Polyfenoler rettet mod MAPK-medieret oxidativ stress og inflammation i leddegigt

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Reumatoid arthritis (RA) er en kronisk, systemisk, autoimmun lidelse, overvejende symmetrisk, som forårsager ledbetændelse, bruskdegeneration og knogleerosion, hvilket resulterer i deformitet og tab af fysisk funktion. Selvom håndteringen af ​​RA støt er blevet forbedret, er den patofysiologiske mekanisme ufuldstændig belyst, og terapeutiske muligheder er stadig begrænsede. På grund af mangler i effektiviteten eller sikkerhedsprofilerne for konventionelle RA-behandlinger er terapeutiske alternativer blevet overvejet. Derfor kan naturlige ekstrakter indeholdende polyphenoliske forbindelser blive lovende hjælpestoffer til RA global behandling på grund af deres antioxidante, antiinflammatoriske og apoptotiske egenskaber. Polyphenoler kan regulere intracellulære signalveje i RA og kan generere forskellige immunresponser gennem nogle nøglefaktorer (dvs. MAPK, interleukiner (ILs 1 og 6), tumornekrosefaktor (TNF), nuklear faktor let k-kædepromotor af aktiveret receptor (NF- KB) og c-Jun N-terminale kinaser (JNK)). Den kritiske funktion af den Tol-lignende receptor (TLR)-afhængige mitogenaktiverende proteinkinase (MAPK) signalvej til at mediere de patogene karakteristika af RA er kort blevet diskuteret. Oxidativt stress kan udløse en ændring i transkriptionsfaktorer, som fører til differentiel ekspression af nogle gener involveret i den inflammatoriske proces. Denne gennemgang har til formål at give et omfattende perspektiv på effektiviteten af ​​polyphenoler til at lindre RA ved at hæmme signalveje, hvilket foreslår fremtidige forskningsperspektiver for at validere deres anvendelse.

Klik venligst her for at lære mere

Nøgleord:rheumatoid arthritis; TLR/MAPK; flavonoider;stilbener; interleukin; TNF; oxidativ

1. Introduktion

Reumatoid arthritis (RA) er en langvarig, autoimmun og inflammatorisk sygdom, der hovedsageligt påvirker synovialleddene, hvilket medfører knogle- og bruskskader, efterhånden som RA skrider frem]1]. Antistoffer (såsom anti-citrullinerede proteinantistoffer (ACPA) og rheumatoid faktor (RF)) er blevet påvist hos mange patienter med RA. Det reducerer patienternes funktionelle kapacitet, mens det øger mortalitets- og morbiditetsratio [2]. Kvinder er mere ramt end mænd. Dominansraten er 1 procent af verdens befolkning. Fra 2015 anslås det, at RA påvirker omkring 24,5 millioner mennesker. Dette tal omfatter 0,5 til 1 procent af voksne i den udviklede verden, med 5 til 50 ud af 100{14}} patienter, der nytilkommer hvert år [3,4]. Sygdommens ætiologi og patogenese er stadig ukendt. Interaktioner mellem mange faktorer, herunder arvelige og naturlige aspekter, forårsager en ukorrekt justering af immunresponset og en betændt proces, der beskadiger synovialmembranen. Adskillige forklaringer er blevet foreslået i mangel af en fuldstændig forståelse af de patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for RA. Immunologiske lidelser har vist sig at forekomme flere år før forekomsten af ​​tegn og symptomer, en periode kendt som præ-RA-fasen [5].

Interaktionerne mellem vigtige genetiske faktorer (proteintyrosinfosfatase-non-receptor type 22, interleukin-6-receptor, tumornekrosefaktor-receptor-associeret faktor-1, signaltransducer og transkriptionsaktivator 4, peptidylarginindeiminase 4, CC-kemokinligand 21, DNA-methyleringsændringer, Fc-gamma-receptor, større histokompatibilitetskompleks-regioner, der koder for humant leukocytantigen (HLA)-proteiner) og miljøfaktorer (luftforurening, arbejdsmæssigt støv, rygning, tarmmikrobiota, ubalanceret kost osv.) kan føre til modificerede selvantigener ved en proces kaldet citrullinering [6]. Ydermere kan immunsystemet ikke længere genkende citrullinerede proteiner som selvstrukturer. Antigen-præsenterende celler stimuleres til at generere et immunrespons og bære de modificerede selv-antigener ind i lymfeknuden. På dette niveau sker aktiveringen af ​​T-celler, hvilket vil føre til aktivering af B-celler ved costimulering. Efter nogle processer med hypermutation og klasse-switch-rekombination begynder B-celler at proliferere og differentiere sig til plasmaceller, der genererer autoantistoffer (RF, ACPA osv.), afhængigt af de cellulære prækursorer[5]. RF og ACPA er proteiner produceret af et immunsystem, der har mistet evnen til at skelne mellem selv- og ikke-selv-strukturer, således at væv og organer i dette tilfælde kan blive mål ved et uheld [7].

