøgelser blev det fundet, at type 2-diabetes mellitus kan øge progression og sandsynlighed for udvikling af motoriske og kognitive svækkelser (Chohan et al., 2021) (se også Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019).

Analysen af ​​exosomer afledt af hjernen viste nedsat insulinsignalering, og behandling med exendin -4forbedrede dette (Athauda et al., 2019).

Målinger af insulindesensibilisering i hjernevæv viste, at insulinsignaleringen var svækket i striatum af Parkinsons sygdoms hjerner (Talbot, 2021).

Det er vigtigt, at en pilotundersøgelse, der testede virkningerne af nasalt påført insulin hos patienter med Parkinsons sygdom, viste forbedring i Parkinsons sygdoms sværhedsgrad målt ved den modificerede Hoehnand Yahr-skala og Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS)-Motor (Del III) test (Novak et al., 2019).

4|ER ALLE LÆGEMIDLER, DER ER SENSIT TIL IVEINSULIN-SIGNALER NEUROPRETEKTIV?

Behandling af patienter med Alzheimers sygdom med insulin er ikke en fornuftig tilgang, da det kan øge insulindesensibilisering og i sidste ende fremskynde progression af Alzheimers sygdom.

Et klinisk forsøg med nasalinsulin viste forværring af sygdomsprogression i en undergruppe, hvilket indikerer, at der er en tærskel, hvorefter insulin ikke længere forbedrer sygdomsprogressionen (Claxton et al., 2015).

Derudover viste undersøgelser af kohorter af patienter, der tog forskellig medicin til behandling af type 2-diabetes mellitus, at langvarig brug af insulin øgede risikoen for at udvikle Alzheimers sygdom (Bohlken et al., 2018). Denne effekt afspejler observationerne hos type 2-diabetes mellitus-patienter, der er behandlet med insulin. Langvarig behandling vil i sidste ende føre til insulindesensibilisering (Dailey, 2007).

Forskellige lægemidler til behandling af type 2-diabetesmellitus, der kan forbedre insulinfølsomheden, er på markedet. Metformin er et bredt ordineret lægemiddel, der er blevet testet for dets potentiale til at reducere risikoen for at udvikle Alzheimers sygdom.

Resultaterne fra prækliniske undersøgelser er blandede (Hölscher, 2020b) og et klinisk fase II-studie, der testede metformin hos patienter med Alzheimers sygdom, viste ingen forbedring (Luchsinger et al., 2016).

En anden meget populær og effektiv lægemiddelklasse er den glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) receptoragonistgruppe, der i øjeblikket har flere forskellige lægemidler på markedet til behandling af type 2 diabetes mellitus (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019; Schmidt et al., 2014).

Aktivering af GLP-1-receptoren kan desensibilisere insulinsignalering (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

Derudover påvirker GLP-1analoger ikke blodsukkerniveauer hos normoglykæmiske mennesker (Wadden et al., 2013) og kan derfor sikkert gives til ikke-diabetespatienter med kroniske neurodegenerative lidelser.

5|GLUCAGON-LIGNENDE PROTEIN 1

GLP-1 er et peptidhormon, der indeholder 30-31 aminosyrer. Det spiller vigtige fysiologiske signaleringsroller for at kontrollere cellemetabolisme og energiudnyttelse (Baggio & Drucker, 2007). Den G-proteinkoblede GLP-1-receptor tilhører klasse B-receptorfamilien.

De andre receptorer for glucagon, GLP-2-receptoren og den glucoseafhængige insulinotrope polypeptid/gastrisk hæmmende polypeptid(GIP)-receptor tilhører samme gruppe.

Agonistbinding til receptoren aktiverer en adenylylcyclase, øger IP3-niveauer og aktiverer de tilhørende klassiske vækstfaktor second messenger signalveje (se figur 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). GLP-1-receptoren udtrykkes på neuroner og findes i de fleste områder af hjernen, hvilket indikerer, at GLP-1 spiller en vigtig signalerende rolle (Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Under et al., 2003, 2020; Li et al., 2009; , 2011).

Receptoren udtrykkes normalt ikke i gliaceller på et højt niveau, men receptortæthed stiger, efter at en inflammationsreaktion udløses i hjernen, hvilket indikerer, at den spiller en rolle i at kontrollere inflammation (Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015). GLP-1 udtrykkes i gliaceller og har antiinflammatoriske egenskaber.

GLP-1 anses for at være et anti-inflammatorisk cytokin og reducerer frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).

Hos patienter med type 2-diabetes mellitus reducerede det GLP-1-mimetiske exendin-4 (exenatid) niveauet af reaktive oxygenarter (ROS) og nuklear faktor-KB(NF-κB) og mRNA-ekspressionen af ​​pro- -inflammatoriske cytokiner TNF- og IL-1ß i mononukleære celler i blodet (Chaudhuri et al., 2012).

FIGUR 1 GLP-1 og GIP-inducerede second messenger celle signalveje, som styrer energiudnyttelse, mitogenese, mitofagi, genekspression, autofagi, inhibering af apoptose, modulering af ionkanaler, cellevækst og reparation og cellulære respons på oxidativ stress.Neuronal funktion og synaptisk aktivitet samt inflammationsreaktionen fra mikroglia påvirkes af disse processer.

Tilpasset fra (Hölscher, 2018). Forkortelser: GLP-1R, glucagon-lignende peptid 1-receptor; GIPR, glucoseafhængig insulinotropisk polypeptid/gastrisk inhiberende peptidreceptor; PKA, proteinkinase A; PLC, phospholipase C; PI3K, phosphoinositid 3 kinase; PKB, proteinkinase B; AC, adenylatcyclase;EPAC, udvekslingsproteiner direkte aktiveret af cAMP; MAPK, mitogen-aktiveret proteinkinase; mTOR, pattedyrmål for rapamycin;ERK, ekstracellulær signalreguleret kinase; CREB, cyklisk AMP respons element bindende protein; P90RSK, ribosomal S6-kinase; PPAR, peroxisomproliferator-aktiveret receptorfamilie; MEK1/2, MAPK eller ERK kinaser; PGC-1, peroxisomproliferatoraktiveret receptor-koaktivator 1- ;c-Raf, hurtigt accelereret fibrosarcoma (Raf) proto-onkogen serin/threonin-proteinkinase Mcl1, myeloid celleleukæmiprotein-1; Casp-9, caspase 9; Casp-3, caspase 3; Bax, Bik, Bcl2-interagerende dræber.

For more information:1950477648nn@gmail.com