Prime-boost, dobbeltdosis influenzavaccineimmunitet i KOL: En pilotobservationsundersøgelse

Abstrakt

Baggrund

KOL-patienter er mere modtagelige for virale luftvejsinfektioner og deres følgesygdomme og har i sig selv et svagere immunrespons på vaccinationer mod influenza og andre patogener. Primeboost, dobbeltdosis immunisering er blevet foreslået som en generel strategi til at overvinde svag humoral respons på vacciner, såsom sæsonbestemt influenzavaccination, i modtagelige populationer med svag immunitet. Denne strategi, som også kan give grundlæggende indsigt i karakteren af ​​svækket immunitet, er dog ikke formelt undersøgt i KOL.

Et normalt immunsystem kan effektivt beskytte kroppen mod sygdom, så KOL-patienter skal opretholde tilstrækkelig immunitet. Nogle undersøgelser har vist, at ændringer i lungefunktionen hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom fører til en opbremsning i lungevævsmetabolismen, hvilket resulterer i et stort antal frie radikaler og oxidativt stress, som forårsager forstyrrelser og degeneration af immunsystemet, hvilket resulterer i et fald i immunforsvaret.

Men lad os ikke glemme, at immunsystemet kan forbedre immuniteten gennem en række midler. For eksempel kan moderat træning styrke kroppens immunfunktion, en fornuftig kost og hvile kan forbedre kroppens modstand, sikring af tilstrækkelig søvntid kan også hjælpe med at styrke kroppens immunitet og så videre.

Derudover er der flere mulige behandlinger, som personer med KOL kan holde deres immunitet i god form. For eksempel kan inhalerede bronkodilatatorer og inhalerede steroider reducere inflammation og forbedre lungefunktionen og derved forbedre patienternes immunitet; i forhold til infektionsforebyggelse er tidlig vaccination og personlig hygiejne også meget vigtigt.

Kort sagt er forholdet mellem KOL og immunitet uadskilleligt. Kun gennem aktiv og effektiv behandling og livsstilsforbedring kan vi effektivt forbedre patienternes immunitet, reducere den negative fysiske og psykologiske påvirkning af KOL på mennesker og give os mulighed for at leve et sundere liv. Fra dette synspunkt skal vi forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi Cistanche er rig på en række antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan opfange frie radikaler og reducere oxidativt stress. Stimulere og forbedre immunsystemets modstand.

Klik cistanche tubulosa fordele

Metoder

Vi gennemførte et åbent studie af sæsonbestemt influenzavaccination i 33 vaccinerfarne KOL-patienter rekrutteret fra etablerede kohorter (gennemsnitsalder 70 (95 procent CI 66,9-73,2) år; gennemsnitlig tvungen eksspiratorisk volumen i 1 s/tvunget vitalkapacitetsforhold 53,4 procent (95 procent CI 48,0–58,8 procent )). Patienterne modtog to sekventielle standarddoser af den kvadrivalente influenzavaccine fra 2018 (15 ug hæmagglutinin pr. stamme) i et prime-boost-skema med 28 dages mellemrum. Vi målte stamme-specifikke antistoftitre, et accepteret surrogat af sandsynlig effektivitet og induktion af stammespecifikke B-celle-responser efter prime- og boost-immuniseringerne.

Resultater

Mens priming-immunisering inducerede den forventede stigning i stammespecifikke antistoftitere, var en anden boosterdosis slående ineffektiv til yderligere at øge antistoftitre. Tilsvarende inducerede priming-immunisering stamme-specifikke B-celler, men en anden boosterdosis forstærkede ikke yderligere B-celle-responset. Dårlige antistofresponser var forbundet med mandligt køn og kumulativ cigareteksponering.

Konklusioner

Prime-boost, dobbeltdosis-immunisering forbedrer ikke yderligere influenzavaccinens immunogenicitet hos tidligere vaccinerede KOL-patienter. Disse resultater understreger behovet for at designe mere effektive vaccinestrategier til KOL-patienter mod influenza.

Introduktion

Prime-boost, dobbeltdosis vaccination anses generelt for at være en effektiv strategi til at give beskyttende immunitet i modtagelige populationer, især ældre og dem med disponerende komorbiditeter såsom kronisk lungesygdom, hvor vacciner er mindre effektive [1]. Det er dog stadig meget undervurderet, at KOL-patienter er mere modtagelige for respiratoriske vira i sig selv og har iboende svagere immunreaktioner på vaccinationer mod influenza og andre patogener [2] end deres jævnaldrende; accelereret "immun-ældning/ældning" kan bidrage til dette fænomen [3]. Dette kan især disponere KOL-patienter for akutte influenzainfektioner, efterfølgende bakteriel pneumoni og livstruende tromboemboliske hændelser i året efter bedring [4, 5].

Hos ældre kan den immunosenescens, der dæmper immuniteten mod influenzavaccination, delvist overvindes med højere doser og adjuverende vacciner [6, 7]. På samme måde kan homologe prime-boost-vaccinationsprotokoller, hvor anden dosis af den samme vaccine adskilles med 3-4 uger, styrke humorale immunresponser [1, 8, 9]. Der er meget mindre viden om vaccineresponser ved KOL [10, 11]. Antistoftiter bruges konventionelt som et surrogat-endepunkt i inaktiverede influenzavaccineforsøg [12], især fordi humoral snarere end cellulær immunitet fremkaldes af denne teknologi [13, 14]. Af disse antistoffer bruges dem mod hæmagglutinin (HA) oftest efter konvention til at måle respons, selvom dem mod neuraminidase også kan give beskyttelse [15, 16].

Vi har tidligere rapporteret, at humoral immunitet og serokonverteringsrater var markant svækket hos KOL-patienter til 2010 trivalent inaktiveret influenzavaccine mod pandemisk (H1N1) 2009-stamme (A/California/7/2009), en H3N2-stamme (A/Perth/16) /2009) og en B-stamme (B/Brisbane/60/2008) [11]. Sådanne inaktiverede vacciner fremkalder effektivt humorale antistofresponser, men formår ikke at fremkalde effektiv CD8 plus T-celleimmunitet. En nylig Cochrane Review identificerede kun ét dobbeltblindet randomiseret kontrolleret forsøg med fordobling af vaccinedosis ved KOL [17]. I denne undersøgelse, som blev udført i en overvejende vaccine-naiv befolkning, blev en trivalent vaccine brugt i dobbelt standarddosis fundet at være 76 procent effektiv til at forebygge influenzainfektioner [18]. Effektiviteten af ​​højere dosis, prime-boost-immuniseringer hos vaccine-erfarne KOL-patienter, der får årlige anbefalede vaccinationer, er ikke blevet rapporteret.

I 2018 blev de australske KOL-retningslinjer [19] ændret til at anbefale en fordobling af influenzavaccinationsdosis hos KOL-patienter. Denne ændring i retningslinjer gjorde det muligt for os at studere effektiviteten af ​​at fordoble standarddosis af influenzavaccine ved hjælp af en prime-boost immuniseringsplan hos KOL-patienter i Melbourne og Brisbane, som allerede var screenet og indskrevet i det igangværende Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC) -finansierede kohorteundersøgelser om vaccineimmunitet. Vi vurderede antistoftitre og stammespecifikke B-celle-responser. I modsætning til tidligere rapporter observerede vi en slående mangel på effektivitet af denne immuniseringsprotokol for yderligere at øge antistoftitrene hos størstedelen af ​​KOL-patienter. Vores undersøgelse tyder på, at prime-boost-strategien sandsynligvis ikke vil være effektiv, hvilket afbøder mod at udføre større randomiserede undersøgelser af denne strategi, og understreger behovet for specifikt at studere vaccineeffektivitet i KOL for at udvikle mere effektive strategier.

Metoder

Studiepopulation

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 år med en aktuel klinisk diagnose af mild til meget svær KOL og post-bronkodilatator forceret ekspiratorisk volumen på 1 s (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 grader, overfølsomhed over for ægproteiner og brug af oral prednisolon eller tilsvarende ⩾10 mg·dag−1, eller brug af anden immunsuppressiv terapi. Patientkarakteristika er vist i tabel 1. Patienterne blev også spurgt, om de nogensinde har haft lægediagnosticeret astma, og en del af patienterne var derfor tilbøjelige til at have overlap mellem KOL og astma, hvilket er meget almindeligt i det generelle samfund.

Studere design

Rekruttering fandt sted forud for influenzasæsonen på den sydlige halvkugle, og der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra hvert forsøgsperson før påbegyndelse. Detaljeret klinisk vurdering, blodopsamling og spirometri blev udført på dag 0 før intramuskulær administration af en enkelt dosis af standard 2018 inaktiveret, quadrivalent split-virion influenzavaccine (FluQuadri; Sanofi Pasteur, Paris, Frankrig) (immunisering) protokol og prøveindsamling vist i supplerende figur S1). 2018-vaccinen bestod af 15 ug HA hver af A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm{10}}lignende virus, A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-lignende virus, B /Phuket/3073/2013-lignende virus og B/Brisbane/60/2008-lignende virus. Deltagerne vendte tilbage på dag 28 efter vaccination til et andet besøg, hvor blodprøver blev taget før administration af en anden vaccinedosis. De første patientdata blev indsamlet den 9. april 2018, og den sidste prøve blev indsamlet den 29. august 2018.

Deltagerne deltog i yderligere to klinikbesøg på dag 56 og 84 for at give blodprøver. Blodprøver blev behandlet på indsamlingsdagen; mononukleære celler fra perifert blod (PBMC'er) og sera blev opbevaret ved -80 grader.

Årlig vaccination mod influenza, som er subsidieret og bredt tilgængelig, anbefales til alle KOL-patienter i Australien, men ikke påbudt. Som en sag om registrering omfattede de kvadrivalente vacciner, der var tilgængelige før vores undersøgelse i 2016, A/California/7/2009 (H1N1)-lignende virus, A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-lignende virus (H3N2 er generelt den den mest alvorlige form for influenza A), B/Brisbane/60/2008-lignende virus og B/Phuket/3073/2013-lignende virus, og omfattede i 2017 A/California/7/2009 (H1N1) -lignende virus, B/Brisbane/60/2008-lignende virus, B/Phuket/3073/2013-lignende virus og A/Michigan/45/2015 (H1N1)-lignende virus.

Denne undersøgelse blev udført af Declaration of Helsinki principper og NHMRC Code of Practice og er registreret hos Australian New Zealand Clinical Trials Registry med identifikationsnummer ACTRN12620000954921. Etisk godkendelse blev givet af den lokale etiske komité for hvert sted: University of Queensland Human Ethics Research Office (godkendelsesnummer: 2011000502), Metro South Health Human Research Committee (HREC/09/QPAH/297) og Royal Melbourne Hospital/Melbourne Health (HREC MH 2019:086).

Immunogenicitet

Hæmagglutinationshæmningsassay (HIA) blev udført på receptor-ødelæggende enzymbehandlede sera mod komponenter af hver vaccinestamme ved hjælp af mikrotiterteknikker ved World Health Organization Collaborating Center for Reference and Research on Influenza (Victorian Infectious Disease Reference Laboratory, Melbourne, Australien) [20]. Kort fortalt blev serielle to-dobbelte fortyndinger i PBS (1:10 til 1:1280) inkuberet med 4 hæmagglutinerende enheder af det vaccinestammespecifikke influenzaantigen og 1 procent kalkunerythrocytter (H1N1- og B-stammer) eller 1 procent marsvineerythrocytter i tilstedeværelsen af ​​oseltamivir (H3N2). Stammespecifikke HA-antistoftitre blev beregnet som det reciproke af den højeste fortynding af sera, der inhiberede hæmagglutination. Titre under detektionsgrænserne (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Stammespecifik B-celle respons

PBMC'er blev isoleret ved hjælp af tæthedsgradientcentrifugering og opbevaret ved -80 grader indtil påkrævet. For at bestemme mængden og fænotypen af ​​fremkaldte B-celler blev influenzaspecifikke B-celler identificeret ved hjælp af rekombinante HA-prober og vurderet ved flowcytometri som beskrevet andetsteds [20]. Prober blev udviklet til to 2018 influenzavaccinestammer på den sydlige halvkugle: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm{10}}lignende virus og B/Phuket/3073/2013-lignende virus. På grund af den manglende tilgængelighed af prober for A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-lignende virus og B/Brisbane/60/2008-lignende virusstammer, B-celledata for disse stammer blev ikke vurderet. For at fænotype stamme-specifikke hukommelse B-celler blev CD19 plus IgD-B-celler identificeret med rekombinante HA-prober, og CD27 og CD21 overflademarkør ekspression bestemt ved flowcytometri for at differentiere mellem klassiske hukommelse B-celler (CD27 plus CD21 plus ), aktiverede hukommelses B-celler (CD27 plus CD21−), naive B-celler (CD27−CD21 plus ) og atypiske hukommelses B-celler (CD27−CD21−, også omtalt som "anergiske" eller "udmattede") populationer. Gatestrategien og de anvendte antistoffer er beskrevet i henholdsvis supplerende figur S3 og supplerende tabel S1. Vi har tidligere observeret i vores KOL-kohorte, at inaktiverede vacciner ikke fremkalder CD8 T-celle-responser, så disse blev ikke målt i denne undersøgelse.