Aktiveringen af ​​RA-symptomer er ufuldstændigt belyst, men de immunologiske processer kan forekomme både i synovium og i ledvæsken. En af de bedst beskrevne mekanismer i synovium er cytokinfrigivelsen (I-1, IL-6, TNF- ) fra makrofager og plasmaceller, der kan føre til stimulering af osteoklastaktivitet og produktion af matrix metalloproteinase (MMP), processer, der kan forårsage knogleerosion og bruskskader. Desuden er neutrofiler og immunkomplekser, der er til stede i ledvæsken, også ansvarlige for brusk- og knogleødelæggelse ved virkningen af ​​MMP, komplementsystem og reaktive oxygenarter (ROS)[5,8]. ROS blev betragtet som den vigtigste deltager i denne proces [9].

Den mest almindelige type radikal produceret af levende systemer er ROS. Superoxidradikal(O2), peroxylradikal (ROO), pr. hydroxylradikal (HO,) og hydroxylradikal (OH) er oxygen-afledte radikaler, såvel som ikke-frie radikaler såsom hydrogenperoxid (H2O2) og singlet oxygen (O2). De tre mest betydningsfulde reaktive nitrogenarter (RNS) er nitrogenoxid(NO), nitrogendioxid (NO2) og peroxynitrit(OONO)[10]. Atomer og grundstoffer med en eller flere uparrede elektroner i den fjerneste kredsløbsskal er kendt som frie radikaler [11].

Cistanche kan forbedre immuniteten

De er ustabile, dybt lydhøre og holder i en begrænset periode. Frie radikaler kan fange elektroner fra forskellige blandinger for at opnå pålidelighed; som en reaktion mister de udpegede atomer deres elektroner og bliver til frie radikaler, hvilket forårsager en kædereaktion. ROS er grundlæggende for at holde trit med cellernes redoxtilstande og engagere sig i celleflagging, adskillelse, ekspansion, udvikling, død, cytoskeletkontrol og fagocytose. Ikke desto mindre, hvis ROS-fikseringer overskrider faste niveauer, kan de skade cellesegmenter såsom fedtsyrer og fosfolipider i cellemembranen (kæder af aminosyrer og nukleinsyrer). Hvis en specifik tilstand forårsager ujævnheder mellem oxidanter og antioxidanter, foretrækker oxidanter, redox-flagning forstyrres, hvilket medfører ændringer såvel som subatomare skader. Denne cellulære tilstand kendt som oxidativ stress kan være forårsaget af en overflod af oxidanter, mangel på antioxidanter eller en kombination af de to [12].

Antioxidanter forhindrer de skadelige virkninger af frie radikaler. Antioxidanter er ethvert molekyle, der er i stand til at opfange frie radikaler eller hindre oxidationsinteraktionen i celler [13]. Superoxiddismutase-(SOD), katalase-(CAT) og glutathion(GSH)-relaterede forbindelser er involveret i den enzymatiske sygdomskontrol af cancer-undertrykkende reaktioner, glutathionperoxidase(GPx), glutathionreduktase (GR) og thioredoxinreduktase ( TR). Den mest fundamentale beskyttelse for ikke-enzymatiske celleantioxidantresponser er caroten, som også er nødvendigt for at behandle sygdommen, eller forebyggende mineraler (kobber, ferritin, zink, mangan og selen) samt L-glutamyl-cysteinylglycin |14 ].

En af de lidelser, der forårsager oxidativt stress ved RA. En femdobling i kraftcenteret af celle ROS induceret i patienters fuldblod og monocytter, i modsætning til raske kontroller, viser, at oxidativt tryk er et patogent element i sygdommen. Da frie radikaler spiller en vigtig rolle som sekundære budbringere i stimulering og immunologisk cellerespons, er de indirekte involveret i ledødelæggelse [15]. T-celler, der udsættes for et ekstremt forhøjet niveau af oxidativt stress, bliver modstandsdygtige over for forskellige signaler, herunder dem, der styrer udvikling og dødelighed, hvilket kan hjælpe med at opretholde det ubalancerede immunrespons. Samtidig påvirker frie radikaler ledbrusken direkte ved at målrette dens proteoglycan og ved at reducere og undertrykke dens syntese [16].

Ved RA er oxidativ skade på hyaluronsyre-ætsende og lipoperoxidationsresultater, oxidation af lavtykkelseslipoprotein og carbonylekspansion forårsaget af proteinoxidanter, såvel som DNA-skader, alle blevet rapporteret. ROS-aktiverede genotoksiske hændelser er desuden blevet forbundet med transformationen af ​​p53 i RA-udledte fibroblastlignende synoviocytter[17I. Derudover er celleforstærkningssystemer, hvis enzymatiske, blevet foreslået at være kompromitteret i RA. Reduceret GR- og SOD-bevægelse, såvel som lave GSH-tocopheroler, beta-caroten og retinolniveauer, var alle forbundet [18].

Den øgede intraartikulære trykfaktor i RA-led menes at være årsagen til vedvarende oxidativt tryk i RA-synovialmembranen, da det øger ROS-generering i celleoxidativ phosphorylering og skaber kontinuerlige hypoxi-/reoxygeneringscyklusser. Hypoxi er et fænomen, der findes i RA-led, og som er blevet tilskrevet inflammationsreaktionens hurtige celleformering; under alle omstændigheder, i betragtning af litteraturdataene, forekommer hypoxi før irritation, i det væsentlige i en dyreartritisk model [19]. Denne serie af symptomer opstår ved menneskelig sygdom, ifølge "risikomodellen", hvor synoviocytten er en beskadiget celle [20]. Under et oxidativt udbrud, udløst af fagocytiske celler, kan oxidativt stress også øges. Rygning, narkotika og UV-lys kan alle have indflydelse på sygdommen. Forskellige oxidanter eller kræftforebyggende midler er blevet brugt til at udforske sammenhængen mellem oxidativt stress og RA. Fedtsyrer, fosfolipider, kæder af aminosyrer, genomisk ændring og oxidationsmarkører, såvel som trin af enzymvirkning, kræftforebyggende midler og direkte forudsigelser af frie radikaler er eksempler på biomarkører [21].

Polyfenoler er naturlige ekstrakter, der hovedsageligt findes i bestemte dele af planter (frugter, rødder, blade), med velkendte eksempler er æbler, bær, citrusfrugter, broccoli, kakao, te og kaffe. Disse plantebaserede forbindelser har forskellige biologiske aktiviteter [22], hvor den kemiske struktur af disse forbindelser tydeligvis antyder deres aktiviteter/handlinger, både in vitro og in vivo [23]. Ved at vurdere den biologiske aktivitet af disse naturlige polyphenoliske forbindelser er der desuden påvist gavnlige virkninger i forebyggelse og behandling af aldersrelaterede lidelser, hudskader, infektioner, maligniteter og kardiovaskulære sygdomme, men deres mulige anvendelse i behandlingen af ​​RA er givet af deres antioxidante og antiinflammatoriske aktiviteter. Antioxidantaktiviteten af ​​polyphenoler er blevet grundigt undersøgt, herunder frie radikaler, faldet i hydroperoxidproduktion og undertrykkelse af lipidoxidation [24].

En randomiseret cross-over undersøgelse evaluerede antioxidantkapaciteten af ​​grønne teer ved forskellige polyphenolkoncentrationer og viste lineære sammenhænge mellem antioxidantindholdet i grønne teer og antioxidantkapaciteten af ​​plasma [25].

Teknologiske og medicinske fremskridt har givet en bedre forståelse af interaktionerne mellem forskellige polyphenoler og veje for inflammatorisk respons. Polyphenoler har anti-inflammatoriske egenskaber på grund af flere mekanismer, som følger: ● Regulering af cyclooxygenase-2 aktivitet;

Hæmning af eicosanoid-dannende enzymer (phospholipase A2 og cyclooxygenase);

● Hæmning af NO-frigivelse;

● Regulering af cytokiner;

● Hæmning af NF-kB;

● Regulering af MAPK-vej [24].

Polyfenoler er grundlæggende blevet opdelt i fire velkendte kategorier, som følger: phenolsyrer, flavonoider, stilbener og lignaner.

Den nuværende undersøgelse havde til formål at evaluere de naturlige ekstrakter af flavonoider, phenolsyrer, stilbener og andre phenoliske forbindelser, der er blevet undersøgt for deres anti-inflammatoriske og antioxidante egenskaber mod RA. Oxidativt stress og betændelse i synovialledsvæv er forbundet med progressionen og sværhedsgraden af ​​denne sygdom, også demonstreret af dyremodeller med slidgigt (OA). Den nuværende litteratur indikerer, at polyphenoler (såsom quercetin, rutin, morin osv.) viser modulerende virkninger på cellerne involveret i inflammation, hvilket afslører deres potentielle anvendelse til at optimere RA-behandling.

2. Patogenese af reumatoid arthritis

Talrige undersøgelser har vist rollen af ​​ROS i progressionen af ​​sygdomsinflammation ved langvarige artropatier såsom RA9. Som et resultat heraf kunne opnåelse af et bedre kendskab til de komplicerede sammenkoblinger på tværs af disse veje hjælpe med udviklingen af ​​nye RA-terapi- og medicinveje.

RA producerer ROS gennem to hovedmekanismer: aktive polymorfonukleære celler (PMN'er) og celle-nekrose i et inflammatorisk led. Lipidperoxidation opstår, hvis disse reaktive arter ikke opfanges. Flerumættede og umættede fedtstoffer blev oxideret under lipidperoxidation for at forme lipidperoxyl-revolutionære, som så på det tidspunkt førte til ekstra oxidation af flerumættede og umættede fedtstoffer, hvilket muligvis forårsagede skade på cellemembranen. Lipoperoxidationsprodukter har vist sig at forårsage oxidativ skade i RA synovialvæsker og væv. I plasma af RA-patienter blev opdaget imponerende mere fremtrædende mængder af superoxidanioner revolutionære og HO Extended SOD aktivitet vil sandsynligvis bestemme superoxidanion revolutionære i plasma til at producere hydrogenperoxid. Desuden blev CAT- eller glutathionafgiftningen af ​​H2O2 ikke fundet [26]. Øget blodlipidperoxidation hos mennesker kan være opnået ved at hydrogenperoxid blev omdannet til hydroxyl af jern på grund af nedsatte transferrinniveauer. Under normale forhold er nitrogenoxid (NO) vist at modulere T-celleaktiviteter, mens overdreven NO-generering kan omfatte T-lymfocytfejl [27,28]. Plasma-NO-niveauerne i RA-patienter var væsentligt forskellige sammenlignet med kontrollerne i undersøgelsen. Som med NO er ​​der en solid negativ forbindelse med GSH, som kunne forventes at kompensere for virkningerne af intracellulære ikke-enzymatiske antioxidative cyklusser på grund af deres respons på stigende NO2-generering [29].

Nogle få undersøgelser hos RA-patienter har opdaget tegn på øget endogen syntese, hvilket tyder på, at NO-overproduktion kan spille en rolle i patogenesen af ​​sygdommen. Hovedstedet for NO i RA er det betændte led [21]. Flere forskere fandt en sammenhæng mellem serumnitritindhold og RA-sygdomsaktivitet eller radiografisk skade, mens andre ikke gjorde det. Hos mennesker med RA blev en sammenhæng mellem sygdomshandling og tilstedeværelsen af ​​oxidativt stress fremhævet [30]. Forskellige analytikere har ikke fundet nogen væsentlig sammenhæng mellem sygdomsvirkning og tilstedeværelsen af ​​oxidativt tryk hos RA-patienter. For at beskytte det organiske system mod oxidativ skade er der opstået mange forsvarsmekanismer. Forbindelsen mellem erytrocyt SOD og RA er ikke fuldt kendt [21].

3. Polyfenoler og reumatoid arthritis

Polyfenoler virker på tre veje for at bremse bevægelsen af ​​RA: inflammation, oxidative og apoptotiske veje. Polyfenoler påvirker fundamentalt inflammationssystemet gennem MAPK-sporet og retningslinjerne for NFATC1-kvaliteten i osteoblaster. MAPK, ILs 1 og 6, TNF- , NF-kB, JNK, ekstracellulær signalstyret kinase (ERK1/2), aktivatorprotein-1(AP-1) og COX-2 repræsentere en del af de betydelige partikler, der er forbundet med disse processer [31].

3.1. Fenolsyrer

De karakteristiske phenolsyrer er hydroxybenzoesyre og hydroxykanelsyrer. Fenolsyrer tegner sig for næsten 33 procent af de polyfenoliske stoffer i vores kost og kan findes i helt naturlige plantestoffer; dog er de rigelige af giftige naturprodukter. Normale phenolsyrer indeholder koffeinætsende, galliske ætsende og ætsende. Phenolsyrer har en aggressiv virkning på RA. Når gnavermonocytter og makrofagceller i forvejen eksponeres i 24 timer for ferulisk ætsende, som blev opdaget i korn og grøntsager, naturlige produkter og nødder, påvirker de atomkarakteristikaene af aktiveret T-celle C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, Tartrat-sikker ætsende fosfatase, netværksmatrix metalloproteinaser (MMP)-9 og cathepsiner [32]. I arthritiske rotters lever- og miltceller var N-feruloyl serotonin (Nf-5HT), en naturlig polyphenol afledt af Leuzea carthamoides, hæmmede C-reaktive proteiner (CRP), 12/15-lipoxygenaser (LOX) ), TNF-, empirisk NO-syntase (iNOS) og IL-1. Undersøgelsen anvendte 3 mg/kg Nf-5HT og varede 28 dage [33]. Chlorogensyre fra Gardenia jiasminoides hæmmede p38, ekstracellulær signal-dirigeret kinase (ERK) og phosphorylering og initierede T-celleudbyttet af mRNA-karakteristika (NFATcl). Ligeledes i 4 dage, hvor ti, femogtyve eller halvtreds g/mM CGA blev leveret til knoglemarvsmakrofager (BMM'er), blev lipopolysaccharid-induceret (LPS) knoglenedbrydning understøttet in vivo [34].

TNF-x, IL-1 og IL-6 er pro-inflammatoriske cytokiner involveret i kontrollen af ​​immunresponset ved RA og er forbundet med inflammatoriske processer og stimulering af osteoklastaktivitet. Mitogen-aktiverede proteinkinaser (MAPK) har en central rolle i reguleringen af ​​produktionen af ​​disse pro-inflammatoriske cytokiner, hvilket fører til ledbetændelse og ødelæggelse [35]. På grund af deres involvering i forskellige patofysiologiske mekanismer er de blevet potentielle terapeutiske mål til behandling af RA. TNF-x(etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, canakinumab, gevokizumab) og IL-6-hæmmere (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) er biologiske lægemidler tilgængelige på det farmaceutiske marked til behandling af RA. Desuden er p38 MAPK et lovende mål for mange terapeutiske midler, der er i anden fase af testning [36].

Receptoraktivatoren af ​​nukleare faktorer kappa-B-ligand (RANKL) og Thrombin receptor-aktiverende peptid (TRAP) receptorer understøtter de inflammatoriske cytokiner IL-1b, IL-6,IL-17, og iNOS(COX-2), der stimulerer syntesen af ​​forbindelser og NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos og NF-KB-p65, og NF-kB-NF-kB-p65 [37]. De kemiske strukturer af nogle få phenolsyrer er vist i figur 1.

3.2. Stilbenes

Stilbenerne, 1,2-diphenylethylen, er opdelt i to typer: Trans-isomererne er (E)-stilbener, mens cis-isomererne er (Z)-stilbener [38]. Stilbene er en polyphenol, der har anti-inflammatoriske, celleoverlevelses- og antioxidantegenskaber. Den mest bemærkelsesværdige af de ovennævnte 400 naturlige stilbener er resveratrol (RSV). RSV er for nylig blevet identificeret som en ny mulig terapeutisk mulighed for at undertrykke inflammation i en musemodel af kollagen-induceret arthritis. Ud fra disse resultater er der desuden udviklet kliniske forsøg for at demonstrere de gavnlige virkninger af RSV på RA-patienter.

Et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg med 100 RA-patienter har vist, at tilføjelse af RSV som en adjuvans til de konventionelle antirheumatiske lægemidler (leflunomid, hydroxychloroquin, sulfasalazin, methotrexat) signifikant forbedrer værdierne af kliniske (28 ledtællinger) og biokemiske proteiner (C). , TNF-, erytrocytsedimentationshastighed, IL-6), samt sygdomsaktivitetsscore [39]. Den mulige virkningsmekanisme af RSV består i inhibering af MAPK-signalveje ved at reducere ROS-akkumulering sammen med lindring af hypoxi-inducerbar faktor 1 (HIF-1)-medieret angiogenese [40].

Fibroblastlignende synoviocytter (FLS'er) er specialiserede celler placeret i synovium. I forbindelse med RA aktiveres FLS'er og kan producere MMP, men kan også stimulere RANKL-ekspression, hvilket fører til knogleerosion og bruskødelæggelser. Den vigtige rolle af FLS'er i patogenesen af ​​RA og deres interaktioner med andre celler tyder på, at disse celletyper kunne være et nyt mål for RA-behandling [41].

Glykolytiske hæmmere reducerer ikke kun den aggressive FLS-fænotype, men forhindrer også vævs- og bruskskader i flere modeller af gigt. Stoffet undertrykte Beclin one, LC3A/B og mangan-underordnet superoxiddismutase (MnSOD) og fremmede MtROS'er i FLS'er af reaktive amyloider (AA), der blev administreret i doser på fem, femten og femogfyrre mg/kg RSV over to uger [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandin E2 (PGE2), nikotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH) oxidaser (ROS) [43] og NF-kB blev alle undertrykt i FLS'er hos mennesker efter en dosis på 50 g i 24 timer. I en test med resveratrol i doser på 6,25, 12,5, 25 og 50 μM på en human synovial membran, havde resveratrol den samme effekt ved at modulere IL-1, MMP-3, p-Akt og PI3K -Akt [39]. Litteraturdata viser, at et tre måneders randomiseret kontrolleret klinisk eksperiment blev udført, hvor halvtreds patienter fik administreret 1 g RSV-kapsler. RSV-behandling havde en betydelig terapeutisk fordel ved RA, ifølge denne undersøgelse [39]. Hævede 28-ledtal (SJC-28), Tender 28-ledtal (TJC-28), CRP, erytrocytsedimentationshastighed (ESR), ucarboxyleret osteocalcin (UCOC), MMP Niveauerne af -3, TNF, IL-6 og DAS28-ESR(Diseases Activities Score-28 for Reumatoid Arthritis med ESR) er også faldet [44].

Ved en dosis på 20 mg/kg lettede RSV desuden RA-indikationer ved at nedregulere immunglobulinerne G(lgG1, IgG2a). Udstrømningen af ​​I-17 og interferon (IFN)- blev reduceret efter behandling af rottedrænende lymfeknudeceller (DLN) og Th-celler med fyrre M RSV i 3 dage. Infusioner på 30 M eller 50 M i 3 dage kvælede TH-17 og IL-17 i en lignende cellelinje. De kemiske strukturer af 1,2-diphenylmethan og resveratrol er vist i figur 2.

3.3. Flavonoider

Flavonoider er en slags polyphenol sammensat af to phenylringe organiseret i 15-kulstofstrukturer. Sandsynligvis de mest bemærkelsesværdige flavonoider er quercetin og epigallocatechin-3-gallat (EGCG), et flavonoid fundet intet. Strukturerne af quercetin og epigallocatechin-3-gallat er repræsenteret i figur 3.

Disse naturlige forbindelser har anti-inflammatoriske egenskaber og er fjendtlige over for cholinesterase og bruges derfor til at behandle en række forskellige lidelser. En flavonoid-rig kost er for eksempel blevet forbundet med en lavere risiko for hjerte-kar-sygdomme [45]. Citrusflavonoider kan påvirke lipidmetabolismen og kan bruges til at behandle stofskiftesygdomme. Flavonoiders antiinflammatoriske egenskaber bruges til at lindre karakteristikaene ved RA [46]. Når 3 mg pr. 0,3 mL -glucosylhesperidin blev givet tre gange om ugen i 31 dage til kollagen-induceret arthritis(CIA)-rottemodel, viste det anti-RA-effekter gennem nedregulerende tumornekrosefaktor( TNF)[47,48]. EGCG, en kraftfuld forbindelse fra Camellia sinensis, havde anti-RA-egenskaber til humane reumatoid ledsmerter, der forværrer synoviale fibroblaster (RASF), når det blev administreret i 12 timer, ved at nedregulere epitel neutrofil-startende peptid (ENA)-78, Reguleret på Aktivering, normal T-celle udtrykt og formodentlig udskilt (RANTES) og vækstreguleret onkogen (GRO)-IL-1-drev MMP-2 [49]. I humane RA synoviale fibroblaster (RASF'er) hæmmede EGCG-doser på 125.250 og 500nM i 24 timer syntesen af ​​MAPK, MMP-1, MMP-3, p-ekstracellulære regulerede kinaser (ERK)1/2, p-JNK, p-p38 og AP-1 (RASF'er) [50].

Når CIA-rotter blev behandlet med en dosis på 10 mg for hvert kg kropsvægt i tre uger, blev IL-6, TNF og interferon (IFN)- tilbageholdt, mens anti-type II kollagen (CII) eksplicitte IgG1-antistoffer blev aktiveret [51]. Begrænsningen af ​​myeloperoxidase med EGCG ved ti mg/kg i fem dage afslørede antagonisten af ​​RA fordele ved pristan-induceret arthritis (PIA), myeloperoxidase (MPO)[52], CTR, kulsyreanhydrase II, cathepsin K, alfa- og beta -integriner og NF-ATcl reagerede alle negativt i humane osteoklaster og mus efter 15 dages behandling ved 20 og 50 M [53].

3.4.Andre forbindelser

Forskellige polyphenoler blev undersøgt på samme måde på grund af deres modstridende egenskaber mod RA. Ekstra jomfru olivenolie (EVOO) polyphenol, som blev ekstraheret fra ekstra jomfruolie, hæmmede RA hos mus med kollagen-induceret arthritis (CIA). EVOO polyfenoler

blev induceret i ca. 2 uger ved at nedregulere TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK og P65[54,55]. En anden strategi til at udvide CA-biotilgængeligheden er ved at producere CM-stablede N'er (CM-N'er). De brugte også tre forskellige udforskningsgrupper og en benchmarkgruppe til at forberede deres forsøg. Ikke desto mindre er der ingen undersøgelse af den subatomare komponent af CM-N-antagonisten af ​​RA-effekter [56]. En anden undersøgelse undersøgte, hvordan emodin påvirker den apoptotiske vej, koncentreret om B-cellelymfomprotein 2 (Bcl-2)-associeret X(Bax) uregelmæssighed og caspase 3 og caspase 9 initiering [57].

Polyfenoler spiller en ledende rolle i at reducere RA-symptomer. Imidlertid er oxidative og apoptotiske systemer ikke almindeligt diskuteret i forskningen. Polyphenolers anti-RA egenskaber er primært blevet undersøgt vedrørende inflammatoriske veje. Nogle få undersøgelser fokuserede på polyfenolers antioxidative og apoptotiske virkninger, som reducerer RA-symptomer, men de var få. Mere udforskning forventes at forstå de atomare systemer af polyphenoler, antioxidative og apoptotiske aktiviteter i RA patogene veje [58]. 4. Plantepolyfenoler rettet mod oxidativ stress og inflammation

Polyfenoler er metabolitter udviklet af planter, herunder organiske produkter, blade og bark. Polyfenoler er rigelige i mange normale naturlige produkter (druer, kirsebær, æbler, granatæbler og appelsiner)[59], krydderier og smagsstoffer. Disse stoffer udøver antiinflammatoriske og antioxidante virkninger såvel som forebyggende virkninger. Polyphenolers antioxidantegenskaber afhænger af kapaciteten til at opfange ROS-molekyler, undertrykke prooxidant-genekspression i artikulation og fremme erklæringen om antioxidantgener såsom SOD'er og katalaser [60,61].

De viser også antiinflammatoriske egenskaber, der er afhængige af deres evne til at hæmme pro-inflammatoriske signalspor, herunder (MAPK), AP-1 og NF-kB. Forskellige forsøg har vist, at polyfenoliske kemikalier, mest kendt for deres antioxidant- og antiinflammatoriske egenskaber, kan hjælpe med at forhindre OA [61-63]. Mange polyphenoler er blevet undersøgt in vitro og in vivo modeller af OA, herunder granatæbleekstrakter, Butlin, grøn te polyphenol, EGCG, resveratrol, wogonin, quercetin, harpagoside, curcumin, morin osv. Det blev for nylig vist, at Butein, en chalcone- rigt koncentrat af Butea monosperma-blomster, ligesom uforfalsket Butein, havde betydelige kræftforebyggende egenskaber og undertrykte dannelsen af ​​IL-seks og metalloproteaser i chondrocytter ved at udvide autofagi gennem den aktiverede proteinkinase (AMPK)/mTOR-signalvej [62]. Butein aktiverer AMPK ved at udvide phosphoryleringen af ​​AMPKThr172 og hindrer mTOR-bevægelse ved at reducere phosphoryleringen af ​​MTORSer-2448 [63].

Derudover blev det fundet, at konsolidering af et ekstrakt af Scutellaria baicalensis med rene wogoniner begrænser udstrømningen af ​​IL-6, COX-2,iNOS og metalloproteaser, der udløses af IL-1, samt udviklingen af ​​PGE2 og NO. I essentielle humane chondrocytter hjælper wogoniner bevægelsen af ​​Nrf2, ekspertens rekordkontroller af antioxidantforsvarsproteiner, da skabelsen af ​​HO1 tilbyder beskyttelse mod IL-1-induceret oxidativt stress [64]. Harpagoside, en iridoid, undertrykt IL-1, inducerede dannelsen af ​​MMP-13 og et stort antal pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner, herunder IL-6, i essentielle humane OA-chondrocytter ved at begrænse cFos/AP-1-signalvejen, som var fri for c-Jun- og NF-kB-vejene [65]. Harpagoside, når det kombineres med glucosaminhydrochlorid, chondroitinsulfat, methylsulfonylmethan og bromelainekstrakter, undertrykte produktionen af ​​IL-1 og TNF-a i en formalin-induceret rotte-OA-model ]66).

Curcumin, et phenylpropanoid og hovedelementet i gurkemeje, har en behagelig smag med antiinflammatoriske egenskaber, der er blevet illustreret. Curcumin og resveratrol er nogle af de mest berømte forbindelser, der er kendt for deres antiinflammatoriske og medicinske egenskaber, som også viser forskellige signalmolekylemål, der fungerer på celleniveau, som understøtter OA- og RA-patogeneser. TNF- er hovedregulatoren i OA og RA, og denne effekt opretholdes ved aktivering af NF-kB. Selvom TNF- er kendt for at være den vigtigste potente NF-kB-aktivator [67-69]. Curcumins kondrobeskyttende bevægelse er blevet indikeret i forskellige in vitro- og in vivo-undersøgelser ved hjælp af chondrocytter, bruskeksplantater og et udvalg af dyremodeller [70-72]. Den orale administration af curcumin og tetrahydro-curcumin reducerede produktionen af ​​IL-1, IL-six og metalloprotease i rotte- og musemodeller af eksperimentel OA, samtidig med at den lindrede smerte og bruskdegeneration [71]. Enzymatisk ændret curcumin reducerede inflammation og retarderede OA-forløbet i en forreste korsbåndstransektion (ACLT)-induceret OA i kaninmodel [73]. Ferulinsyre (FA)[74], et curcuminderivat fundet i celledelere af forskellige planter, som omfatter havre, ris og appelsin- og æblefrø, har antiinflammatoriske og antioxidante egenskaber og har vist sig at hæmme TNF og IL{ {16}} udtryk, når det udsættes for H2O2[75]. Resveratrol har vist sig at lindre sygdomsegenskaber [76].

Resveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilben) findes hovedsageligt i drueskind og vin, jordnødder, pistacienødder, blåbær, morbær, kakao og chokolade, soja osv. Udtrykket af iNOS og NO hos Artesunate attenuates(ACLT) OA-kaniner blev formindsket ved intraartikulære resveratrol-infusioner [77]. Hos gnavere med eksperimentel OA reducerede resveratrol ekspressionen af ​​IL-1, TNF- og IL6. Resveratrol undertrykte NF-kB- og AP1-signalvejene [78], hvilket reducerede den AGE-instigerede dannelse af iNOS, COX-2 og MMP-13 i chondrocytter [79]. Resveratrol indførte SIRT1 i chondrocytter undertrykte NF-kB-initiering og formindskede IL-1-aktiveret iNOS-skabelse i humane chondrocytter [80]. Olivenolie er høj i polyfenoler og indtages regelmæssigt i middelhavskosten [81,82]. Olivenolie har vist sig at virke på leddets velvære og kapacitet i nogle få in vitro- og in vivo-undersøgelser. Polyphenolen hydroxytyrosol i olivenolie aktiverer autofagi og standser chondrocytdødelighed [83]. I en gnavermodel af ACLT-fremkaldt OA havde den orale indlæggelse af et spiseregime, der var rigt med jomfruolivenolie, afdæmpende virkninger, formindsket IL-6 artikulation og udvidet lubricin-artikulation [84,85]. Denne undersøgelse og anden forskning understøtter brugen af ​​en olivenolierig kost som en levedygtig mulighed for at opretholde en sund ledfunktion [83-85].

Ud over de planteekstraherede forbindelser diskuteret ovenfor, har nogle få ekstra polyphenoler vist sig at mindske oxidativt tryk og forværring i chondrocytter, ligesom i OA-patogenese. Imperatorin (en sekundær metabolit fundet i Apiaceae og Rutaceae familieplanter) blev vist at begrænse iNOS artikulation og NO alder ved at begrænse ERK1/2-AP1(cFos/cJun) pathway[86l; det hæfter sig til iNOS og hæmmer dets virkning, ifølge forskningsresultater [87].

Genistein, en isoflavon, reducerede COX-2-, iNOS- og NO-generering i chondrocytter efter eksponering for LPS og IL-1 i en in vitro-undersøgelse. I mononatriumiodacetat (MIA)-induceret OA hos rotter reducerede et vandigt ekstrakt af Java-te (Orthsiphonstamineus) inflammation og reducerede alvoren af ​​OA i bruskeksplantater [88,89].

Oliven- og vindruekerneekstrakter med højt indhold af hydroxytyrosol og procyanidiner (HT/PCy) hæmmede produktionen af ​​iNOS, COX-2 og metalloproteaser i chondrocytter udløst med IL-1 og viste kondrobeskyttende effekter i posttraumatiske OA-modeller hos mus og kaniner [90]. In vivo-forskning viste, at en oleuropein-beriget diæt effektivt reducerede synovial inflammation og blodniveauerne af PGE2 i en marsvinemodel af spontan OA. I humane chondrocytter reducerede chlorogensyreterapi syntesen af ​​PGE2 og NO og hæmmede ekspressionen af ​​iNOS og COX-2 produceret af IL-1 [91].

Derfor blev polyfenoler fundet til at opfange ROS, aktivere antioxidantforsvarssystemet i chondrocytter og blokere pro-inflammatoriske signalveje, hvilket mindskede inflammation. Fremtidig forskning bør fokusere på at levere terapeutiske niveauer af polyfenoliske kemikalier til de beskadigede led, hvilket er en grundlæggende begrænsning af OA-behandling. Dette ville forbedre medicinens effektivitet og leds sundhed og funktion. Afslutningsvis har polyphenoliske forbindelser potentialet til at udvikle sig som effektive behandlinger for OA, ifølge nyere undersøgelser.

Denne artikel er uddraget fra Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules