Primær hyperoxaluri: Den voksne nefrologs synspunkt

ABSTRAKTHos voksne,primær hyperoxaluri(PH) forekommer ikke altid så tydeligt som hos børn, hvilket fører til forsinket eller endda glemt diagnose. Når diagnosticeret i voksen alder,PHskrider normalt langsommere frem, og fokus er på forebyggelse af tilbagevendende nyresten lige så meget som på bevarelse af nyrefunktionen. Den mest tragiske præsentation er, når diagnosen stilles efter den primære ikke-funktion af et nyretransplantat til behandling af hidtil ukendtnyresygdom. Tilbagevendende sten,nefrocalcinoseog træk ved systemisk oxalose kan alle være udvisende træk. Af disse grunde bør det overvejes at screene for denne sjældne tilstand ved hjælp af biokemiske og/eller genetiske midler, men være omhyggelig med at udelukke almindelige differentialdiagnoser. Sådanne bestræbelser bør synkroniseres med diagnostiske metoder for andresjældne nyresygdomme. 

Nøgleord: klinisk præsentation, diagnosticering af sjældne sygdomme,nyresten, primær ikke-funktion, screening for sjælden sygdom

KLIK HER FOR AT FÅ URTER CISTANCHE TIL NYREFUNKTION

Primær hyperoxaluri(PH) når diagnosticeret hos børn giver ofte anledning til en alvorlig fænotype, især hvis diagnosticeret hos meget små børn, og fører ofte tilnyresygdom i slutstadiet(ESRD) [1]. Omvendt er der hos de fleste voksne patienter med PH fokus på forebyggelse af tilbagevendende sten i mindst lige så høj grad som at bevare nyrefunktionen, især ved PH type 2 og 3 [2, 3]. Sygdommens progression er langsommere hos patienter diagnosticeret i voksen alder sammenlignet med den svære infantile form [26], men det kan desværre føre til en reduceret følelse af, at det haster med behandling, da tilstanden ikke opfattes som 'livstruende'. Et stort fokus i den voksne befolkning er derfor, hvordan man diagnosticerer patienter med PH, som ellers aldrig ville have fået en diagnose.

SCREENING OG KLINISK PRÆSENTATION HOS VOKSNE

Kliniske spor hos voksne Præsentationsmåden hos voksne er meget mere varieret med hensyn til symptomer, timing og sværhedsgrad sammenlignet med børn, så diagnostiske strategier skal tage højde for dette. Det er vigtigt at bemærke, at PH kan diagnosticeres i alle aldre, selv hos ældre, men i mange tilfælde kan en historie med sten i tidligere liv (eller endda i barndommen) fremkaldes retrospektivt. Især PH3 kan være savnet; f.eks. blev PH3 diagnosticeret hos en 78-årig mand efter en nefrektomi uden sten [4]. Her er nogle almindelige præsentationsformer hos voksne:

• Primær ikke-funktion af en nyretransplantation – desværre er dette stadig en almindelig diagnosemetode, og der er adskillige case-rapporter [5, 6], som alle peger på, at en modtager uden en diagnose for ESRD, men med en historie med nyresten og/eller nefrocalcinose bør have en undersøgelse for primær hyperoxaluri, før de bliver listet til nyretransplantation.

• Calciumoxalatsten med progressiv kronisk nyresygdom (CKD) – dette er en af ​​de mest suggestive præsentationer, især i tilfælde, hvor der er mildt urinsediment. Bortset fra at overveje akut nyreskade på grund af en akut stenhændelse, overvejer nefrologer muligvis ikke umiddelbart en sammenhæng mellem en historie med stensygdommen (nogle gange i en fjern fortid) og igangværende progressiv ikke-proteinurisk CKD. Disse patienter bør henvises til en specialist metabolisk klinik (hvis tilgængelig) eller et specialistcenter til oparbejdning, da bulesygdom også bør overvejes. I mange centre kan dette føre til en nyrebiopsi for at opnå en histologisk diagnose, og dette kan vise træk ved oxalose [7]. Disse omfatter calciumoxalatkrystaller, som ofte bedst værdsættes i polariseret lys, og nogle gange træk ved akut inflammation, der ikke forventes i tilfælde med intetsigende urinsediment. Vi vil kraftigt opfordre til overvejelse af nyrebiopsi i disse tilfælde.

• Uforklaret ikke-proteinurisk CKDeller nefrocalcinose - nogle gange er historien om sten i en fjern fortid eller slet ikke, eller blev aldrig engang bemærket af patienten. Igen, i mange centre ville dette bede om en nyrebiopsi, der skulle give et fingerpeg om diagnosen [8]. Selv tilstedeværelsen af ​​en enkelt calciumoxalatkrystal i nyrevævet ved lysmikroskopi bør betragtes som unormalt og bør foranledige yderligere undersøgelse. Meget sjældent kan træk ved systemisk oxalose være det fremtrædende træk hos voksne, fx paraplegi [9] eller kardiomyopati (selvom dette var tilfældet med PH2) [10].