Statistisk analyse

41 deltagere blev rekrutteret. Syv deltagere leverede ikke blodprøver i alle 4 dage, og én gav ikke fuld demografisk information og blev udelukket fra statistisk analyse. For de resterende 33 deltagere i undersøgelsen blev beskrivende statistik beregnet separat for hver vaccinestamme. Antistof-HIA-titere blev opsummeret som geometriske middeltitre med 95 procent konfidensintervaller. Antistoftitre blev log-transformeret og signifikante forskelle for hvert tidspunkt sammenlignet med basislinjen bestemt ved gentagne målinger ANOVA. Ændringer i gennemsnitsprocenter og fænotype af stamme-specifikke B-celler blev vurderet med Wilcoxons matchede-par signed-rank test. Korrelationer mellem dag 28 HIA titer og kliniske karakteristika og dag 28 HIA titer og stamme-specifikke B-celler og titer blev vurderet ved hjælp af Spearmans korrelationskoefficient (rs) for ikke-Gaussiske fordelinger. Med evnen til at serokonvertere som den afhængige variabel, blev generaliserede lineære modeller (GLM'er) brugt til at identificere faktorer uafhængigt forbundet med antistofrespons og enhver interaktion mellem sådanne faktorer. Beskrivende statistiske analyser blev beregnet med Prism version 8.4.2 (464) (GraphPad, San Diego, CA, USA). GLM'er og kliniske korrelationer blev beregnet ved hjælp af R version 3.5.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig). En p-værdi på<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Resultater

Studiedeltagere

Karakteristika for de 33 undersøgelsesdeltagere er beskrevet i tabel 1. De fleste var i alderen i 60'erne og 70'erne og havde moderat til svær KOL (gennemsnitlig FEV1 52,8 procent (95 procent CI 45,8-59,8 procent) forudsagt) . 66 procent af deltagerne var mænd og lidt over 30 procent var nuværende rygere. De fleste deltagere var blevet vaccineret inden for de foregående 2 år; kun fire deltagere var influenzavaccine-naive (tabel 1).

En anden vaccinationsdosis på dag 28 forbedrer ikke stammespecifikke antistoftitre

Vaccination med 2018 sæsonbestemt kvadrivalent influenzavaccine (15 ug HA pr. stamme) resulterede i den forudsigelige stigning i gennemsnitlige serumtitre af A/H1N1-specifikke antistoffer på dag 28 (figur 1), selvom serokonversionsraterne var<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Lignende responsmønstre blev observeret med de andre vaccinestammer (A/H3N2, B/Phuket og B/Brisbane): den anden vaccinedosis på dag 28 inducerede ikke nogen yderligere stigning i gennemsnitlige antistoftitre på dag 56 eller dag 84 og inducerede ikke forhindre et fald i gennemsnitlige antistoftitre på dag 84 (figur 1). GLM-analyse viste, at kvinder var mere tilbøjelige til at serokonvertere end mænd, selvom dette kun var signifikant for A/H1N1-stammen (p=0.0278) (tabel 2). Trinvis GLM-analyse ved hjælp af nuværende rygestatus, pakkeår og FEV1/FVC-forhold indikerede, at pakkeår havde større indflydelse på evnen til at serokonvertere end den nuværende rygestatus eller FEV1/FVC-forhold. Den negative sammenhæng mellem pakkeår og serokonversion var statistisk signifikant for A/H1N1-stammen i univariat analyse (p=0.049); den var dog ikke signifikant, når den blev justeret for den aktuelle rygestatus og FEV1/FVC-forhold (tabel 2). Yderligere detaljer om serokonverteringsrater for hver stamme er angivet i supplerende tabel S2.

En anden vaccinationsdosis på dag 28 forbedrer ikke induktionen af ​​stammespecifikke B-celler og ændrer ikke fænotypen af ​​cirkulerende B-celler

Vi spurgte derefter, om en anden sekventiel vaccination ændrede induktionen af ​​vaccinestammespecifikke B-celler. Dette involverede brugen af ​​validerede prober, der genkender type A (A/H1N1) og type B (B/Phuket) antigener [21-23]. Vaccination førte til en stigning i både A/H1N1- og B/Phuket-specifikke B-celler på dag 28 (figur 2). En anden vaccination på dag 28 inducerede imidlertid ikke nogen yderligere B/Phuket-specifikke B-celler og var ude af stand til at opretholde de A/H1N1-specifikke B-celler induceret af den indledende vaccination (figur 2). Der var stærke associationer mellem specifikke antistoftitre, og proportionerne af A/H1N1-specifikke B-celler og B/Phuket-specifikke B-celler er vist i supplerende figur S4.

På samme måde, mens initial vaccination på dag 0 inducerede en stigning i aktiverede hukommelses-B-celler og en samtidig reduktion i procentdelen af ​​A/H1N1-specifikke klassiske hukommelses-B-celler på dag 28, var der en anden vaccination på dag 28 inducerede ingen yderligere virkninger på procentdelen af ​​nogen af ​​populationerne på dag 56 (figur 3). Vaccination havde minimale effekter på de relativt lave procenter af naive og atypiske hukommelses-B-cellepopulationer (supplerende figur S5).

Diskussion

I denne undersøgelse evaluerede vi resultatet af levering af dobbelt den sædvanlige dosis af sæsonbestemt influenzavaccine til KOL-patienter ved hjælp af en prime-boost immuniseringsplan for at afgøre, om dette kan øge immunogeniciteten. Priming immunisering inducerede en signifikant stigning i stammespecifikke antistoftitre på tværs af alle fire vaccinestammer. Vores resultater afslører imidlertid en slående mangel på effektivitet af den anden "boost"-arm af denne strategi, som ikke var i stand til yderligere at øge antistoftitre eller B-celleresponser. Disse resultater står i markant kontrast til en tidligere rapport hos influenzavaccine-naive KOL-patienter; denne undersøgelse brugte dog ikke en prime-boost-vaccinationsplan [18].

På trods af svigtet af boostet til at øge immuniteten er det vigtigt at bemærke, at vi, ligesom andre, observerede en positiv humoral respons på den priming-vaccination hos mange patienter. I betragtning af KOL-patienters modtagelighed for influenza, lungebetændelse efter infektion og dens følgesygdomme, understøtter vores resultater den fortsatte brug af influenzavaccination i denne population. Vores undersøgelse var ikke designet til at forstå, om en prime-boost, dobbeltdosisstrategi forhindrer influenzainfektion, da sådanne undersøgelser kræver meget store kohorter af tusindvis af patienter over en længere periode.

I vores undersøgelse observerede vi, at størstedelen af ​​patienterne havde en vis stigning i antistoftiter, og op til 36 procent nåede den 4-dobbelte stigning, der traditionelt betragtes som serokonversion. Det skal bemærkes, at flere af antigenerne til stede i 2018-vaccinen også var til stede i 2016- og 2017-vaccinerne (som beskrevet tidligere), og dette kan have påvirket 2018-responset på disse antigener, f.eks. ved at give en højere baseline og derfor en mindre ændring i titer. Disse antistofresponser blev afspejlet af stigninger i vaccinestammespecifikke B-celler. Immunologisk er det kendt, at inaktiverede influenzavacciner aktiverer både B-celler og T-follikulære hjælper (TFH)-celler for at inducere antistof-udskillende celler og øge serumantistoftitre [21].

KOUTSAKOS et al. [21] undersøgelse i en generel population af raske voksne viste, at inaktiverede influenzavaccinationer inducerer tre hoved B-celle-responser omfattende en forbigående CXCR5-CXCR3 plus antistof-udskillende B-cellepopulation, CD21hiCD27 plus hukommelse B-celler og CD21loCD27 plus B-celler . Aktivering af cirkulerende TFH-celler viste sig at korrelere med udviklingen af ​​både CD21lo- og CD21hi-hukommelses-B-celler [21]. I vores undersøgelse, mens tendensen ikke var markant eller statistisk signifikant, viste mange patienter et lille fald i antistoftiter efter boostet. Tidligere undersøgelser har observeret en negativ sammenhæng mellem tidligere antistofniveauer og efterfølgende B-celleresponser. Hvorvidt gentagen immunisering mod den samme epitop fører til klinisk vigtige fald i humoral immunitet, og i så fald hvilken eller hvilke mekanismer der kan forårsage dette, er områder af aktuelle kontroverser.

For bedre at forstå korrelaterne af dårlige humorale svar analyserede vi flere potentielle determinater ved hjælp af en GLM statistisk tilgang. Hannerne serokonverterede mindre let i forhold til hunnerne. Interessant nok var den nuværende rygning ikke uafhængigt forbundet med serokonversion, selvom den samlede pakkeårshistorie var negativt korreleret. Aktiv rygning, eller endda udsættelse for passiv cigaretrøg, har gentagne gange vist sig at øge modtageligheden over for influenza og andre vira, og dette menes at afspejle slimhindeimmunsuppression. Det er dog sandsynligt, at langvarig udsættelse for røg afspejlet i pakkeårshistorien skader immunsystemet i en sådan grad, at aktiv rygning ikke længere optræder som en risikofaktor [24]. Alder, en veletableret determinant for svage vaccineresponser, var ikke signifikant forbundet med serokonversion, sandsynligvis fordi alle vores patienter var ældre og i en snæver aldersgruppe. Det er kendt, at TFH-celleresponser er nødvendige for at konsolidere højaffinitetsantistofproduktion, og at disse aftager med alderen [25], selvom det ikke vides, om KOL specifikt svækker dette rum.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. Nøglen blandt disse er, at vores undersøgelse af etiske årsager var begrænset til et åbent design, og at det ikke er muligt at måle den faktiske beskyttelse mod influenzainfektion for undersøgelser af denne størrelse og varighed. Beskyttelsesstudier kræver meget store kohorter af tusindvis af emner og lang varighed. Vi målte ikke antistoffer ved de respiratoriske slimhinder, og vi kunne heller ikke vurdere den anatomiske fordeling af hukommelsesceller, som i post-mortem undersøgelser har vist en forkærlighed for at omfordele fra blod til lungevæv. Selvom det er tænkeligt, at KOL-patienter kan vise gunstige ændringer i antistoftitre i disse rum, men ikke i kredsløbet, virker dette usandsynligt. Selv hos raske mennesker producerer inaktiverede influenzavacciner relativt svage og sædvanligvis forbigående stigninger i slimhindeantistoffer [26].

Alle patienterne i vores undersøgelse opfyldte Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) kriterier for diagnosticering af KOL; dog rapporterede en del af patienterne en tidligere diagnose af astma, som har en høj befolkningsprævalens i Australien, og nogle havde sandsynligvis i det mindste nogle træk ved astma-KOL-overlapning, som er almindeligt i "virkelige" kohorter. Vores undersøgelse var ikke tilstrækkeligt drevet til at afgøre, om responserne på dobbeltdosis-influenzavaccinen var forskellige hos patienter med ren KOL sammenlignet med dem med både KOL og astma. Dette er en begrænsning af vores undersøgelse og berettiger yderligere undersøgelser i større undersøgelser. Det er dog bemærkelsesværdigt, at vores nylige meget større undersøgelse af enkeltdosis influenzavaccination fandt, at hverken KOL eller astma var forbundet med serokonversion og serobeskyttelse [27].

Vi vil også gerne udtrykkeligt sige, at vores resultater ikke kan generaliseres til adenovirale eller RNA-vaccineteknologier, der anvendes mod alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2. For eksempel producerer inaktiverede influenzavacciner ingen eller ubetydelige, antivirale T-celle-responser.

På trods af disse begrænsninger viser vores undersøgelse, at en prime-boost, dobbeltdosis immuniseringsplan ikke er effektiv til at øge humoral immunitet ved KOL. I betragtning af at KOL-patienter er en stor og meget sårbar befolkning, fremhæver vores undersøgelser behovet for specifikt at studere denne population og, endnu vigtigere, at udvikle meget mere effektive influenzavaccinationsstrategier i denne gruppe.

Herkomst: Indsendt artikel, peer-reviewed.

Denne undersøgelse er registreret hos Australian New Zealand Clinical Trials Registry med identifikationsnummer ACTRN12620000954921. Individuelle deltagerdata, der ligger til grund for resultaterne rapporteret i denne artikel, efter afidentifikation (tekst, tabeller, figurer og bilag), og undersøgelsesprotokollen, statistisk analyseplan og analytisk kode vil være tilgængelige fra 3 måneder og slutter 5 år efter artiklen offentliggørelse, til forskere, der giver et metodisk forsvarligt forslag, for at nå målene i det godkendte forslag. Forslag skal rettes til Gary Anderson (gpa@unimelb.edu.au). For at få adgang skal dataanmodere underskrive en dataadgangsaftale.

Forfatterbidrag: Alle forfattere opfyldte International Committee of Medical Journal Editors kriterier for forfatterskab. Specifikt de alle: ydede væsentlige bidrag til udformningen eller udformningen af ​​værket; eller erhvervelse, analyse eller fortolkning af data til arbejdet; udarbejdede værket eller reviderede det kritisk for vigtigt intellektuelt indhold; og gav deres endelige godkendelse af den version, der skulle offentliggøres; og accepterer at være ansvarlige for alle aspekter af arbejdet for at sikre, at spørgsmål relateret til nøjagtigheden eller integriteten af ​​enhver del af arbejdet er korrekt undersøgt og løst.

Interessekonflikt:

Alle forfattere erklærer ingen interessekonflikt.

Supporterklæring:

Undersøgelsen blev finansieret af National Health and Medical Research Council of Australia (bevillingsnummer APP1081433). Finansieringsoplysninger for denne artikel er blevet deponeret hos Crossref Funder Registry.

Referencer

1 Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2-vacciner: statusrapport. Immunitet 2020; 52: 583-589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I, et al. Målretning mod PI3K-p110 undertrykker influenzavirusinfektion ved kronisk obstruktiv lungesygdom. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012-1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W, et al. Unormal lungeældning ved kronisk obstruktiv lungesygdom og idiopatisk lungefibrose. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306-313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P, et al. Sæsonbestemt influenzavaccination hos patienter med KOL: en systematisk litteraturgennemgang. BMC Pulm Med 2017; 17:79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Influenzavaccination til patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom: forståelse af immunogenicitet, effekt og effektivitet. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 349-367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, et al. Højdosis trivalent influenzavaccine sammenlignet med standarddosisvaccine til ældre voksne: sikkerhed, immunogenicitet og relativ effekt i sæsonen 2009-2010. Vaccine 2013; 31: 861–866.

7 Izurieta HS, Thadani N, Shay DK. Sammenlignende effektivitet af højdosis versus standarddosis influenzavacciner hos indbyggere i USA i alderen 65 år og ældre fra 2012 til 2013 ved hjælp af Medicare-data: en retrospektiv kohorteanalyse. Lancet Infect Dis 2015; 15: 293-300.

8 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. En mRNA-vaccine mod SARS-CoV-2 – foreløbig rapport. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Lin JT, Zhang JS, Su N, et al. Sikkerhed og immunogenicitet fra et fase I-forsøg med inaktiveret coronavirus-vaccine til alvorligt akut respiratorisk syndrom. Antivir Ther 2007; 12: 1107-1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK, et al. Immunitet over for influenza hos ældre voksne med kronisk obstruktiv lungesygdom. J Infect Dis 2004; 190: 11-19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V, et al. Kliniske faktorer forbundet med det humorale immunrespons på influenzavaccination ved kronisk obstruktiv lungesygdom. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51-56.

12 US Food and Drug Administration. Vejledning til industrien. Kliniske data er nødvendige for at understøtte licensudstedelsen af ​​pandemiske influenzavacciner. 2007. www.fda.gov/media/73691/download Dato for sidste adgang: 21. august 2022.

13 Potter C, Oxford J. Determinanter for immunitet mod influenzainfektion hos mennesker. Br Med Bull 1979; 35: 69-75.

14 Reber A, Katz J. Immunologisk vurdering af influenzavacciner og immunkorrelater af beskyttelse. Expert Rev Vaccines 2013; 12: 519-536.

15 An SS, Bai TR, Bates JH, et al. Luftvejs glatte muskeldynamik: en almindelig vej for luftvejsobstruktion ved astma. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com