Polyfenoler som et diætterapikoncept for endometriose – nuværende mening og fremtidsperspektiver (del 1)

For flere detaljer, kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Endometrioserepræsenterer en ofte smertefuld, østrogenafhængig gynækologisk lidelse, defineret ved eksistensen af ​​endometriekirtler og stroma udenfor livmoderhulen. Sygdommen giver en lang række symptomer og påvirker kvinders livskvalitet og reproduktive funktioner. På trods af forskningsindsats og omfattende undersøgelser er denne sygdoms patogenese og molekylære grundlag stadig uklar. Konventionel endometriosebehandling indebærer kirurgisk resektion, hormonbehandlinger og behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, men deres effektivitet er i øjeblikket begrænset på grund af mange bivirkninger. Derfor er det nødvendigt at udforske komplementære og alternative terapistrategier, der minimerer de nuværende behandlingers bivirkninger. Planter er kilder til bioaktive forbindelser, der udviser bredspektrede sundhedsfremmende virkninger og interagerer med molekylære mål forbundet med endometriose, såsom celleproliferation,apoptose, invasivitet,betændelse, oxidativt stressog angiogenese. Anti-endometriotiske egenskaber udstilles hovedsageligt afpolyfenoler, som kan udøve en potent fytoøstrogeneffekt, der modulerer østrogenaktivitet. Den tilgængelige evidens fra præklinisk forskning og adskillige kliniske undersøgelser indikerer, at naturlige biologisk aktive forbindelser repræsenterer lovende kandidater til at udvikle nye strategier til behandling af endometriose. Formålet med denne gennemgang er at give et omfattende overblik over polyfenoler og deres egenskaber, der er værdifulde for naturlig behandlingsstrategi ved at interagere med forskellige cellulære og molekylære mål involveret i endometrioseprogression.

Nøgleord: endometriose; diætterapi; polyphenoler; molekylære mål; apoptose; invasion; angiogenese; betændelse; oxidativt stress

Klik her for at få mere produktinformation

1. Introduktion

Endometriose er en kronisk gynækologisk lidelse, defineret ved implantation af endometriekirtler og stroma uden for livmoderhulen, hovedsageligt i bækkenhinden og ovarier. Det påvirker cirka 10-15 procent af kvinder i den fødedygtige alder, hvilket ekstrapolerer til omkring 190 millioner kvinder på verdensplan [1,2]. De fleste ramte patienter lider ofte af kroniske bækkensmerter, dyspareuni, dysmenoré, unormal uterinblødning og infertilitet [3, A4]. Alle disse symptomer har en indvirkning på en patients livskvalitet, hvilket resulterer i depression, angst og nedsat social funktion forårsaget af smertens sværhedsgrad [5]. Den vellykkede diagnose af endometriose kræver kirurgisk udforskning eller laparoskopi med histologisk bekræftelse [6l; derfor er forekomsten af ​​sygdommen, dens symptomer, associerede lidelser og risikofaktorer begrænsede data, kun for gruppen af ​​patienter med endelig diagnose [7].

Forskellige hypoteser er blevet foreslået for at forklare endometriosepatologi og vævsspredning gennem bughulen [8]. Særskilte biologiske og kliniske træk indikerer forskellige typer endometriose. Endometriose kan forekomme i flere former, i henhold til histopatologi og dens anatomiske lokalisering i bækkenet: som ovarieendometriotiske cyster, dyb infiltrerende endometriose og overfladiske peritoneale læsioner af varierende farver [9]. Selvom videnskabsmænd har brugt betydelig indsats på at forklare patogenese og endometriose-associeret smerte, forbliver det grundlæggende i mange biologiske processer gådefuldt. På trods af adskillige teorier, der forklarer endometriosepatogenese, tyder hvert begreb på, at endometriose er en kompleks multifaktoriel og heterogen sygdom med usikker ætiologi; dets udvikling og progression er påvirket af genetiske, immunologiske, hormonelle og miljømæssige faktorer [10]. For nylig har Lagana et al. (2019) opsummerede eksisterende teorier og inddelte dem i to hovedkategorier: transplantation og in situ [8]. Transplantationsteorien antager, at endometriose udvikler sig på grund af eutopisk endometriummetastase til forskellige steder ved den hæmatogene eller lymfatiske spredning ]8,11. I modsætning hertil refererer in situ teori til endometriosevævseksistens forårsaget af coelomisk metaplasi, peritoneal mesotheliumtransformation til kirtelendometrium eller embryologisk oprindelse [8]. En separat teori forklarer ikke de forskellige kliniske præsentationer og patologiske former i endometriose. Dannelsen og persistensen af ​​endometriotisk væv på ektopiske steder afhænger i det væsentlige af den fundamentale biologiske proces som adhæsion, proliferation, celleinvasion, lokal inflammation, immun dysregulering og neoangiogenese [2]. Et andet i stigende grad rapporteret vigtigt kendetegn i endometrioses patogenese er væksten af ​​nye nervefibre i endometriotiske læsioner, stimuleret af inflammatoriske mediatorer og ansvarlige for endometriose-associerede kroniske smertetilstande [12].

2. Nuværende behandling

Endometriosebehandling afhænger af patientens dominerende symptomer, såsom alder, bivirkningsprofil, omfanget og placeringen af ​​endometriotiske læsioner og tidligere behandling [13]. Den vigtigste terapeutiske tilgang omfatter kirurgi, farmakoterapi og langsigtet omfattende individuel behandling [14,15]. Kirurgisk indgreb repræsenterer en primær behandling rettet mod at ødelægge eller fjerne ektopiske endometriotiske læsioner. Faktisk øger kirurgi generelt smertelindring hos nogle, men ikke alle kvinder. Selvom den kirurgiske resektion fuldstændig fjerner alle synlige ektopiske endometriotiske læsioner, rapporteres høje recidivrater på op til 50 procent inden for fem år efter operationen [16].

Den mest almindelige farmakologiske tilgang til endometriosebehandling er non-steroide antiinflammatoriske lægemidler til behandling af smertesymptomer, kombineret med orale præventionsmidler [17,18]. Hormonbehandling har til formål at inducere hypoøstrogen, hæmning af vævsproliferation ogbetændelse[19]. Andenlinjebehandlinger, der undertrykker systemiske østrogenniveauer, omfatter progestinmonoterapi og gonadotropin-frigivende hormonagonister (GnRH)[20]. Effektiviteten af ​​konventionelle medicinske behandlinger er begrænset eller intermitterende hos de fleste patienter. Det medfører et væld af bivirkninger som symptomer på perimenopausal stadium, osteoporose, gennembrudsblødninger, ændringer i lipidprofilen og leverdysfunktion, som følge af den hypo-østrogene tilstand induceret af denne medicinske tilgang [21,22]. Derfor er det nødvendigt at undersøge yderligere og alternative muligheder for at forbedre behandlingsresultater for patienter med endometriose. Strategier, der supplerer konventionel lægemiddelbehandling, kan omfatte ikke-farmaceutiske muligheder: akupunktur, kostændringer, kosttilskud og fytoterapi [23-25]. Naturlige terapier udgør en mulighed af altafgørende betydning, som kan fremskynde helingsprocessen og hjælpe med at minimere den aktuelle behandlings bivirkninger. Søgningen efter nye alternative terapier bør starte med at demonstrere deres fordele og sikkerhed, evidensbaserede kerneresultater opnået ved hjælp af endometriotiske modeller [26].

3. Ernæringsmæssige og kostmæssige aspekter af endometriose

På grund af endometrioses mislykkede behandling og kroniske karakter bruger mange kvinder, der er ramt af endometriose, yderligere behandlingsstrategier til selv at kontrollere denne sygdom [27]. Ifølge den sidste australske nationale online-undersøgelse bruger så mange som 76 procent af endometriose-kvinder ikke-farmakologiske metoder og livsstilsvalg som afspændingsteknikker, bevægelse og ernæring. Næsten halvdelen af ​​kvinderne klarede koststøtte, og diætens effektivitet havde høje selvrapporterede forbedringsscores [28]. I de senere år har et stigende antal endometriosepatienter fokuseret på sundhedsfremmende og terapiunderstøttende kostfaktorer [29].

Planter er lovende kilder til bioaktive forbindelser, hvilket potentielt forbedrer terapeutiske strategier [30]. Forskellige veje involveret i de fysiologiske og patologiske processer forbundet med endometriose, herunder ændret inflammatorisk mikromiljø, vedhæftnings- og invasionsmekanismer, angiogenese, østrogenaktivitet, menstruationscyklicitet, organochlorbyrde og prostaglandinmetabolisme, kan være et mål for bioaktive forbindelser i fødevarer [15, 29,31]. Diætbehandling af endometriose kan være baseret på østrogenafhængigheden af ​​endometriose, og østrogen-sænkende diætkomponenter kan bruges til at behandle eller regressere endometriose [29,32]. Ændring af kostmønstre for endometriose kan hjælpe med at reducere inflammatoriske markører, som er vist at være øget ved endometriose [33]. Diæten til behandling af endometriose kan moderere prostaglandinernes virkninger, der er ansvarlige for smerten under endometrioseprogression [34]. Forskellige aktive forbindelser, der tilbyder forskellige terapeutiske egenskaber, såsom antiproliferative, anti-inflammatoriske, antioxidante og smertestillende egenskaber, betragtes som en kompleks gruppe af molekylære forbindelser, der er effektive i endometriose [35].

Der findes mange videnskabelige undersøgelser af ernæringens effekt på endometriose. De fleste artikler har rapporteret case-kontrolundersøgelser, der evaluerer kostens rolle på endometrioserisiko, mens diæteffektiviteten og diætforbindelsespotentialet i endometriosebehandling er blevet undersøgt sjældnere. Efter vores mening bør et videnskabeligt grundlag for virkningen af ​​bioaktive forbindelser i behandlingen af ​​endometriose overvejes, og deres mulige helbredende effekt skal beskrives for at forklare deres bidrag til helingsprocessen og indvirkning på kontrollen af ​​alvorlige endometriotiske symptomer.

4. Molekylær mål i endometriose diætstyring

Planter er kilder til naturlige bioaktive forbindelser, der viser bredspektrede sundhedsfremmende effekter og interagerer med molekylære mål forbundet med endometriose, såsom celleproliferation og apoptose, celleadhæsion, invasivitet, inflammation, oxidativ stress og angiogenese. Det anti-endometriotiske potentiale af nutraceuticals kan også vedrøre en potent phytoøstrogen-effekt, der modulerer østrogenaktivitet. Dysregulerede fysiologiske processer relateret til endometriose, der bidrager med potentielle molekylære mål for bioaktive polyphenolforbindelser, er skematisk præsenteret i figur 1.

4.1.Celleoverlevelse og apoptose

Proliferationen af ​​endometrieceller styres primært af interaktioner mellem kønssteroider og deres tilsvarende receptorer. Endometriotisk vævs proliferative potentiale er signifikant højere i det eutopiske endometrium hos kvinder med endometriose end i endometriet hos sygdomsfrie patienter [36. Det komplekse mikromiljø består af proinflammatoriske og endokrine mediatorer i omgivende endometriotiske læsioner, hvilket fremmer spredning af endometriotiske celler [37]. Ektopisk endometriotisk væv er karakteriseret ved rapporterede markant højere niveauer af østrogenreceptor beta (ER) sammenlignet med eutopisk endometrievæv og -celler. ER spiller en kritisk rolle i anti-apoptose-signalering og er ansvarlig for en undvigelsesmekanisme fra endogen immunovervågning for celleoverlevelse gennem inaktivering af TNF-induceret apoptosekompleks og I og apoptosomet. ER aktiverer også de cytoplasmatiske inflammasomkomponenter, hvilket resulterer i øget interleukin 1 (IL-1), hvilket øger adhæsion og proliferation af endometrieceller. [38]. Desuden forstærkes proliferationen af ​​høje niveauer af østrogen i mikromiljøet af endometriotiske læsioner tilvejebragt af lokalt øget ekspression af aromatase og nedsat 17 -hydroxysteroid dehydrogenase(17 -HSD) type 2 i endometriotiske implantater [9].

Nuklear faktor-kappa B (NF-kB), en pleiotrop transkriptionsfaktor, spiller også en kritisk rolle i udviklingen af ​​endometriose ved at beskytte celler mod apoptose via aktivering af anti-apoptotiske gener og inducere proliferation af endometriotiske celler [39]. Under normale forhold overlever endometrieceller fra raske kvinder under menstruation ikke på ektopiske steder, fordi celleomsætning reguleres af apoptose, hvilket undgår cellespredning og tilknytning. Endometrievævs svækkede modtagelighed for apoptose

fører til øget invasivitet og abnorm overlevelse af endometrieceller i peritoneum [40]. Forskellige undersøgelser tyder på, at dysreguleret ekspression af specifikke proteiner forbundet med apoptose, herunder B-celle lymfom 2(BCL-2) proteinfamilie, B-celle lymfom-extra large(BCL-XL) protein, BCL-2 associeret X(BAX)-protein, FAS/FASL-system, cystein-asparaginsyreproteaser (caspaser) og survivin repræsenterer mulige faktorer, der involverer apoptoseresistens i endometriotiske celler [41-43]. Nogle undersøgelser har evalueret effekten af ​​forskellige bioaktive fødevareforbindelser på mekanismer, der regulerer endometriotiske cellers spredning og apoptose, hvilket tyder på deres terapeutiske potentiale.

4.2. Cellevedhæftning og infusion

Den indledende vedhæftning af tilbagesvalede endometrievævsfragmenter til bækkenperitoneum er princippet i Sampsons retrograde teori om endometriose-oprindelse |44]. Etablering af subperitoneal endometriotisk læsion kræver ombygning af den ekstracellulære matrix af det peritoneale mesothelium og invasion i deres omgivende miljø [45]. Menstruationsudløb og morfologiske ændringer kan nemt beskadige det intakte mesothelium - en beskyttende barriere mod implantationen; det eget adhæsionssted kan også oprettes for at implantere regurgiterede endometrieceller [46-48]. Adhæsionen af ​​endometriumfragmenter til peritoneum hos kvinder med endometriose forstærkes af overproduktionen af ​​cellulære adhæsionsmolekyler, der letter intercellulær binding og cellulære bindinger med den ekstracellulære matrix; herunder CD44 transmembrant glycoprotein, celleadhæsionsmolekyler (CAM) såsom integriner, cadheriner, selectiner, immunoglobulinsuperfamilien (Ig-CAM) og transmembranforankrede proteoglycaner som syndecaner [49,50].

Progressionen af ​​invasionen af ​​tilstødende væv kræver ekstracellulær matrix-nedbrydning. Nedbrydningen og omdannelsen af ​​ekstracellulær matrix menes hovedsageligt at være moduleret af matrixmetalloproteinaser (MMP), især MMP-1,2, 3,9 og 11 og deres inhibitorer (vævsinhibitorer af metalloproteinaser, TIMP) [51]. MMP'er er de første mediatorer af vedligeholdelse og overlevelse af endometriotiske læsioner, hovedsageligt at deres ekspression forbedres betydeligt i endometriotiske implantater [52]. Forskellige hormoner, inflammatoriske cytokiner, herunder 1L-6, lL-1 og vækstfaktorer, regulerer MMP'er. Den primære inhibitor er progesteron, som indirekte kan regulere MMP-ekspression gennem plasminogenaktivatorvejen, hvilket øger niveauerne af plasminogenaktivatorhæmmer 1 (PAI-1) og reducerer aktiveringen af ​​latent MMP-proenzym af plasmin [53].

4.3.Angiogenese

Dannelsen af ​​nye blodkar er fundamental for at skabe og vedligeholde endometriotiske læsioner, især i det peritoneale mikromiljø, hvilket indikerer vigtigheden af ​​ny blodforsyning i endometrioseudvikling. Den lokale neovaskularisering forstærkes af den komplekse blanding af vækstfaktorer, proangiogene faktorer, steroidhormoner, inflammatoriske cytokiner til stede i peritonealvæsken [54]. Mange pro-angiogene faktorer, herunder fibroblastvækstfaktorer (FGF), blodplade-afledt endotelcellevækstfaktor (PDGF), transformerende vækstfaktor-alfa og beta (TGF-x og TGF-), hepatocytvækstfaktor (HGF), erythropoietin, angiogenin, tumornekrosefaktor-alfa (TNF-c) og IL-8 er blevet påvist ved øgede koncentrationer i peritonealvæsken hos kvinder med endometriose [54]. Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), produceret i store mængder af aktiverede peritoneale makrofager, neutrofiler, lymfocytter og endometriale stromaceller, anses for at være det mest afgørende angiogene middel til at inducere proliferation og migration af endotelceller, som også kan øge vaskulær permeabilitet [5556 . VEGF udøves som reaktion på fysiologiske aktivatorer, såsom inflammation og hypoxi. Knoglemarvs-afledte endotel-progenitorceller påvist i tidlige stadier af endometriotiske læsioner rekrutteres af hypoxi-inducerbar-faktor-alfa (HIF-1) og stromal-celle-afledt-faktor 1(SDF-1 )[57,58]. Nye midler, som antiangiogene faktorer, kunne udgøre en ny og lovende tilgang til behandling af denne sygdom [59].

4.4. Immun dysregulering

Inflammation har en afgørende rolle i udviklingen af ​​endometriose og er forbundet med at ændre immuncelleprofilen i bughulen [33]. Endometrievævet er en væsentlig kilde til inflammatoriske mediatorer som cytokiner, kemokiner og prostaglandiner, som tiltrækker makrofager, neutrofiler, monocytter, eosinofiler og T-celler, som kan påvirke processer i bughulen [60]. Peritonealvæsken af ​​endometriose er karakteriseret ved den øgede koncentration af inflammatoriske mediatorer som IL-1, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-, VEGF, cyclooxygenase-2 (COX-2) ​​og monocytkemoattraktant protein 1 (MCP-1)[61,62]. Ændringer i inflammatoriske mediatorer skyldes den afvigende funktion af næsten alle typer immunceller hos kvinder med endometriose.

Peritoneale makrofager er de mest udbredte immunceller, der findes i den højeste mængde i peritonealvæsken. Det peritoneale miljø reguleres af de aktiverede makrofager, som kan opfange celleaffald og fjerne røde blodlegemer og beskadigede vævsfragmenter. Læsionsresidente makrofager kan inducere vævsreparation, inflammation og angiogenese gennem sekretion af opløselige mediatorer som cytokiner, prostaglandiner og enzymer. I peritoneum hos endometriose-ramte kvinder har makrofager imidlertid en nedsat fagocytisk aktivitet, og mængden af ​​regurgiterede endometrieceller i peritonealhulen kan være højere. Ubalancen i M1- og M2-makrofager blev rapporteret ved endometriose med en opregulering af M2-typen. M2-makrofager formodes at have en afgørende rolle i endometrioseudvikling ved at modulere adaptiv immunrespons og følgelig fremme implantation og proliferation af endometrieceller [33]. Makrofager-afledte faktorer såsom prostaglandiner og cytokiner produceret i bughulen kan også modulere naturlige dræbercellers aktivitet [63]. Den cytotoksiske funktion af NK-celler mod endometrieceller, der når peritonealhulen, er nedsat og er omvendt relateret til de fremskredne stadier af sygdommen [64]. Desuden blev der observeret reduceret T-cellers cytotoksiske aktivitet, modulering af pro-inflammatorisk cytokinsekretion og ændring af cytokinprofilen, der var fremherskende i de tidlige stadier af sygdommen, til en Th2 cytokinprofil i sene stadier og autoantistofproduktion af B-lymfocytter [8,65 ]. Tilstedeværelsen af ​​denne ændrede inflammatoriske niche kunne begunstige implantation og udvikling af endometriotiske læsioner fra tilbagesvalet endometrievæv. Der er betydelige beviser for, at immunsystemet spiller en afgørende rolle i denne sygdom. Nye behandlingsstrategier rettet mod immunbaner er et presserende behov [13].

4.5. Oxidativt stress

Oxidativt stress opstår på grund af en ubalance mellem produktion af reaktive oxygen/nitrogenarter (ROS/RNS) og organismens evne til at opfange og afgifte ROS/RNS skadelige effekter [66]. Essentielle molekyler i kroppen, såsom membranlipider, nukleinsyrer og proteiner, er ROS-mål. Oxidativt stress er involveret i patogenesen af ​​mange kroniske sygdomme, såsom cancer, neurodegenerative og kardiovaskulære sygdomme og aldring [67]. Endometriose kan involvere ROS-produktion, fordi makrofager, erytrocytter og apoptotisk endometrievæv, transplanteret ind i peritonealhulen gennem retrograd menstruation, viser sig at være inducere af oxidativt stress. Ophobning af jern i de forskellige komponenter i peritonealhulen hos endometriosepatienter er blevet rapporteret. Peritoneal jernoverbelastning kan være en konsekvens af hæmoglobinnedbrydning eller blødning af peritoneale læsioner. Makrofagerne og lymfocytterne rekrutteres og aktiveres ved at frigive de proinflammatoriske hæmprodukter og de oxidative stresssignaler. Forbedret aktivitet af peritoneale makrofager og lymfocytter styrker igen oxidationsstresset i den endometriotiske peritoneum [68]. Desuden aktiverer ROS NF-kB, hvilket fører til ekspression af flere gener involveret i cellevækst, angiogenese og inflammationsmekanismeregulering i endometriose [69]. En underklasse af nitrogenholdige forbindelser kan have skadelige virkninger i endometriosepatologi. Hos kvinder med endometriose er den øgede koncentration af endotheliale og inducerbare former for nitrogenoxidsyntase (eNOS og iNOS), de enzymer, der i sidste ende producerer nitrogenoxid (NO), blevet fundet i peritonealvæsken. I endometriosetilstande er de forhøjede niveauer af NOS og NO korreleret med svækkede reproduktive biologiske processer, f.eks. ægløsning, befrugtning, implantation og embryonal udvikling. Desuden har den øgede endometriose-relaterede eNOS-aktivitet vist en positiv sammenhæng mellem østrogen- og progesteronniveauer [70]. Derudover kan afvigende ændringer i potentialet for endogene antioxidantenzymer som superoxiddismutase (SOD) og glutathionperoxidase (GPX) bidrage til den oxidative skade, der opstår i endometriose [70]. Østrogen deltager i SOD-induktionen for at overvinde det overdrevne oxidative stress; overekspression af dette antioxidantenzym har imidlertid negative virkninger og bidrager til at fremme endometriotiske cellers overlevelse og beskytte dem mod apoptose. Superoxidanion produceret i store mængder medierer adskillige signalveje og bidrager til endometriose-relateret smerte gennem aktivering af nociceptive neuroner [71]. Oxidativ stress er blevet foreslået som en ætiologisk faktor for kroniske bækkensmerter, og antioxidanttilskud har en bevist indflydelse på at reducere smerte hos endometriosepatienter [72]. Disse resultater fremhæver vigtigheden af ​​at udvikle terapeutiske tilgange rettet mod oxidativ ubalance: reduktion af den oxidative stress-status kan have beskyttende virkninger mod endometriose.

4.6. Hormonel ubalance

Hormonel ubalance i endometriose er hovedregulatoren af ​​vekslen mellem flere cellulære funktioner, såsom spredning, invasion, angiogenese, inflammation, neurogenese og smertegenerering[55]. Endometrievæv styres af steroidhormoner som 17 -estradiol og progesteron, som ændrer ekspressionen af ​​hundredvis af gener under forskellige faser af menstruationscyklussen. Eutopisk endometrievæv og endometriotisk væv på ektopiske steder indeholder de immunoreaktive østrogenreceptorer og progesteronreceptorer (PR); derfor reagerer de på 17 -østradiol og progesteron med tilsyneladende lignende histologiske ændringer[73]. Lokal østrogenproduktion i både ektopisk og eutopisk endometrium anses for at stimulere vævsvækst og spille en afgørende rolle i reguleringen af ​​de immunologiske mekanismer, der er ansvarlige for at kontrollere udviklingen af ​​endometriose. Enzymet aromatase, et medlem af cytokrom P450-superfamilien, er ansvarlig for det sidste trin i syntesen af ​​østradiol gennem aromatiseringen af ​​androgener (androstenedion og testosteron) til østrogener (henholdsvis østron og østradiol)[74]. Hos præmenopausale kvinder med endometriose opstår østradiol fra tre hovedvævssteder, der udtrykker aromatase. Det er æggestokke, som primært omdanner kolesterol til østradiol og periodisk udskiller det i kredsløbet, perifere væv såsom fedtvæv og hud, der omdanner androstenedion til østron i relativt små mængder, og endometriotisk væv, der syntetiserer de novo store mængder østradiol fra kolesterol via aromatase og steroidogent akut regulatorisk protein (StAR)[73]. I modsætning til endometriotiske læsioner kan normalt endometrium ikke syntetisere østrogen på grund af disse enzymers fravær [75]. Ved endometriose stiger lokale østradiolniveauer på grund af opregulering af østradiol-producerende aromataseekspression og reduktion i 17 -HSD type 2-aktivitet, impliceret i inaktiveringen af ​​østradiol gennem oxidation til mindre aktiv østron [76]. Under normale forhold aktiveres ekspressionen af ​​17 -HSD type 2 i epitelceller af parakrin signalering, der udløses af progesteronet via PR'er på stromaceller. Der er to isoformer af PR'er: PR-A og PR-B; PR-B spiller sandsynligvis en mere afgørende biologisk funktion i endometriet. Progesteronresistens i endometriotisk væv skyldes den totale reduktion i PR'er og en drastisk nedregulering af PR-B i endometriotiske stromaceller [77J. I tilfælde af østrogenreceptorer (ER) observeres en signifikant reduktion i isotype ER og en stigning i ER. Den forhøjede ekspression af ER er forbundet med dets promotorhypomethylering, mens faldet i ER skyldes dets promotorhypermethylering og direkte hæmning af ER [78]. Forøgelse af E2/ER-forholdet anses for at forbedre læsionsoverlevelse og inflammation. Det er forbundet med den positive feedback-loop ved stimulering af COX-2-aktivering, som er involveret i produktionen af ​​hormoner, såsom prostaglandin E,(PGE,), med betydning ved betændelse og smerte. Til gengæld påvirker PGE2 steroidogene gener, hovedsageligt overudtrykkende aromatase, og understøtter den vedvarende produktion af østradiol [78,79]. Ny alternativ behandling til at regulere østradiolbiosyntese og modulere dens coaktivatorer uden at undertrykke ægløsning, i stedet for konventionel farmakoterapi, kunne designes til at kontrollere denne lidelse. De stoffer, der binder konkurrencedygtigt til ER'er, såsom fytoøstrogener, anbefales til fremtidig forskningsvurdering for at demonstrere deres effekt på niveauet af hormoner og inflammatoriske markører i endometriose.

Klik på linket for yderligere information:
https://www.xjcistanche.com/news/part2-polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-f-55045874.html