• Familiehistorie – da primære hyperoxalurier er autosomale recessive, er en familiehistorie med nyresten i sig selv mindre nyttig til diagnosticering. Undtagelser omfatter kaskadescreening efter et kendt tilfælde i familien, eller hvis der er slægtskab. • Enhver patient med calciumoxalatsten (især hvis det er rent calciumoxalat) – dette er mere kontroversielt, da de fleste nyresten selvfølgelig er lavet af calciumoxalat, og langt de fleste af disse vil ikke skyldes primære hyperoxalurier. Stenanalyse (selv af en historisk sten) kan vise calciumoxalatmonohydrat uden fosfat og relativt ensartet mineraltæthed i PH1, selvom variation er mulig. Stereomikroskopisk analyse af overfladen og det indre af calciumoxalatsten giver en effektiv måde at skelne mellem PH1 og ikke-genetisk hyperoxaluri [25]. Men sådanne faciliteter og ekspertise er ikke tilgængelige i mange centre, og biokemiske/genetiske test er ofte hurtigere at arrangere. Tilstedeværelsen af ​​nefrocalcinose i en calciumoxalat-stendanner bør øge muligheden for ikke-idiopatiske sten, såsom primære hyperoxalurier af enhver type [11-13]. 24-timers test for oxalatudskillelse er fortsat grundpillen i screeningen og bør udføres hos enhver patient med tilbagevendende calciumoxalatsten [14].

• Hyperoxaluri opdaget ved rutinemæssig oparbejdning af en patient med calciumoxalat-sten – dette er normalt efter screening med 24-h urinopsamling afslører tilstedeværelsen af ​​hyperoxaluri. Dette er en af ​​de mest almindelige årsager til at anmode om specifik testning for primær hyperoxaluri og forklares mere detaljeret nedenfor.

Høj kapacitet screening

Er screening nødvendig for at identificere voksne med PH? For en sjælden tilstand med varieret præsentation og ofte alvorlige udfald, som nu kan behandles, giver det mening at overveje et bredere screeningsprogram for potentielt ramte patienter. Kravene er høj gennemstrømning, høj følsomhed, en klar definition af den udvalgte population og en billig og let at udføre test. Der er ingen enkelt test, der opfylder disse kriterier, men mulighederne omfatter spoturintest og måske urinkrystalvurdering, selvom sidstnævnte ikke er meget udbredt [15]. Derudover skal tests omfatte påvisning ikke kun af PH1, men også af PH2 og PH3. Pleturinprøver for glycolat, glycerat og 4-hydroxy-2-oxoglutarat har god følsomhed, især for PH2 og PH3 [16]. Der skulle være en mekanisme til at håndtere mulige falske positiver og tilbyde genetisk testning til dem, der screener positive. Screening for hyperoxaluriske tilstande bør også kombineres med identifikation af andre sjældne sygdomme, med det formål at forhindre langsigtede end-organskader, f.eks. som foreslået i UK Rare Disease Strategy [24]. En sådan screening er bedst placeret inden for veje til at undersøge uforklaret CKD.

OVERVEJELSER VED DIAGNOSE AF HYPEROXALURI HOS VOKSNE

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 timer), skal følgende overvejes:

Enterisk hyperoxaluri Hos voksne er dette forholdsvis mere almindeligt end hos børn og er vigtigt at diagnosticere, da behandlingen er helt anderledes [18]. Selvom nogle årsager såsom tarmresektion eller fedmekirurgi er indlysende, kan andre årsager være ret subtile, såsom malabsorption forbundet med udiagnosticeret mild inflammatorisk tarmsygdom. Tidligere var primær hyperoxaluri en udelukkelsesdiagnose efter at have overvejet de mange årsager til enterisk hyperoxaluri, men med billige genetiske screeninger bliver det måske snart lettere at udelukke primær hyperoxaluri først.

Primær hyperoxaluri type 2 og 3 Hos voksne kan sværhedsgraden af ​​fænotypen af ​​disse typer af PH være større end for PH1 i nogle tilfælde [2]. Derfor skal screeningstests lede efter alle disse. En mulighed er screening af urinmetabolit, som, når den blev udført i et speciallaboratorium, var effektiv til påvisning af glycerat (for PH2) og 4-hydroxy- 2-oxoglutarat og 3-dihydroxyglutarat (for PH3) [ 19].

