Forebyggelse af amyotrofisk lateral sklerose: indsigt fra præsymptomatiske neurodegenerative sygdomme

Der er gjort betydelige fremskridt i forståelsen af ​​den præsymptomatiske fase af amyotrofisk lateral sklerose. Mens meget stadig er ukendt, tilbyder fremskridt inden for andre neurodegenerative sygdomme værdifuld indsigt. Faktisk er det mere og mere klart, at de velkendte kliniske syndromer af Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, spinal muskelatrofi og frontotemporal demens også hver for sig forudgås af en præsymptomatisk eller prodromal periode af varierende varighed, hvor den underliggende sygdomsprocessen udfolder sig med tilhørende kompenserende ændringer og tab af iboende systemredundans. Nøgleindsigter fra disse sygdomme fremhæver muligheder for opdagelse i amyotrofisk lateral sklerose. Udviklingen af ​​biomarkører, der afspejler amyloid og tau, har ført til et skift i definitionen af ​​Alzheimers sygdom baseret på udledt underliggende histopatologi. Parkinsons sygdom er unik blandt neurodegenerative sygdomme i antallet og mangfoldigheden af ​​ikke-genetiske biomarkører for præsymptomatisk sygdom, især REM søvnadfærdsforstyrrelse. Huntingtons sygdom drager fordel af en evne til at forudsige den sandsynlige timing af klinisk manifest sygdom baseret på alder og CAG-gentagelseslængde sammen med pålidelige neuroimaging-markører for atrofi. Kliniske forsøg på spinal muskelatrofi har fremhævet transformationsværdien af ​​tidlig terapeutisk intervention, og undersøgelser af frontotemporal demens illustrerer biomarkørernes differentielle rolle baseret på genotype. Lignende fremskridt inden for amyotrofisk lateral sklerose ville transformere vores forståelse af nøglebegivenheder i patogenesen og derved dramatisk accelerere fremskridt mod sygdomsforebyggelse. Dechifrering af biologien af ​​præsymptomatisk amyotrofisk lateral sklerose er afhængig af en klar begrebsramme til at definere de tidligste stadier af sygdommen. Klinisk manifest amyotrofisk lateral sklerose kan opstå brat, især blandt dem, der har genetiske mutationer forbundet med hurtigt fremadskridende amyotrofisk lateral sklerose. Imidlertid kan sygdommen også udvikle sig mere gradvist og afsløre en prodromal periode med mild motorisk svækkelse forud for fænokonvertering til klinisk manifest sygdom. Tilsvarende kan kognitiv og adfærdsmæssig svækkelse, når den er til stede, opstå gradvist og udvikle sig gennem en prodromal periode med mild kognitiv svækkelse eller mild adfærdssvækkelse før progression til amyotrofisk lateral sklerose. Biomarkører er kritisk vigtige for at studere præsymptomatisk amyotrofisk lateral sklerose og afgørende for bestræbelser på at gribe terapeutisk ind, før klinisk manifest sygdom opstår. Brugen af ​​ikke-genetiske biomarkører giver imidlertid udfordringer i forbindelse med rådgivning, informeret samtykke, kommunikation af resultater og begrænset beskyttelse i henhold til eksisterende lovgivning. Erfaringer fra præsymptomatisk genetisk testning og rådgivning og den juridiske beskyttelse mod diskrimination baseret på genetiske data kan tjene som vejledning. Med udgangspunkt i det, vi har lært – mere bredt fra andre præsymptomatiske neurodegenerative sygdomme og specifikt fra bærere af genmutationer af amyotrofisk lateral sklerose – præsenterer vi en køreplan til tidlig intervention og måske endda sygdomsforebyggelse for alle former for amyotrofisk lateral sklerose.

Nøgleord: neurodegeneration; amyotrofisk lateral sklerose (ALS); præsymptomatisk; sygdomsforebyggelse

Virkninger af Cistanche-Anti Parkinsons sygdom

Klik her for at se Cistanche-produkter

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Introduktion

Nye beviser fra undersøgelsen af ​​en lang række neurodegenerative sygdomme har gjort det helt klart, at de velkendte kliniske syndromer Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, frontotemporal demens (FTD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS) går forud for perioder med variabel varighed, hvorunder den underliggende sygdomsproces er aktiv på trods af fraværet af selv milde prodromale symptomer. Det samme kan også være tilfældet for alle undtagen den mest alvorlige type spinal muskelatrofi (SMA). Virkningen af ​​denne forståelse har været dyb og afsløret en disjunktion mellem tilstedeværelsen af ​​sygdom på molekylært, cellulært og netværksniveau kontra dens kliniske manifestationer, hvor sidstnævnte er påvirket af en række adaptive processer, der tillader funktionel tolerance på trods af underliggende patologi. Stigende mulighed og evne til at studere de præsymptomatiske faser af disse sygdomme (fig. 1) har øget interessen for muligheden for, at tidlig terapeutisk intervention – eller endda forebyggelse – kan give det bedste håb for de millioner, der er disponeret for disse ødelæggende neurodegenerative sygdomme.

Denne baggrund tjente som drivkraften til den første internationale præ-symptomatiske ALS-workshop (27. januar 2020, i Miami, FL; Supplerende materiale), og som dette papir er baseret på. Først gennemgår vi feltets tilstand samt erfaringer og erfaringer delt af deltagere, der studerer de præsymptomatiske faser af forskellige neurodegenerative sygdomme og deres relevans for studiet af præsymptomatisk ALS. Vi opsummerer derefter vores anbefalinger til undersøgelse af motoriske, kognitive og adfærdsmæssige manifestationer af tidlig ALS; biomarkørers kritiske betydning for denne bestræbelse; udfordringerne ved genetisk rådgivning og biomarkørrådgivning; de relevante etiske, juridiske og sociale implikationer; og overvejelser for udformningen af ​​tidlig intervention eller sygdomsforebyggende kliniske forsøg.

Præsymptomatiske neurodegenerative sygdomme

Alzheimers sygdom

Fordele ved cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er den mest almindelige neurodegenerative lidelse hos voksne, hvor symptomer typisk opstår, når individer er i midten af ​​halvfjerdserne. Det kliniske syndrom af Alzheimers sygdom er forudgået af et prodromalt stadium, omfattet af rubrikken mild kognitiv svækkelse (MCI), et syndrom, der ikke nødvendigvis indebærer Alzheimers sygdom som den underliggende ætiologi. Til gengæld kan MCI gå forud for en sygdomsfase, som nogle gange omtales som præ-MCI1 eller præklinisk Alzheimers sygdom. Der er også stigende interesse for subjektiv kognitiv tilbagegang som en risikotilstand forud for MCI.2–5 De fleste Alzheimers sygdom er sporadisk; autosomale dominante genmutationer, i amyloid precursorprotein (APP), presenilin-1 (PSEN1) eller presenilin-2 (PSEN2), tegner sig for 55 procent af tilfældene. Disse mutationer forårsager typisk tidligere debut af sygdom (i fyrrerne og halvtredserne), og penetrans er 100 procent. Modtagelighed for sent opstået, sporadisk Alzheimers sygdom medieres, i det mindste delvist, af apolipoprotein-E (APOE) med tre alleliske former: APOE2 (beskyttende), APOE3 (neutral) og APOE4 (øget risiko for Alzheimers sygdom). Talrige andre modtagelighedsalleler giver en lille, men øget risiko for at udvikle Alzheimers sygdom.6 Tidligere blev 'sandsynlig Alzheimers sygdom' eller 'Alzheimers sygdom demens' diagnosticeret på baggrund af det typiske kliniske syndrom med progressive svækkelser i to eller flere specifikke kognitive domæner, inklusive hukommelse, eksekutive, sproglige og visuospatiale funktioner, hvilket resulterer i svækkelse af daglig funktion7 med understøttende neuroimaging og CSF-biomarkører, når de er tilgængelige. MCI er til gengæld diagnosticeret på baggrund af objektiv kognitiv svækkelse i mindst ét ​​aspekt af kognitionen, sammen med en rapport om tilbagegang fra patienten, informanten eller klinikeren, i fravær af væsentlig funktionsnedsættelse.8 Der er gjort et betydeligt arbejde for at karakterisere de tidlige træk ved mild Alzheimers sygdom, herunder MCI (og endda præ-MCI). Progressionshastigheden fra kognitivt uhæmmet til MCI varierer mellem 3 procent og 6 procent om året9, og hastigheden af ​​progression fra MCI til demens varierer fra 5 procent til 20 procent om året, hvor de fleste undersøgelser tyder på et interval på 10-15 procent.10 Konverteringsrater er stærkt aldersafhængige; ved tilstedeværelse af Alzheimers sygdom kan biomarkører, 3- og 5-års progressionsrater være så høje som henholdsvis 35 procent og 85 procent.11 Tidligere var diagnosen 'definitiv Alzheimers sygdom' begrænset til dem med post-mortem tegn på neuritiske plaques og neurofibrillære sammenfiltringer. På det seneste har der imidlertid været et skift i konceptualiseringen af ​​Alzheimers sygdom inden for en ATN [amyloid (A), tau (T) og neurodegeneration (N)]-ramme, som definerer sygdom baseret på A og T og karakteriserer progression baseret på N.12,13 Dette fremskridt blev lettet af udviklingen af ​​biomarkører, der afspejler den underliggende biologi af Alzheimers sygdom, oprindeligt CSF-mål af A og T, men for nylig PET-ligander, der tillader in vivo billeddannelse af både A og T. N bestemmes via MR-målinger af hjerneatrofi eller hypometabolisme på fluordeoxyglucose PET og potentielt ved forhøjelse af CSF eller blod neurofilament let kæde (NFL).14 Faktisk er plasma NfL forhøjet 6,8 estimeret år før symptomdebut (EYO) af familiær Alzheimers sygdom, og baner for NfL blandt mutationsbærere afviger fra ikke-mutationsbærere 16 år før EYO.15 Lagt oven på denne underliggende biologiske klassifikation er iscenesættelse af kliniske træk, der, selvom de er korreleret med ATN-tilstand, er uafhængige af den biologiske ramme.16 ATN-rammen har således drevet et paradigmeskifte i retning af at konceptualisere Alzheimers sygdom som en biologisk, snarere end en klinisk-patologisk, enhed.12 Der er omfattende forskning i gang for at udvikle sygdomsmodificerende terapier, og dette er et aktivt undersøgelsesområde, primært med fokus på A og T som terapeutisk mål.17 Med tilgængeligheden af ​​biomarkører for A, T og N bliver disse kliniske forsøg stadig mere sofistikerede, idet de bruger biomarkørkriterier for både adgangs- og resultatmål. Faktisk var FDA's accelererede godkendelse af aducanumab, et monoklonalt antistof, der binder aggregerede former af amyloid-b, baseret på en sænkning af amyloid, en biomarkør for Alzheimers sygdomspatologi, med den antagelse, at det ville være "rimelig sandsynligt at forudsige" en klinisk fordel. Denne godkendelse har skabt betydelig kontrovers, da kliniske fordele endnu ikke er blevet påvist.18–20 Mens den oprindelige FDA-mærkning inkluderede en bred indikation for Alzheimers sygdom, er den siden blevet indsnævret til at omfatte patienter med MCI eller mild demens på grund af Alzheimers sygdom, hvilket afspejler population af kliniske forsøg. Anerkendelse af tidligere kliniske præsentationer af Alzheimers sygdom (f.eks. MCI eller subjektiv kognitiv tilbagegang) har flyttet den kliniske detektionstærskel tilbage for at muliggøre tidligere intervention i kliniske forsøg. Ud fra den antagelse, at tidligere terapeutisk målretning af den underliggende sygdomsproces er mere tilbøjelig til at lykkes, er tidlig påvisning af kliniske træk blevet altafgørende. Adskillige forsøg er nu i gang med deltagere, der er amyloid-positive, men kognitivt uhæmmede, og disse sygdomsmodificerende forsøg vil informere om den potentielle forebyggelse af symptomatisk Alzheimers sygdom.21-23

Parkinsons sygdom

Fordele ved cistanche tubulosa-Anti Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom er den næsthyppigste neurodegenerative sygdom, der rammer 1-2 procent af befolkningen over 65 år.24 Det meste af Parkinsons sygdom er sporadisk, men en familiehistorie er til stede hos 15 procent af patienterne. En identificerbar genetisk årsag findes hos 7 procent ,25 med mutationer i LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA og PINK1 oftest impliceret.26 Der er et slående antal og mangfoldighed af kliniske markører og biomarkører for tidlig Parkinsons sygdom, hvilket gør det er unikt blandt neurodegenerative sygdomme. Lugttab, en af ​​de første dokumenterede markører til at forudsige Parkinsons sygdom, er forbundet med en 5-dobbelt relativ risiko for Parkinsons sygdom/demens med Lewy-legemer.27 Lugttab kan begynde så tidligt som 20 år før klinisk Parkinsons sygdom. 28 Forstoppelse, selvom det er forbundet med en lavere relativ risiko (2,5), har måske en endnu længere latenstid,28-30, hvilket tyder på, at det kan være en risikofaktor for Parkinsons sygdom og en prodromal markør. Andre autonome variable, herunder urin- og erektil dysfunktion, er også forbundet med Parkinsons sygdom, dog med en lavere relativ risiko. Laboratoriebekræftet neurogen ortostatisk hypotension har en meget høj risiko, hvor op til 10 procent af de berørte patienter fænokonverterer om året.31 Subtil motorisk svækkelse er beskedent forbundet med Parkinsons sygdom ved ikke-ekspertundersøgelse (relativ risiko=1.9) , med en stærkere sammenhæng, hvis kliniske eksperter dokumenterer subtil par-parkinsonisme (relativ risiko=8).32 Tab af dopamintransporter på billeddannelse er forbundet med en 18-dobbelt relativ risiko for Parkinsons sygdom.33 Nye MRI-biomarkører og vævsbaserede diagnoser (især hudbiopsi og synuclein-seedingsassays) lover betydeligt. I modsætning til andre neurodegenerative sygdomme er NfL mindre tilbøjelige til at forudsige Parkinsons sygdom, da niveauerne højst kun er beskedent forhøjede. NfL kan dog potentielt bruges til differentialdiagnose af prodromal synukleinopati, da hurtigere fremadskridende neurodegenerative sygdomme (f.eks. multipel systematrofi) har robuste stigninger i NfL.34 Samlet set er den stærkeste kendte prædiktor for Parkinsons sygdom/demens med Lewy-legemer REM søvnadfærdsforstyrrelse. Langtidsundersøgelser viser, at 480 procent af patienter med REM-søvnadfærdsforstyrrelse til sidst udvikler neurodegenerativ synukleinopati (dvs. Parkinsons sygdom, demens med Lewy-legemer eller multipel systematrofi).35 Disse kliniske/biomarkører definerer tilstedeværelsen af ​​et syndrom, hvor symptomer/ tegn på sygdom er tydelige (prodromal Parkinsons sygdom), men utilstrækkelige til at tillade diagnosticering af klinisk Parkinsons sygdom. Ud over denne prodromale tilstand anerkender International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) en præklinisk tilstand, hvor neurodegeneration er startet, men kliniske symptomer/tegn er endnu ikke dukket op.36 Prækliniske stadier er i øjeblikket ikke definerbare, fordi de fleste biomarkører bliver unormal kun i prodromale stadier. Som tidligere nævnt er der dog mindst 16 prospektivt etablerede kliniske markører eller biomarkører for prodromal sygdom.29 Fordi Parkinsons sygdomsrelateret neurodegeneration generelt starter uden for de dopaminerge motoriske områder (i den olfaktoriske bulb/nucleus, den nedre hjernestamme og det perifere autonome system ), de fleste markører er ikke-motoriske. Desuden kan den prodromale tilstand være meget lang; den gennemsnitlige varighed er 10 år, og mange patienter viser subtile tegn 15-20 år, før klinisk Parkinsons sygdom diagnosticeres.36 De fleste kliniske prodromale Parkinsons sygdomsmarkører identificerer alle prodromale synukleinopatier, herunder demens med Lewy-legemer og multipel systematrofi (f.eks. demens med Lewy bodies og Parkinsons sygdom betragtes ikke længere som gensidigt udelukkende tilstande af MDS-kriterier37). Forskningskriterier for prodromal Parkinsons sygdom er udviklet af MDS.29,36 Da ingen neurobeskyttende behandling for Parkinsons sygdom i øjeblikket er tilgængelig, er kriterierne hovedsageligt til forskningsformål, især for at hjælpe med at identificere kandidater til forebyggelsesforsøg af formodede neurobeskyttende behandlinger. Disse kriterier var designet til at løse et bestemt problem, nemlig eksistensen af ​​en bred vifte af slående varierede markører med meget forskellige prædiktive styrker. En Bayesiansk naiv klassifikator blev brugt til at estimere en persons prodromale sandsynlighed for Parkinsons sygdom. For det første identificeres baseline-risikoen for prodromal Parkinsons sygdom baseret på alder. Derefter tilføjes diagnostiske tests for markører for prodromal Parkinsons sygdom sekventielt; positive tests øger sandsynligheden for sygdom (med en styrke, der afhænger af deres prædiktive værdi), hvorimod negative tests mindsker sandsynligheden. Hvis tærsklen på 80 procent sandsynlighed er nået, diagnosticeres sandsynlig prodromal Parkinsons sygdom. Disse kriterier er nu blevet valideret i flere undersøgelser, der har fundet, at den positive prædiktive værdi er høj (dvs. når først diagnosen er stillet, er der stor chance for klinisk Parkinsons sygdom). Følsomhed afhænger dog helt af de vurderede markører; generelt, fordi Parkinsons sygdom er relativt ualmindeligt, er det kun meget kraftige markører (REM-søvnadfærdsforstyrrelse, dopamintransporter-billeddannelse osv.) der kan øge sandsynligheden for prodromal Parkinsons sygdom op til tærsklen på 80 procent.

Figur 1 Terminologier, der oftest anvendes i forskellige neurodegenerative sygdomme. Forskellige fifields har brugt forskellige termer til at beskrive den prodromale fase af sygdom, der går forud for klinisk åbenlys sygdom. For Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD), Huntingtons sygdom (HD) og FTD er denne periode betegnet som henholdsvis MCI, prodromal Parkinsons sygdom, prodromal Huntingtons sygdom og prodromal FTD. I nogle sprogbrug omfatter prodromal FTD både MCI-kognition og MCI-adfærd. Tilsvarende er hver af disse lidelser også karakteriseret ved et endnu tidligere stadium af asymptomatisk sygdom (henholdsvis præ-MCI, præklinisk Parkinsons sygdom, præsymptomatisk Huntingtons sygdom og præklinisk FTD), hvor kliniske symptomer og tegn er fraværende, men biomarkør beviser kan være til stede. Terminologi for SMA er mindre veldefineret.

Huntingtons sygdom

Huntingtons sygdom er en fuldt penetrerende, autosomal dominant neurodegenerativ lidelse forårsaget af en CAG-trinukleotid-gentagelsesudvidelse i huntingtin-genet (HTT) på kromosom 4.38 Manifest Huntingtons sygdom er klinisk karakteriseret ved triaden af ​​motoriske, kognitive og psykiatriske manifestationer.39 Prædiktiv genetisk test har gjort det muligt at definere et prodromalt stadium, hvor subtile motoriske, kognitive og følelsesmæssige ændringer udvikler sig, før de ekstrapyramidale motoriske (og kognitive) tegn er af tilstrækkelig sværhedsgrad til at berettige en klinisk diagnose af Huntingtons sygdom.40 –47 Prodromal Huntingtons sygdom er til gengæld forudgået af en præsymptomatisk periode uden tegn eller symptomer, der kan tilskrives Huntingtons sygdom. Tilsammen udgør de præsymptomatiske og prodromale faser præ-manifest Huntingtons sygdom. Den kliniske diagnose af manifest Huntingtons sygdom har traditionelt været baseret på motoriske tegn, hvor sværhedsgraden af ​​den ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelse er kvantificeret ved hjælp af Unified HD Rating Scale,48, hvilket giver en 'total motorisk score' (interval 0-124). Undersøgelsen af ​​præmanifesterede CAG-gentagende ekspansionsbærere og individer med en familiehistorie med Huntingtons sygdom har derimod baseret sig på en 'diagnostisk konfidens'-skala med motoriske abnormiteter vurderet som 0=normale (ingen motoriske abnormiteter) ; 1=ikke-specifikke motoriske abnormiteter; 2=motoriske abnormiteter, der kan være tegn på Huntingtons sygdom (50-89 procent konfidens); 3=motoriske abnormiteter, der er sandsynlige tegn på Huntingtons sygdom (90-98 procent konfidens); og 4=motoriske abnormiteter, der er utvetydige tegn på Huntingtons sygdom (599 procent konfidens).49 For nylig foreslog en Task Force fra MDS, at kognitive ændringer tilføjes som vigtige komponenter i diagnosticeringen af ​​Huntingtons sygdom, hvilket effektivt opgraderer nogle tidligere 'præ-symptomatiske' individer til prodromal, og nogle 'prodromale' individer til at manifestere sygdom.49 Den alder, hvor manifest Huntingtons sygdom sandsynligvis opstår, kan forudsiges ved hjælp af CAG-gentagelseslængden. En nyttig variabel til at studere naturhistorie er CAG Age Product (CAP)-score, beregnet som alder (CAG – L), hvor alder er den aktuelle alder, CAG er gentagelseslængden, og L er en konstant tæt på tærsklen for CAG længde for starten af ​​Huntingtons sygdom. Den valgte værdi for L varierer blandt forskere, men er generelt tæt på 30. Som det fremgår af formlen, jo større CAG-længde, jo højere CAP-score i enhver alder. CAP-scoren kan opfattes som et mål for kumulativ eksponering for virkningerne af den udvidede CAG-gentagelse.39,50,51 Jo højere CAP-score, jo tættere i tid er individet på fænokonvertering til klinisk manifesteret Huntingtons sygdom.52 Genetisk modifikatorer bidrager også til variansen i begyndelsesalder og progressionshastighed.53 Med bemærkelsesværdig konsistens i enkelt--54- og multicenterundersøgelser såsom PREDICT-HD55 og TRACK-HD,56 viser strukturel MRI, at atrofi af striatum og andre hjerneregioner begynder mindst 15 år før fremkomsten af ​​klinisk manifest Huntingtons sygdom, med en CAP-score på 200. Den progressive atrofi af disse regioner er bemærkelsesværdigt stabil og når 40-50 procent på tidspunktet for motorisk debut. Størrelsen af ​​striatum i den præ-manifesterede periode kan forudsige tiden til motorisk start, selv efter at der er taget højde for CAG-gentagelseslængden.57 CSF og blodbiomarkører har også vist sig slående effektive til at spore naturlig historie og respons på behandlinger ved Huntingtons sygdom. Mutant HTT (mHTT), afledt af døende neuroner 58 og til stede i femtomolære koncentrationer i CSF, kan måles med høj følsomhed og nøjagtighed.58-60 Det er forhøjet ved Huntingtons sygdom, både i de præmanifesterede og manifeste stadier, er forbundet med klinisk tilbagegang og korrelerer med markører for neuronal degeneration. Kvantificering af CSF mHTT har også givet væsentlige beviser for målengagement i det første forsøg med en HTT-sænkende terapi.61 NfL er også øget ved Huntingtons sygdom CSF,62–64, men har en anden bane; og CSF-niveauer ser ud til at have en mere kraftfuld prædiktiv effekt på fremtidig sygdomsstatus.65 Bemærkelsesværdigt stiger blodets NfL-niveauer med progression, herunder hos præ-manifesterede individer over 10 år fra forudsagt debut, og er også forbundet med klinisk progression, hjerneatrofi og fremkomsten af ​​klinisk sygdom.62 For nylig blev det påvist, at ændringer af specifikke peptidneuromodulatorer i CSF kan give de første markører for involvering af striatale medium spiny neuroner, der fortrinsvis er involveret i tidlig Huntingtons sygdom, og dermed yderligere lette studier af naturhistorie og evt. eksperimentel terapeutik.66,67 Antisense oligonukleotid-baserede tilgange er blevet udviklet til at målrette HTT mRNA via både ikke-allel-specifikke (Tominersen/Roche) og mutant allel-specifikke (Wave Life Sciences) tilgange. Lovende fase 1/2a-resultater61 foranledigede et fase 3-forsøg (GENERATION HD1), men dette blev desværre stoppet på grund af forværrede kliniske resultater i de behandlede grupper, hvilket rejser spørgsmålet om, hvorvidt de dårlige resultater skyldtes knockdown af vildtype-HTT eller off -måleffekter. To andre antisense-oligonukleotidforsøg fra Wave er også blevet standset, selvom en tredje, der bruger en anden rygrad, fortsætter, ligesom flere andre terapeutiske strategier. På trods af disse tilbageslag er der stigende interesse for muligheden for tidlige interventionsstudier i den præmanifesterede befolkning.

Superman urter cistanche-Anti Parkinsons sygdom

Spinal muskelatrofi

SMA er en autosomal recessiv neuromuskulær sygdom karakteriseret ved progressiv degeneration af motoriske neuroner i det forreste horn af rygmarven og hjernestammen, hvilket resulterer i muskelsvaghed og atrofi.68 I klassisk SMA, homozygote deletioner eller sammensatte heterozygote mutationer i SMN1-genet på kromosom 5q13 forhindre produktionen af ​​fuld-længde funktionel overlevelse af motorneuron-protein (SMN), der er nødvendigt for motorneurons overlevelse og funktion.69 Sygdomsdebut og progressionshastighed er nogenlunde omvendt korreleret med antallet af kopier af SMN2-genet, et paralogt gen, der producerer 10 procent funktionelt protein/kopi.70 SMA manifesterer sig som et kontinuum af fænotypisk sværhedsgrad, som historisk er blevet klassificeret, baseret på alder ved symptomdebut og den højeste funktionsopnåelse, med fem undertyper, der spænder fra den mest alvorlige fænotype med prænatal debut (type 0) til den mildeste fænotype med voksendebut (type 4). De fleste personer med SMA type 1, der repræsenterer omkring 50-60 procent af tilfældene, har en symptomfri periode efter fødslen71 efterfulgt af et brat fald i motorisk funktion, som til sidst udvikler sig til generel hypotoni og quadriparese over flere uger.72 SMA kan være karakteriseret ved en periode med milde prodromale symptomer før klinisk sikker sygdom.73,74 Denne 'paucisymptomatiske' fase, karakteriseret ved mild hypotoni, afstumpede infantile motoriske reaktioner, reduceret til fraværende dybe senereflekser eller reduceret sammensat muskelaktionspotentiale (CMAP) kan hos nogle patienter identificeres af neurologen, før nogen alvorlig abnormitet er noteret af forældre eller endda primærlæge. Selvom der ikke er konsensus omkring en formel definition af den kliniske debut af sygdom (dvs. fænokonvertering) af SMA blandt SMN1 deletionsbærere, kan klinisk debut operationelt beskrives som den alder, hvor de første klare tegn på svaghed (forsinket motorisk udvikling, tab af motorisk funktion osv.) rapporteres/identificeres af forældre eller læger.75 Forsøg med præsymptomatiske SMA-patienter har krævet fravær af definitive kliniske tegn eller symptomer hos en baby med en homozygot deletion af SMN1 og 2 eller 3 kopier af SMN2 . Berettigelse i to af disse forsøg krævede dog også en minimal ulnar CMAP. Selvom det ikke er en definitiv prognostisk biomarkør i isolation, kan SMN2-kopinummeret informere den forventede alder for debut og fænotypisk sværhedsgrad. Denne biomarkør og den velkarakteriserede penetrering og naturlige historie af SMA muliggjorde initiering af kliniske undersøgelser med præsymptomatiske spædbørn med homozygote SMN1-deletioner, som blev identificeret ved nyfødtscreening eller positiv familiehistorie.76-78 Desuden er data fra nusinersen-undersøgelserne i præsymptomatiske patienter har demonstreret den potentielle nytte af det phosphorylerede neurofilament tunge kæde (pNfH) niveau som en prognostisk biomarkør; hos præsymptomatiske spædbørn i NURTURE-studiet var baseline plasma- og CSF pNfH-niveauer væsentligt forhøjede, især hos dem med to kopier af SMN2, som forventes at have en mere alvorlig fænotype.76,79 Med de seneste fremskridt inden for terapeutiske tilgange til behandling af SMA, er vigtigheden af ​​tidlig indsats blevet tydelig. Inden for den symptomatiske population har de stærkeste prædiktorer for behandlingsrespons været alder ved behandlingsstart og sygdomsvarighed.72,80,81 Interventionsstudier med præsymptomatiske individer har vist effekt langt ud over, hvad der er blevet observeret fra den samme behandling i postsymptomatiske patienter. individer.76,80,82,83 Disse data kan informere andre neurodegenerative sygdomme, hvor en præsymptomatisk eller prodromal fase kan identificeres for at udløse tidlig intervention.

Frontotemporal demens

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) er den overordnede betegnelse for en gruppe af lidelser karakteriseret ved CNS-akkumulering af toksiske proteinaggregater, oftest sammensat af enten mikrotubuli-associeret protein tau (forkortet tau) eller transaktivt respons DNA-bindende protein på 43kD (TDP{ {3}}, kodet af TARDBP).84,85 De kliniske, patologiske og genetiske aspekter af FTLD og den tilhørende nomenklatur er komplekse. De sporadiske FTLD-syndromer (s-FTLD) omfatter adfærdsvarianten FTD (bvFTD), FTD plus ALS (FTD-ALS), den semantiske variant af primær progressiv afasi (svPPA), den ikke-flydende/agrammatiske variant af PPA (PPA) , kortikobasalt syndrom (CBS) og det klassiske progressive supranukleære paresesyndrom (PSP-RS), også kaldet Richardsons syndrom.86 De kliniske syndromer af bvFTD, svPPA og nfPPA omtales almindeligvis med den fælles betegnelse 'FTD' . Desuden forårsager mutationer i gener, der koder for mikrotubule-associeret protein tau (MAPT), progranulin (GRN) eller kromosom 9 åben læseramme 72 (C9orf72) 86,87 en dominant nedarvet form for familiær FTLD (f-FTLD) .86,87 Disse mutationer (findes hos 420 procent af alle FTLD-patienter) tegner sig for 450 procent af f-FTLD,86,87 giver en unik mulighed for at studere de præsymptomatiske og prodromale stadier af sygdom blandt upåvirkede mutationsbærere. Debutalder varierer betydeligt i f-FTLD, der spænder fra 30-80 år, selv inden for samme familie, og der er ingen pålidelige algoritmer til at forudsige debutalder, undtagen blandt MAPT-mutationsbærere.86,87 Sådanne modeller ville være afgørende for at vejlede deltagerudvælgelsen til kliniske forsøg med symptomdebut som et resultat. Mens tilstedeværelsen af ​​en åbenlys FTLD-fænotype kan defineres ud fra etablerede kriterier, er 88,89 det væsentligt vanskeligere at definere den indledende indtræden af ​​symptomer i f-FTLD. Dette er især tilfældet for bvFTD, den mest almindelige fænotype, hvor en initialt subtil ændring i adfærd, personlighed eller komportion er almindelig. Det er udfordrende at bestemme, hvilke symptomer der er manifestationer af en neurodegenerativ proces (i stedet for en del af det normale spektrum eller en primær psykiatrisk lidelse). Desuden komplicerer tab af indsigt, et iboende aspekt af bvFTD, afhængigheden af ​​patientens selvrapportering og nødvendiggør information fra en kyndig informant. Tilsvarende er en ændring i sprogets funktion - især vanskeligheder med at finde ord - en almindelig klage blandt individer generelt og stiger ofte med alderen; forskelle, der initierer anomi på grund af udviklende primær progressiv afasi fra aldersrelateret anomi, kan være vanskelige. Og mens hukommelsessvækkelse er relativt usædvanlig ved tidlig sporadisk bvFTD, er den mere almindelig ved familiær bvFTD. Disse problemer understreger behovet for et bredt defineret prodromalt stadium i udviklingen af ​​f-FTLD, hvilket har fået nogle til at anvende Alzheimers sygdomskonceptet MCI90 på f-FTLD,91,92 med termerne MCI-kognitiv og MCI-adfærd brugt af nogle i FTLD-samfundet for at beskrive den periode med usikkerhed, hvor kognitive og adfærdsmæssige manifestationer, der repræsenterer en afvigelse fra det normale, er til stede, men endnu ikke af tilstrækkelig alvorlighed til at berettige betegnelse for demens. Det er vigtigt, at hvert udtryk (MCI-kognitiv og MCI-adfærd) kræver, at kliniske manifestationer repræsenterer en ændring fra en præmorbid tilstand og tidligere funktionsniveau. Begrebet MCI-adfærd (eller blot mild adfærdsnedsættelse, MBI93) er bygget på grundlaget af de internationale konsensuskriterier for bvFTD og er målrettet løst defineret.91 Specifikt, mens mulig bvFTD kræver tre eller flere unormal adfærd (disinhibition; apati). /inerti; tab af sympati/empati; perseverativ, stereotyp eller kompulsiv/ritualistisk adfærd; hyperoralitet og kostændringer), MCI-adfærd kræver kun enten tilstedeværelsen af ​​en af ​​disse adfærdsmønstre eller fremkomsten af ​​vrangforestillinger eller hallucinationer eller anden mærkelig adfærd. Derfor er denne definition af MCI-adfærd beregnet til at være følsom, men ikke nødvendigvis specifik for udviklende FTLD. Operationelt er fremkomsten af ​​MCI-adfærd blevet bestemt baseret på en ændring (vurdering4 0) i adfærds-/personligheds-/komportdomænet for Clinical Dementia Rating Dementia Staging Instrument plus National Alzheimer Coordinating Center (NACC) FTLD Module Behavior og sprogdomæner, som almindeligvis forkortes til CDRVR plus NACC FTLD (yderligere detaljer findes i det supplerende materiale). Dette er stadig et spirende felt uden konsensus om terminologi til at beskrive prodromal FTLD. Der er voksende evidens for anvendeligheden af ​​biomarkører i FTLD, især baseret på data fra GENFI94 og ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD ('ALLFTD') kohorter.86,91 Det skal bemærkes, at sygdommens symptomdebut defineres. anderledes i disse to kohortestudier: hvorimod GENFI anser det for at være tidspunktet for diagnosen af ​​åbenlys FTLD (f.eks. diagnose af bvFTD, PPA eller lignende fænotype), anser ALLFTD det for at være tidspunktet for CDRVR plus NACC FTLD score 40 og/eller diagnosen MCI eller et åbenlyst FTLD-syndrom. Plasma og CSF NfL og phosphorylerede tau-isoformer i plasma er de mest lovende væskebiomarkører, der er rapporteret til dato. NfL er forhøjet i s-FTLD og de fleste af f-FTLD-syndromerne95; vigtigt, longitudinelle målinger fra GENFI viste, at stigende niveauer af NfL kunne identificere MAPT-, GRN- og C9orf72-mutationsbærere, der nærmer sig symptomdebut.96 En nylig tværsnitsanalyse fra ALLFTD viste, at plasma-pTau181-niveauer var øget i præsymptomatiske (FTLD-CDR) score=0) MAPT-mutationsbærere med AD-lignende blandet 3R/4R tau-patologi sammenlignet med kontroller.95 Blandt de mange MR-målinger, der er evalueret i tværsnits- og longitudinelle undersøgelser i FTLD, har 96,97-103 volumetrisk MR vist det mest lovende med hensyn til at karakterisere ændringer under den præsymptomatiske fase af f-FTLD (FTLD-CDR-score=0), med topografien af ​​ændringer afhængigt af det muterede gen.94,98,99,101 Indledende begejstring for brugen af tau PET-ligander er dog falmet, da ingen indtil videre er tilstrækkeligt følsomme eller specifikke for FTLD-associerede tau-fibriller; 104 nuværende tau PET-sporstoffer ser ikke ud til at differentiere tau versus TDP- 43-proteinopatier. Tilsvarende anses disse PET-sporstoffer ikke for nyttige i s-FTLD forbundet med tau-patologi (f.eks. PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) eller i f-FTLD forbundet med MAPT-mutationer (undtagen i sjældne tilfælde).105

Kinesisk urt cistanche-Anti Parkinsons sygdom

Lektioner for amyotrofisk lateral sklerose

ALS er en lidelse, der hovedsageligt er karakteriseret ved degeneration af øvre og nedre motoriske neuroner, såvel som frontotemporale systemer i varierende omfang. Mens årsagen til sygdommen forbliver stort set ukendt, har 10-20 procent en klar genetisk ætiologi. En intronisk C9orf72-hexanukleotid-gentagelsesudvidelse og missense-mutationer i SOD1 er de mest almindelige genetiske årsager, med en række andre gener lejlighedsvis impliceret. Asymptomatiske bærere af mutationer i disse gener udgør den eneste population, der vides at have høj risiko for ALS, og i hvem en undersøgelse af præsymptomatisk sygdom realistisk kan overvejes. Biomarkører er kritisk vigtige for at studere præsymptomatisk sygdom. For Alzheimers sygdom fanger biofluid- og billeddannelsesbiomarkører den underliggende biologi af amyloid- og tau-patologi. For Huntingtons sygdom afspejler biofluid- og billeddannelsesbiomarkører delvist sygdomsbiologi (f.eks. CSF mHTT) og afspejler delvist den resulterende neurodegeneration (f.eks. neurofilamentfrigivelse og striatal atrofi). I ALS afspejler tilgængelige biomarkører i overvejende grad neurodegeneration (f.eks. neurofilament, p75ECD) eller neuroinflammation (f.eks. kitinaser), som blot kan repræsentere en reaktion på neurodegeneration. Nuklear clearance og cytoplasmatisk aggregering af TDP- 43 er imidlertid det neuropatologiske kendetegn for alle ALS (undtagen 3 procent af tilfældene forbundet med SOD1- og FUS-mutationer). Der er et presserende behov for biomarkører, der afspejler denne kernebiologi. Disse ville tillade et skift væk fra at konceptualisere ALS som et klinisk syndrom og styrke studiet af ALS som en eller flere biologiske enheder på samme måde, som identifikationen af ​​CSF og PET-billeddannelsesmarkører for amyloid og tau tillod Alzheimers sygdom. Til gengæld kan disse biomarkører bruges til at indskrive undergrupper af patienter i forskellige kliniske forsøg, hvor undersøgelsesmidlet er rettet mod den relevante underliggende biologi. Sådanne biomarkører ville også lette kliniske forsøg, der sigter mod at forhindre fremkomsten af ​​klinisk sygdom, svarende til hvordan amyloid- og tau-biomarkører bruges inden for Alzheimers sygdom. Studiet af præsymptomatisk sygdom for enhver neurodegenerativ lidelse drager enormt fordel af viden om penetrering såvel som evnen til at forudsige den timing, med hvilken klinisk manifest sygdom sandsynligvis vil opstå. Huntingtons sygdom-samfundet er længst fremme i denne henseende, hvor CAP-scoren giver information om, hvor tæt nogen er på planokonveksionen. Tilsvarende i SMA kan SMN2-kopinummeret og erfaringerne fra berørte søskende (hvis de er tilgængelige) være nyttige til at forudsige tidspunktet for symptomdebut og sygdomsforløb.76 Derimod gør alder ved debut af forældre (eller andre familiemedlemmer) ikke pålideligt forudsige FTD-alder for debut (undtagen blandt MAPT-mutationsbærere)87 eller ALS; heller ikke C9orf72 gentager ekspansionslængden.106 Opdagelse af biomarkører, der forudsiger alderen for debut i ALS og FTD, kunne transformere undersøgelsen af ​​det præsymptomatiske stadium af disse sygdomme. Præsymptomatisk Parkinsons sygdom kan give den største indsigt i det præsymptomatiske stadium af sporadisk ALS. I øjeblikket, fordi forekomsten af ​​både ALS og Parkinsons sygdom er lav (selv om forekomsten af ​​Parkinsons sygdom er betydeligt højere), deler begge felter den samme udfordring, som præsymptomatisk og pro-dermal sygdom kun kan studeres hos dem med signifikant forhøjet risiko for sygdom; men ALS mangler Parkinsons sygdomsområdets fordel af forskellige og meget prædiktive markører. Mens der i ALS i øjeblikket ikke er nogen klinisk prodromal markør til at efterligne Parkinsons sygdom tilgangen, kan analoge matematiske sandsynlighedsvurderingsmodeller overvejes, hvis/når markører i ALS opdages; disse kan f.eks. bruges til at identificere, studere og endda behandle dem med risiko for sporadisk ALS. Desuden ligner bærere af ALS-associerede genetiske mutationer individer med prodromale synukleinopatier, idet de er i risiko for enten motorisk eller kognitivt dominerende degeneration. ALS-forebyggende forsøg i genmutationsbærere ekstramotoriske syndromer. I SMA er præsymptomatiske forsøg forløbet på trods af fraværet af en ensartet accepteret definition af præsymptomatisk sygdom. Berettigelseskriterier og definitioner, der indikerer symptomdebut, har derfor varieret på tværs af undersøgelser. Disse forskelle forvirrer fortolkning på tværs af undersøgelser og begrænser oversættelse til klinisk praksis, hvilket understreger vigtigheden af ​​at etablere disse sygdomstilstandsdefinitioner, før man udfører lignende forsøg med bærere af ALS-associerede genmutationer. Af alle de neurodegenerative lidelser, der er diskuteret før, har ALS og FTD mest til fælles på grund af deres overlappende genetiske risiko, patologi og kliniske manifestation. Derudover er de med FTD i risiko for at udvikle ALS og omvendt. Strategier til at studere og definere prodromale kognitive/adfærdsmæssige syndromer hos individer med genetisk risiko for FTD har derfor direkte implikationer for ALS, især for genetiske faktorer, der disponerer for begge sygdomme. Det er også sandsynligt, at fremskridt med at afdække biomarkører for præsymptomatisk FTD, især C9orf72-mutationsbærere, vil være umiddelbart relevante for ALS.

Præsymptomatisk amyotrofisk lateral sklerose

Den eksisterende konceptuelle ramme for ALS anerkender to faser af sygdommen: præsymptomatisk og symptomatisk.107 Den symptomatiske fase repræsenterer det kliniske syndrom af ALS, der let genkendes baseret på progressiv svaghed med øvre og nedre motoriske neurontegn i samme kropsregion. 108 Og som beskrevet næste har vi fundet ud af, at den præsymptomatiske fase omfatter et præmanifestet (eller klinisk stille) stadium og, i det mindste hos nogle individer, et prodromalt stadium karakteriseret ved milde motoriske, kognitive eller adfærdsmæssige abnormiteter (fig. 2) ). Vigtigt er det, at vi skelner mellem den underliggende sygdom versus hvad der er observerbart og kan defineres operationelt.

Motoriske manifestationer

Der kræves minimale vurderinger ved undersøgelse af præsymptomatisk amyotrofisk lateral sklerose

For at være sikker på, at en ALS-genmutationsbærer ikke har en klinisk manifest sygdom, har man brug for bevis for fravær af motorneuron dysfunktion (eller bevis for, at kun mindre abnormiteter, der ikke svarer til klinisk manifest sygdom, er til stede). Dette kræver en omhyggelig anamnese, kombineret med en detaljeret neuromuskulær undersøgelse af en ALS-ekspert og en omfattende EMG (prøvetagning af mindst tre til fire muskler innerveret af forskellige perifere nerve- og nerverødder bilateralt i de cervikale og lumbosakrale regioner; mindst en bulbar muskel; og de thorax paraspinalmuskler på fire niveauer).109,110

Præ-manifest sygdom

Det præ-manifesterede (klinisk tavse) stadium begynder ved sygdomsdebut, hvilket i øjeblikket er udefinerbart. Vi stoler derfor på biomarkørabnormiteter (f.eks. øget neurofilament over et accepteret normalområde) som bevis på, at sygdommen allerede er begyndt. Derudover kræver betegnelsen af ​​præ-manifest bevis for fravær af relevante motoriske symptomer, undersøgelsesresultater, der indikerer motorneuron dysfunktion eller igangværende denerveringsændringer på EMG. En vigtig advarsel er, at mindre kliniske eller EMG-ændringer på grund af en anden årsag (f.eks. karpaltunnelsyndrom, cervikal/lændehvirvelsøjlesygdom) kan tillades, hvor klinisk vurdering (om nødvendigt inkorporerer resultater af relevante undersøgelser) er afgørende for at tilskrive disse til konfounder. Mens milde kroniske reinnervationsændringer ofte forekommer og sandsynligvis kan tilskrives en anden underliggende lidelse, er igangværende denerveringsændringer sjældne. Så hvis den kliniske vurdering er, at mindre observerede abnormiteter skyldes noget andet end ALS, kan en ALS-genmutationsbærer stadig anses for præmanifest.

Figur 2 Begrebsramme for undersøgelse af præsymptomatisk ALS. Den naturlige historie af ALS, som en biologisk entitet, omfatter et præ-manifest (dvs. klinisk stille) stadium, der typisk ikke er observerbart, undtagen når sygdomsrelaterede biomarkørabnormiteter påvises. Disse biomarkørabnormiteter, hvis de er til stede, tjener som den første (og eneste) indikation på, at sygdomsprocessen er begyndt. Det præmanifesterede stadium kan efterfølges af et prodromalt stadium, der er karakteriseret ved mild motorisk, kognitiv eller adfærdsmæssig svækkelse (henholdsvis MMI, MCI eller MBI); det prodromale stadium er mest sandsynligt at blive observeret hos personer med langsommere fremadskridende sygdom. Til gengæld giver dette prodromale kliniske stadium plads til klinisk manifest ALS. Begrebet derefter overgang beskriver overgangen fra præmanifestet til prodromalstadiet, og begrebet fænokonvertering beskriver overgangen til klinisk manifest ALS. Den skraverede gradient afspejler det faktum, at disse perioder eksisterer langs et kontinuum. Bemærk, at figuren ikke er tegnet i skala, da den relative varighed af hver periode stort set er ukendt og kan variere mellem individer.

Prodromal mild motorisk svækkelse

Klinisk manifest ALS er forudgået, i det mindste hos nogle patienter, af et prodromalt stadium, der er karakteriseret ved uspecifikke symptomer (f.eks. muskelkramper, nedsat træningstolerance), tegn (f.eks. fascikulation, isoleret tab af ankelreflekser, diffus hyperrefleksi) eller EMG abnormiteter (f.eks. positive skarpe bølger i en enkelt lemmuskel eller thorax paraspinalmuskler) i fravær af progressiv muskelsvaghed. Det er vigtigt, at for at opfylde kriterierne for en pro-dermal sygdom, bør disse fund - som repræsenterer en afvigelse fra spektret af sund fysiologi - være utilstrækkelige til at tillade en erfaren neurolog at erklære den utvetydige fremkomst af klinisk manifest ALS og bør ikke åbenbart kunne tilskrives til en anden årsag. I analogi med de anerkendte kliniske syndromer af MCI og MBI i andre neurodegenerative sygdomme, har vi foreslået udtrykket mild motorisk svækkelse (MMI) for at beskrive denne prodromale periode. Det skal bemærkes, at prodromale manifestationer stadig betragtes som 'præsymptomatiske', da de er utilstrækkelige til at tillade en bestemmelse om, at klinisk manifest sygdom er opstået. Vi foreslår begrebet derefter overgang til at beskrive det indledende udseende af mild svækkelse og skiftet fra præ-manifestet til prodromalstadiet af den præsymptomatiske sygdom. Begrundelsen for dette udtryk er mangeartet: det adskiller fremkomsten af ​​MMI fra klare kliniske beviser for ALS; fanger den væsentlige observation, at MMI har en åbenlys fænotype; og inkarnerer forestillingen om, at individet er på vej ind i en overgangsfase (f.eks. MMI). Som diskuteret næste, er den samme ramme også anvendelig til de tidlige ændringer i kognition/adfærd i prodromal FTD og ALS. Tidspunktet for indtræden af ​​disse prodromale manifestationer kan være vanskeligt at definere, enten fordi de er lumske, eller fordi de observeres post hoc af eksaminator i stedet for at blive rapporteret i realtid af forsøgspersonen. Som sådan er det operationelt ofte kun muligt at erklære, at overgangen er sket, end at definere, hvornår den skete.

Fænokonvertering til amyotrofisk lateral sklerose

Fænokonvertering, overgangen mellem præsymptomatiske og symptomatiske faser af sygdommen, kan komme fra det prodromale stadium eller, i mangel af et prodrom, direkte fra den præmanifesterede tilstand. Operationelt defineres fænokonvertering ved fremkomsten af ​​symptomer eller objektive motoriske (kliniske eller EMG) tegn, som en uddannet evaluator med rimelighed ville fortolke som utvetydige beviser for klinisk manifest ALS. Pludselig opstået fokal svaghed, der opstår på baggrund af normalitet, kan let identificeres som tegn på fænokonvertering, især med efterfølgende bekræftelse af motorneurondysfunktion baseret på kliniske undersøgelser og EMG-undersøgelser kort efter symptomdebut. I sådanne tilfælde er der muligvis ingen tilsyneladende prodromal periode af MMI, og tidspunktet for fænokonvertering kan bestemmes pålideligt. I modsætning hertil, når ikke-specifikke symptomer opstår gradvist, og kliniske eller EMG-fund opstår over tid, kan bestemmelsen af ​​fænokonvertering være baseret på den samlede evidens, der er akkumuleret til dato. Under sådanne omstændigheder er det ofte kun muligt at erklære, at fænokonvertering har fundet sted, end at definere, hvornår den fandt sted (med tilhørende implikationer for brugen af ​​fænokonvertering som et klinisk forsøg, der er skråtstillet fra den usikkerhed, der eksisterer, når milde motoriske fund er manifestation af nogle co- -eksisterende/forvirrende sygdom.

Tabel 1 Neuropsykologisk vurdering for MCI ved præsymptomatisk ALS

Kognitive/adfærdsmæssige manifestationer før fænokonvertering til amyotrofisk lateral sklerose

Frontotemporal spektrum dysfunktion i amyotrofisk lateral sklerose

Bærere af visse genetiske mutationer (f.eks. C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) kan udvikle ALS, FTD eller begge dele. De, der fænomenovergår til klinisk manifest FTD, gennemgår sandsynligvis et præ-manifest stadium såvel som et prodromalt stadium, hvor der er kognitionsforstyrrelser (inklusive sprog) eller adfærd, der repræsenterer en afvigelse fra det normale, men som er af utilstrækkelig sværhedsgrad til at berettige en diagnose af FTD. Selvom der findes kriterier, der beskriver kognitiv og adfærdsmæssig svækkelse hos dem med ALS (ALSci/ALSbi), 111.150 mangler der i øjeblikket en metode til at karakterisere disse neuropsykologiske træk hos genmutationsbærere uden ALS. Med lån fra Alzheimers sygdomslitteratur foreslår vi udtrykket MCI for også at beskrive de tidlige kognitive ændringer, der kan gå forud for FTD, idet vi understreger, at selvom disse mangler forekommer hyppigst i ledelses- og sprogdomænerne, kan andre domæner også blive påvirket og bør adresseres gennem formel test. I analogi med MCI anbefaler vi udtrykket MBI for at afspejle fremkomsten af ​​adfærd (f.eks. apati, disinhibition), der afspejler en afvigelse fra det normale, men som ikke berettiger en diagnose af FTD. I begge tilfælde repræsenterer forstyrrelser en klar ændring fra det tidligere funktionsniveau. Personer, der opfylder kriterierne for MCI og MBI, vil modtage begge klassifikationer. Selvom det er konceptuelt simpelt, er det udfordrende at definere MCI og MBI i sammenhæng med præsymptomatisk ALS. Her giver vi brede anbefalinger til at foretage disse vurderinger og til at bestemme fremkomsten af ​​MCI eller MBI. Det er værd at bemærke forskellen mellem ALSci/ALSbi og MCI/MBI: deres betegnelser gælder for henholdsvis dem, der har og dem, der ikke har udviklet klinisk manifest ALS.

Prodromal mild kognitiv svækkelse

Vores konceptuelle ramme for karakterisering af MCI adskiller sig noget fra den, der anvendes af FTD-samfundet, som er stærkt afhængig af en adfærdsneurologs kliniske bedømmelse kombineret med subjektive informantrapporter og resultater af neuropsykologisk testning. I modsætning hertil er vi i studiet af præsymptomatisk ALS afhængige af formel objektiv neuropsykologisk vurdering, udført eller overvåget af en kvalificeret neuropsykolog, som det vigtigste middel til at vurdere kognition. Denne tilgang er baseret på den praktiske betragtning, at ALS-neurologer kan føle sig mindre komfortable end kognitive/adfærdsmæssige neurologer ved at stole på kliniske vurderinger af MCI. Derudover, mens subjektive kognitive klager kan manifestere sig i prodromalstadiet, kan sådanne symptomer også være uspecifikke og af usikker betydning. Desuden kan subjektive kognitive klager være fraværende på trods af klinisk signifikant kognitiv tilbagegang på grund af begrænset bevidsthed. Vi har derfor valgt at klassificere dem med kun subjektive kognitive symptomer som 'usikre', og dem med underskud på neuropsykologisk test (hvis de repræsenterer en ændring fra præmorbid funktion), eller hvor der påvises et klinisk meningsfuldt fald i neuropsykologisk test (selv i fravær af svækkelse) blandt dem med høj præmorbid funktion, som MCI.

Formel neuropsykologisk vurdering bør omfatte omfattende test, der: (i) vurderer alle større kognitive domæner (eksekutiv, sprog, hukommelse og visuospatial); (ii) omfatter et passende antal tests pr. domæne, afhængigt af domænets kompleksitet; og (iii) bruger standardiserede mål med passende alder, uddannelse, køn og race/etnicitet-justerede normative data, når det er muligt. Vores tilgang (tabel 1) til en sådan vurdering er i overensstemmelse med disse principper og bygger på erfaringer fra præ-symptomatisk familiær ALS (Pre-fALS) undersøgelse.133 Vi anbefaler at inkludere (men ikke udelukkende stole på) en standardiseret kort multi-do hovedregel. vurdering såsom Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS)136–138 eller lignende batteri139–141, der er følsomt over for svækkelse i ALS og FTD, og ​​for hvilke der findes etablerede normer, har alternative versioner og offentliggjorte pålidelige ændringsindekser for at muliggøre fortsat longitudinel vurdering selv efter fænokonvertering til ALS eller FTD. Bevis for, at det nuværende niveau af kognitiv funktion repræsenterer et fald fra et tidligere niveau, er afgørende. Dette kan bestemmes ud fra en af ​​de tre metrics. Den første er en demonstration af langsgående tilbagegang ved seriel neuropsykologisk vurdering. Dette kræver udvælgelse af tests, for hvilke en klinisk meningsfuld ændring kan defineres (f.eks. et pålideligt ændringsindeks,142 standardiseret regressionsbaseret formel143 eller standardafvigelsesindeks144) overvejelse af praksiseffekter, som kan maskere fald; og genkendelse og kontrol af forstyrrende faktorer. Alternativt kan et fald fra et estimat af tidligere kognitiv funktion, vurderet ved baseline, ved hjælp af standardiserede tests (f.eks. North American Adult Reading Test145 eller Test of Premorbid Functioning146,147) eller demografisk baserede metoder (f.eks. Barona Index148) anvendes. Hvor de er tilgængelige, kan forskelle mellem estimeret præmorbid IQ og præstation på neuropsykologiske test undersøges ved hjælp af etablerede forudsigelsesligninger. Alternativt kan begge score standardiseres med en forskel på to standardafvigelser, der repræsenterer et klart meningsfuldt fald.149 Endelig, i mangel af objektive mål for tilbagegang, kan man stole på bevis for forandring baseret på andre informationskilder (f.eks. deltagerinterview, selv- eller informantrapporteret kognitiv tilbagegang eller mål som CDRVR plus NACC FTLD). Information fra disse kilder er imidlertid udfordrende at operationalisere, da fortolkning kræver klinisk vurdering for at bestemme virkningen af ​​forvirrende faktorer (f.eks. dårlig indsigt i testpersonen, usikker informantpålidelighed), og dette til gengæld er vanskeligt at standardisere på tværs af bedømmere og forskning centre. Vi foreslår, at MCI i sammenhæng med ALS-mutationsbærere kan defineres baseret på tegn på svækkelse med meningsfuldt fald på mindst to tests, der vurderer to eller flere forskellige kognitive processer, eller et enkelt mål for bogstavflydende på grund af dets følsomhed til at opdage kognitiv svækkelse i ALS150 (fig. 3). Personer med høj præmorbid funktion kan klassificeres ud fra de samme kriterier, selv i fravær af svækkelse. Prodromal mild adfærdsnedsættelse Det vigtigste middel til at vurdere adfærd er et interview med en pålidelig informant (f.eks. ECAS adfærdsinterview,136 Frontal Behavioural Inventory151) Da sådanne vurderinger specifikt undersøger ændringer i adfærd sammenlignet med et tidligere tidspunkt, er det lettere at dokumentere 'ændring' end for erkendelse. Hvis et interview ikke er muligt, kan informanten give information om adfærdsændringer ved hjælp af en valideret selvudfyldt formular (f.eks. Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Andre understøttende metoder til dataindsamling eller informationskilder kan bruges, herunder deltagernes selvrapportering af ændringer i adfærd, idet man bemærker, at mangel på indsigt er almindelig. Observatørrapporter om adfærd under kliniske/forskningsmøder kan også bruges, idet man bemærker det begrænsede omfang og følsomhed af sådanne observationer, såvel som manglende evne til at afgøre, om observeret adfærd repræsenterer en ændring. Adfærd af interesse omfatter apati, disinhibering, tab af sympati/empati, ritualistisk/kompulsiv adfærd (udholdenhed) og hyperoralitet, men ikke depression og angst.91 Da vurdering af adfærdssvækkelse typisk er afhængig af subjektive mål, kræves der mere vægt på klinisk dømmekraft (f.eks. for at bestemme en informants ansvar eller indflydelse fra forvirrende variabler), og dette kan bedst opnås gennem et formelt tværfagligt konsensusmøde. I mangel af publiceret litteratur til at informere om den relative nytte af disse forskellige tilgange til at indsamle information om adfærdsvanskeligheder, foreslår vi at definere MBI baseret på beviser for ændringer i en eller flere adfærd på et standardiseret interview eller et valideret selvudfyldt spørgeskema, udfyldt af en pålidelig informant eller deltageren (fig. 3).

Cistanche ekstrakt pulver

At skelne mellem 'mild' fra 'usikker'

Ved at anerkende MCI og MBI som prodromale tilstande, der muligvis ikke altid udvikler sig til FTD, er det vigtigt at skelne mellem mild svækkelse fra usikre tilfælde. Usikkerhed kan opstå, når: (i) det er uklart, om svækkelse repræsenterer en ændring fra et tidligere funktionsniveau (f.eks. kognitiv vurdering ved kun en enkelt kognitiv test (eksklusive bogstaver, flydende) eller (iii) det er uklart, om observerede mangler eller adfærd kan tilskrives forvirrende faktorer (f.eks. depression). For MCI kan der også opstå usikkerhed, når beviser for kognitiv tilbagegang udelukkende opnås fra subjektive og/eller informantrapporter. For MBI kan der opstå usikkerhed, når adfærd repræsenterer et 'ekstremt' eksempel på en langvarig personlighedsstil eller et enkelt tilfælde af unormal adfærd, der kan tilskrives et bestemt sæt omstændigheder. Tilfælde med ingen eller minimale tegn på svækkelse eller tilbagegang betragtes som normale.

Andre overvejelser

Præsymptomatiske biomarkører for amyotrofisk lateral sklerose

Da præsymptomatisk ALS per definition er karakteriseret ved fravær eller mangel på kliniske manifestationer (henholdsvis præmanifesterede og prodromale stadier), er biomarkører væsentlige værktøjer til at studere denne fase af sygdommen. Den første fremkomst af biomarkørabnormiteter kan for eksempel tjene til at karakterisere, at præsymptomatisk sygdom er begyndt, og longitudinelle ændringer i disse biomarkører kan tjene som kritisk vigtige forudsigere for, hvornår den klinisk manifesterede sygdom kan opstå. Hos individer med genetisk risiko for ALS er neurofilamenter (indtil videre) dukket op som de mest lovende biomarkører for forestående fænokonvertering til klinisk manifest ALS, baseret på: (i) den lethed, hvormed neurofilamenter kan måles i serum/plasma; (ii) teknisk modenhed af tilgængelige assays med høj følsomhed og præsymptomatiske ændringer i koncentrationen før fremkomsten af ​​kliniske manifestationer af sygdommen.155.156 Baseret på de aktuelt tilgængelige assays synes NfL at være pNfH overlegen: Blandt genmutationsbærere, der udvikler sig til klinisk manifest sygdom, er NfL (men ikke altid pNfH) niveauer forhøjet over en normativ tærskel før fænokonvertering.155,156

Figur 3 Beslutningstræ for klassificering af MCI og MBI i præsymptomatisk ALS. En tilgang til at bestemme tilstedeværelsen af ​​MCI og MBI, baseret på resultaterne af formelle neuropsykologiske tests og et interview med en pålidelig informant. Dette beslutningstræ understreger behovet for at dokumentere ændringer i kognition og adfærd og inkorporerer en hierarkisk tilgang til at veje data fra forskellige kilder. Disse retningslinjer skelner også mild svækkelse fra tilfælde, hvor der er usikkerhed om kognitiv eller adfærdsmæssig svækkelse.

Amyotrofisk lateral sklerose forebyggende forsøg

Et klinisk forsøg, der tester, om et eksperimentelt terapeutisk middel forhindrer (eller forsinker) fremkomsten af ​​klinisk manifest ALS, kan bruge en ændring i biomarkør som det primære resultatmål. I mangel af validerede surrogatmarkører skal det mest passende primære resultatmål være klinisk (f.eks. phenolkonvertering), analyseret enten som tid til fænokonvertering eller hyppigheden af ​​forekomst af phenokonvertering inden for en defineret periode. Uanset det primære resultatmål vil det på grund af den overordnede lave årlige fænokonverteringsrate selv blandt ALS-genmutationsbærere være nødvendigt at berige forsøgskohorten. Da styrken af ​​en undersøgelse med fænokonvertering som en central komponent i det primære resultat afhænger af antallet af hændelser, bør berettigelseskriterier berige personer med størst sandsynlighed for at konvertere inden for opfølgningsperioden. Nogle berettigelseskriterier at overveje inkluderer genotype, neurofilamentkoncentration og alder. Berigelsesstrategier kan selvfølgelig komplicere fortolkningen og generaliserbarheden af ​​forsøgsresultater til segmenter af befolkningen, der blev udelukket fra forsøget. For eksempel er antagelser om fænokonverteringsrater og det tidsmæssige forløb af stigning i serum NfL sandsynligvis forskellige mellem dem med SOD1-mutationer forbundet med hurtigt versus langsomt fremadskridende sygdom.156 Da sygdomsforebyggende forsøg er udfordrende at implementere, bør adaptive elementer af studiedesign overvejes. Eksempler omfatter sømløse fase II/III- og gruppesekventielle design, der tillader, at en behandlingsarm falder under forsøget, hvis det sandsynligvis er forgæves, og genvurdering af prøvestørrelse baseret på midlertidige data. Sådanne designs kræver omfattende planlægning og organisering for at overvinde logistiske og proceduremæssige udfordringer. I betragtning af udfordringen med at identificere et tilstrækkeligt antal personer med præsymptomatisk ALS, især hvis forsøget har et berigelsesdesign, der kun registrerer en delmængde af denne population, kan det være nyttigt at inkorporere information fra naturhistoriske undersøgelser for at supplere den randomiserede placebogruppe ved at bruge en Bayesiansk eller frekventistisk tilgang, selvom dette ikke er uden sit eget sæt af udfordringer.157-159 Dette kunne reducere prøvestørrelseskravene, men ville kræve omhyggeligt dokumenterede naturhistoriske data fra personer, der ville opfylde berettigelseskriterierne for forsøget.127 Derudover , giver det brede geografiske område, som undersøgelsesdeltagere sandsynligvis vil blive fordelt over, et incitament til at inkorporere fjernvurderinger, i det omfang disse kan udføres strengt. Denne tilgang er især vigtig i forbindelse med den aktuelle COVID{10}} globale sundhedskrise. Heldigvis opsamles serum og plasma nemt i hjemmet gennem en fjernflebotomitjeneste, og analytter som NfL er robuste over for præanalytiske faktorer, der kan blive påvirket af fjernindsamling.

Genetisk og biomarkørrådgivning

Publicerede anbefalinger til genetisk testning og rådgivning for præsymptomatisk ALS er baseret på erfaringer fra PrefALS-undersøgelsen.128 Ud over personer, der allerede er kendt for at bære en ALS-genmutation, indskriver Pre-fALS-undersøgelsen deltagere i afslørings- og fortrolighedsgrupper, baseret på deltagernes valg om, hvorvidt de vil lære resultaterne af genetisk testning, med forudgående rådgivning, der tilbydes dem med usikre præferencer. I modsætning hertil vil et sygdomsforebyggende forsøg næsten helt sikkert kun indskrive personer med en bekræftet og afsløret genetisk mutation. Rådgivning forud for beslutning under forsøgsscreening vil hjælpe potentielle deltagere med at beslutte, om de skal vælge afsløring og fortsætte med rådgivning før test. Dette yderligere rådgivningstrin kan være særligt vigtigt i betragtning af potentialet for pres (f.eks. fra familiemedlemmer) for at deltage i en retssag. Rådgivning bør omfatte en diskussion af juridiske overvejelser i forbindelse med, hvordan genetiske resultater vil blive håndteret i journalen, samt regionale sikkerhedsforanstaltninger, der måtte eksistere for at beskytte sådanne oplysninger. Inden for USA varierer de enkelte stats love med hensyn til den juridiske beskyttelse, der ydes, herunder lovgivning om privatlivets fred og antidiskrimination. Derudover bør undersøgelser udført uden for USA overveje de juridiske og etiske normer, der er specifikke for det geografiske område. Indsigt fra genetisk rådgivning kan også informere om bedste praksis for offentliggørelse af biomarkørresultater, især hvis biomarkøren bruges til at afgøre, om forsøget er berettiget. Kommunikation af risiko baseret på biomarkørresultater, såsom plasma neurofilamentniveauer, er gradvist mere kompleks end at dele genetiske testresultater givet: (i) den (nuværende) større usikkerhed om de kliniske implikationer af disse biomarkørdata; og (ii) at i modsætning til genetiske resultater, som stort set er statiske (et individ enten bærer eller ikke bærer en patogen mutation, skønt man anerkender, at en variant af usikker betydning kan "opgraderes" til patogen, efterhånden som mere information dukker op), resultater af biomarkører vil sandsynligvis ændre sig over tid. Biomarkørrådgivning kan derfor være nødvendigt at gentage, især når nye resultater dukker op. I lighed med bedste praksis inden for genetisk rådgivning, bør samtykke være fuldt informeret og fri for tvang, og det skal muligvis revurderes før offentliggørelse af nye biomarkørdata. Fordelene, ulemperne og implikationerne ved at lære resultaterne skal forklares fuldt ud og forstærkes skriftligt. Psykosocial parathed til at gennemgå genetisk testning og modtage resultater skal vurderes tilstrækkeligt, og infrastruktur er nødvendig for at understøtte og håndtere den potentielle psykosociale effekt af indlæring af biomarkørresultater (normale eller unormale).

Tabel 2 Beskyttelser ydet af Genetic Information Nondiscrimination Act, Affordable Care Act og Americans with Disabilities Act i USA

Etiske, juridiske og sociale overvejelser

Vi har tidligere fremhævet vigtigheden af ​​en række etiske, juridiske og sociale spørgsmål, der opstår ved at studere en population med genetisk risiko for ALS: evalueringen af ​​psykosocial parathed til at gennemgå genetisk testning; de personlige og familiemæssige implikationer af at lære genetisk status; de potentielle konsekvenser for beskæftigelses-, sundheds- og handicapforsikring; vigtigheden af ​​streng adskillelse mellem forskning og medicinske journaler for at minimere potentialet for diskrimination og en forpligtelse til at kommunikere en diagnose af ALS, hvis der opstår klinisk manifest sygdom, og derved respektere deltagernes ret til at vide og tillade initiering af tidlig behandling eller deltagelse i terapeutiske forsøg.128,129,133 Historisk set blev individer med forhøjet genetisk risiko for ALS anset for enten at have eller ikke have klinisk manifest ALS. Anerkendelsen af ​​prodromal sygdom (MMI) som et mellemliggende klinisk syndrom giver imidlertid nye etiske udfordringer – specifikt hvad man skal kommunikere, når MMI diagnosticeres, og hvordan man formidler denne information, samtidig med at man balancerer individets autonomi og deres behov for at træffe optimale sundhedsbeslutninger på den ene side med potentiale til at fremkalde stress, angst, depression og mulige selvmordstanker på den anden side. I forbindelse med en forskningsundersøgelse skal det informerede samtykke udtrykkeligt angive, om fremkomsten af ​​MMI eller fænokonvertering til ALS vil blive kommunikeret. Desuden bør denne kommunikation i både forskningsmæssige og kliniske sammenhænge altid ske i forbindelse med rådgivning, der inkluderer en diskussion af både usikkerheden omkring implikationen af ​​en MMI-diagnose og sandsynligheden for fænokonvertering. Anerkendelsen af ​​MMI som en klinisk enhed og fremkomsten af ​​ikke-genetiske biomarkører for præsymptomatisk ALS og andre neurodegenerative lidelser udgør unikke udfordringer, der er relevante for potentiel beskæftigelses- og forsikringsdiskrimination. Disse risici øges, når prodromal status eller biomarkørresultater er dokumenteret i journalen eller kommunikeret til studiedeltagere, som bevidst eller utilsigtet kan videregive disse oplysninger til arbejdsgivere eller forsikringsselskaber. I USA giver føderale love en vis, men utilstrækkelig, beskyttelse (dvs. Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA),130 Americans with Disabilities Act, og Affordable Care Act]. Effektiviteten af ​​beskyttelse mod diskrimination baseret på biomarkørstatus afhænger bl.a. definitioner af sygdom og funktionsnedsættelse (tabel 2) For eksempel giver GINA beskyttelse i forbindelse med genetisk risiko for sygdom, men kun så længe sygdommen endnu ikke har manifesteret sig.131 GINA definerer ikke 'sygdomsmanifestation', hvilket giver plads til fortolkning af ikke-genetiske biomarkører beviser for sygdom eller en prodromal tilstand såsom MMI. Tilsvarende forbyder Americans with Disabilities Act diskriminerende ansættelsesbeslutninger baseret på et handicap [42 USCA §12112(a)]. Selvom der kan voves argumenter for, at en prodromal tilstand eller prækliniske markører for neurodegenerative lidelser skal udtrykkeligt mærkes som et handicap i henhold til Americans with Disabilities Act, den konservative tilgang ville være at antage, at beskyttelsen under Americans with Disabilities Act ikke i øjeblikket gælder for prodromal sygdom eller biomarkørstatus. Endelig beskytter Affordable Care Act illoyal tegningspraksis for sygeforsikring baseret på 'præ-eksisterende forhold', men ikke for livs- og langtidsplejeforsikringer. Derfor, hvis livs- eller langtidsforsikringsforsikringsselskaber er informeret om en persons prodromal- eller biomarkørstatus - enten gennem anmodninger om lægejournaler eller videregivelse af individet - kan de få tilladelse til at bruge oplysningerne som begrundelse for at afvise en policeansøgning eller til at opkræve betaling. uoverkommeligt høje præmier. Brugen af ​​et fortrolighedscertifikat i forskningsstudier kan holde prodromal sygdom samt genetiske og biomarkøroplysninger uden for journalen. Det er imidlertid uklart fra et juridisk perspektiv, om en person, der har erfaret deres prodromale, genetiske eller biomarkørstatus udelukkende gennem forskningsdeltagelse, der anvender et fortrolighedscertifikat, har et krav om at videregive sådanne oplysninger til en forsikringsgiver. Den juridiske usikkerhed på dette område afspejles sandsynligvis også uden for USA. Det er derfor vigtigt, at forskere og klinikere vurderer de potentielle fordele og risici forbundet med offentliggørelse og etablerer praksis, der gælder konsekvent inden for en undersøgelse eller kliniske omgivelser. Derudover er de potentielle diskriminerende risici en kritisk komponent i genetisk og biomarkørtestning og bør diskuteres, før test tilbydes. Efterhånden som forskningsfremskridt forbedrer vores evne til at identificere dem, der er i risiko for åbenlys sygdom, før fremkomsten af ​​klinisk manifest sygdom, vil forskere og klinikere stå over for et stigende antal etiske udfordringer i forbindelse med samtykkeprocedurer, dokumentation af resultater i forskning og medicinske journaler og afsløring resultater til enkeltpersoner. Der er behov for yderligere arbejde for at inkorporere, i processen med informeret samtykke, en diskussion af de potentielle sociale og juridiske konsekvenser forud for testning. Derudover er der behov for forskning og uddannelse for at forberede klinikere og forskere på, hvordan man afslører resultater og formidler risiko til patienter og forskningsdeltagere.132

Konklusion

Vejen til ALS-forebyggelse begyndte med den omhyggelige undersøgelse af præsymptomatisk sygdom hos individer med genetisk risiko for ALS.107.128.129.133.155.156 Den nye naturhistorie og biomarkørdata har været afgørende for udformningen og implementeringen af ​​det første præsymptomatiske ALS-forsøg.134 fokus i dette forsøg på asymptomatiske bærere af stærkt penetrerende SOD1-mutationer forbundet med hurtigt fremadskridende sygdom skyldes to nøglefaktorer. For det første er fænokonvertering til klinisk manifest ALS typisk brat, og vi har observeret det største antal fænokonverteringshændelser i denne undergruppe af Pre-fALS-kohorten. For det andet er en forståelse af det tidsmæssige forløb af blodbaserede NfL-niveauer i den præsymptomatiske fase af sygdommen og den forudsigelige værdi af en stigning i NfL for forestående fænokonvertering mest fremskreden i denne undergruppe. Derudover er intratekalt administreret SOD1-antisense-oligonukleotid klar til undersøgelse i denne population givet de nye beviser for dets sikkerhed og potentielle effektivitet i den symptomatiske SOD1-population.135 Ud over at fremme forståelsen af ​​præsymptomatisk ALS og fænokonvertering blandt denne undergruppe af SOD1 mutationsbærere, har vi også kastet lys over sygdommens præsymptomatiske stadie blandt andre mutationsbærere. Især observerede vi tilstedeværelsen af ​​en prodromal periode med mild motorisk, kognitiv eller adfærdsmæssig svækkelse, der går forud for fænokonvertering til klinisk manifest sygdom. Mens den mere gradvise udvikling af sygdommen i disse populationer udgør udfordringer for operationelt at definere konverteringen, er anerkendelse af dette prodromale stadium afgørende for at forme og forfine vores tænkning om, hvordan præsymptomatisk sygdom udvikler sig til klinisk manifest sygdom - hvilket, hvad der er vigtigt, informerer fremtidige indsatser for tidlig terapeutisk intervention (og sygdomsforebyggelse). Mens undersøgelsen af ​​genmutationsbærere tilbyder den mest nærliggende mulighed for potentielt at forhindre den kliniske udbrud af genetisk ALS, er det langsigtede mål at forhindre alle former for ALS. For at styrke studiet af præsymptomatisk sygdom i populationer med risiko for at udvikle sporadisk ALS, bliver vi imidlertid nødt til først at identificere ikke-genetiske risikofaktorer og udvide repertoiret af tilgængelige biomarkører. Selvom undersøgelsen af ​​neurofilamenter i mutationsbærere har givet et første indblik i præasymptomatisk ALS og sandsynligvis vil være informativ for den ikke-genetiske form af sygdommen, vil yderligere biomarkøropdagelse, herunder dem, der afspejler underliggende TDP-43-patologi eller markører, der afspejler bredere kompenserende mekanismer, vil være nøglen. Desuden kunne opdagelsen af ​​prodromale kliniske markører, der forudsiger den fremtidige fremkomst af klinisk ALS, beslægtet med fremskridt i Parkinsons sygdom, være transformerende ved at lette studiet af præsymptomatisk sporadisk ALS og forebyggelsen af ​​dens kliniske debut. Udfordringerne forude er betydelige. Vi kan imidlertid gå en vej frem ved at bygge videre på det, vi har lært gennem undersøgelsen af ​​andre neurodegenerative sygdomme, såvel som undersøgelsen af ​​individer med genetisk risiko for ALS. Dette, mener vi, er køreplanen til tidlig indsats for – måske endda forebyggelse af – alle former for ALS.