Begrænsninger og konsekvenser af genetisk testning

Gentest er kun nyttigt, hvis vi ved, hvilke gener vi skal se på. Der er mange patienter med såkaldt idiopatisk hyperoxaluri, som har høj urinoxalatudskillelse (ofte inden for rækkevidden af ​​værdier, der ses ved PH-syndromer), men som ikke har positive genetiske tests og ingen overbevisende kliniske beviser for enterisk hyperoxaluri. Derfor vil en stor rolle være tilbage for urinoxalatmåling. Indvirkningen af ​​genetiske diagnoser på familier, især hvis der er slægtskab, skal også overvejes.

Ingen rolle for leverbiopsi i klinisk praksis

Flere mutationer beskrives, men det er vanskeligt at forudsige respons på pyridoxin fra genetik alene [20]. Leverbiopsi kan hjælpe ved at give information om AGXT-enzymaktivitet og også hjælpe med at bekræfte patogeniciteten af ​​nye mutationer. Men at få levervæv er meget invasivt med åbenlyse risici. Derudover skal de histologiske prøver hentes friske og transporteres frosne til et laboratorium, der er i stand til at udføre analysen, men der er meget få laboratorier, der er i stand til at levere denne service. Som følge heraf anbefales leverbiopsi ikke i klinisk praksis.

BEHANDLINGSMULIGHEDER

Behandling af patienter med vedvarende hyperoxaluri og risiko for stendannelse har været afhængig af højt væskeindtag og brug af krystallisationshæmmere såsom kaliumalkali, hvilket kan sænke stenrisikoen, selvom der ikke er forsøg med PH-patienter [17]. Da kilden til oxalat for det meste er endogen, er en diæt med lavt oxalat til ringe gavn. Undgåelse af salt- og volumendepletering eller brug af diuretika er fornuftigt for at forhindre dannelse af calciumoxalatkrystal i nefronen, hvilket kan forårsage forringelse af nyrefunktionen [21]. Mange patienter diagnosticeret i teenageårene fortsætter i voksenalderen uden udvikling af ESRD. Dem med en god respons på pyridoxinbehandling kan normalisere urinoxalatudskillelsen og opretholde en god nyrefunktion. Hos andre forbliver oxalatudskillelsen forhøjet, med risiko for både sten/nephrocalcinose og eventuel progression til ESRD. Tilbagevendende stendannelse kan føre til behovet for stenfjernelsesprocedurer.

Med fremkomsten af ​​effektive oxalat-sænkende lægemidler såsom midler, der hæmmer leverenzymer i oxalatvejen såsom glycolatoxidase og lactatdehydrogenase [22, 23], kan der være en indvirkning på den langsigtede prognose for nyrefunktion og tilbagefald af sten, selvom data stadig afventer.

KONKLUSIONER

Screeningsstrategier for voksne patienter, der mistænkes for PH, er i øjeblikket afhængige af et højt mistankeindeks. Dem med en historie med nyresten eller nefrocalcinose og progressiv CKD, eller etableret ESRD ved præsentationen, har behov for evaluering for genetiske former for nyresygdom, da disse ofte øger risikoen for CKD. Dette kan omfatte urinundersøgelser for oxalat eller andre metabolitter i den endogene oxalatvej med opfølgende genetisk testning hos passende patienter. Selvom næste generations sekventering kan gøre genetisk testning til den første valgstrategi i fremtiden, vil anerkendelse af hyperoxaluri sandsynligvis forblive grundpillen, da det vil tillade diagnosticering af ikke-PH-tilstande og give et middel til at overvåge behandlingen. Strategier for genetik bør synkroniseres med bestræbelser på at diagnosticere andre årsager til sjælden nyrestenssygdom eller CKD.

REFERENCER

1. Cochat P, Rumsby G. Primær hyperoxaluri.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Het al.Patienter medprimær hyperoxaluri type 2 har betydelig morbiditet ogkræver omhyggelig opfølgning.Nyre Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet al.En rapportfra European Hyperoxaluria Consortium (OxalEurope)Register på en stor kohorte af patienter med primær hyperoxaluritype 3.Nyre Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Jet al.Sen diagnosticering af primærhyperoxaluri type III.Ann Clin Biochem2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet al.Primær hyperoxaluridiagnosticeret efter nyretransplantation: indberetning af 2 tilfældeog litteraturgennemgang.J Bras Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet al.Primær hyperoxaluri diagnosticeretefter nyretransplantationssvigt: en lektion fra 3caserapporter og litteraturgennemgang.BMC Nephrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Calciumoxalat krystalaflejringi nyren: identifikation, årsager og konsekvenser. Urolithiasis2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Primær hyperoxalurihos en voksen mand: en sjælden årsag til nyresygdom i slutstadietmen potentielt dødelig, hvis den fejldiagnosticeres.Saudi J Nyre DisTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet al.Paraplegi som præsentationaf primær hyperoxaluri.CEN Case Rep2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet al.Restriktiv kardiomyopatihos en patient med primær hyperoxaluri typeII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tlf.:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop