Personalisering af nyreerstatningsterapi-initiering: en sekundær analyse af AKIKI- og IDEAL-ICU-forsøgene

Abstrakt

1. Baggrund

Forsøg, der sammenligner tidlige og forsinkede strategier for nyreerstatningsterapi hos patienter med alvorlig akut nyreskade, kan have overset forskelle i overlevelse som følge af blanding af patienter med heterogene risikoniveauer. Vi havde til formål at evaluere heterogeniteten af ​​behandlingseffekten på 60-dagedødelighed fra en tidlig vs en forsinket strategi på tværs af risikoniveauer for initiering af nyreerstatningsterapi under en forsinket strategi.

2. Metoder

Vi brugte data fra AKIKI og IDEAL-ICU randomiserede kontrollerede forsøg til at udvikle en multivariabel logistisk regressionsmodel for nyreudskiftningsterapi initiering inden for 48 timer efter allokering til en forsinket strategi. Vi brugte derefter interaktion med spline-udtryk i en Cox-model til at estimere behandlingseffekter på tværs af de forudsagte risici for RRT-initiering.

3. Resultater

Vi analyserede data fra 1107 patienter (619 og 488 i henholdsvis AKIKI- og IDEAL-ICU-studiet). I den samlede prøve fandt vi evidens for heterogene behandlingseffekter (P=0.023). Patienter med en mellemhøj risiko for nyreerstatningsbehandling påbegyndt inden for 48 timer kan have haft gavn af en tidlig strategi (absolut risikoforskel, -14 procent; 95 procent konfidensinterval, -27 procent til -1 procent). For andre patienter fandt vi ingen evidens for fordele ved en tidlig strategi for nyresubstitutionsbehandling, men en tendens til skade (absolut risikoforskel, 8 procent; 95 procent konfidensinterval, -5 procent til 21 procent hos patienter med middel-lav risiko ).

4 konklusioner

Vi har identificeret en klinisk forsvarlig heterogenitet af behandlingseffekter af en tidlig versus en forsinket strategi for initiering af nyreerstatningsterapi, der kan afspejle varierende grader af misforhold mellem nyrebehov og kapacitet.

5. Nøgleord

Akut nyreskade, nyreudskiftningsterapi, heterogenitet af behandlingseffekt, Personlig medicin.

Klik her for at vide, hvad Cistanche tubulosa er

Introduktion

Akut nyreskade (AKI) rammer cirka halvdelen af ​​kritisk syge patienter og er forbundet med høj dødelighed og langvarige følgesygdomme [1]. Siden dens introduktion på intensive afdelinger (ICU) i 1960'erne [2] har nyresubstitutionsterapi (RRT) vist sig at være et gennembrud i behandlingen af ​​AKI, der reddede utallige liv. Den optimale timing for RRT-initiering hos patienter med svær AKI har dog været kontroversiel. Dette illustreres af modsatte hypoteser om, hvilken af ​​en tidlig eller en forsinket RRT-initieringsstrategi der ville være den anden overlegen i stikprøvestørrelsesberegningen af ​​nylige multicenter randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) [3-5]. Desuden viste tre forsøg - det største på emnet - ingen overlevelsesfordele ved den ene strategi frem for den anden. Ligeledes konkluderede nyere metaanalyser, at i fravær af livstruende tilstande, påvirkede tidspunktet for RRT-initiering ikke overlevelsen [6, 7].

En foreslået årsag til manglen på afgørende resultater ligger i de heterogene baseline-karakteristika for patienter inkluderet i disse forsøg [8]. Meningsfulde forskelle i overlevelse kan være gået glip af som et resultat af at blande patienter med potentielle fordele og potentiel skade fra en given initieringsstrategi. For eksempel kan man antage, at en tidlig RRT-initieringsstrategi er skadelig for patienter, som aldrig ville starte den under en forsinket strategi. Når en forsinket strategi er implementeret, observerede vi, at mellem en tredjedel og halvdelen af ​​patienterne aldrig opfyldte kriterierne, der kræver RRT-initiering. Omvendt har eksperter spekuleret i, at de patienter, der ville være modtagelige for at drage fordel af en tidlig initieringsstrategi, er dem, der ville initiere RRT inden for 48 timer under en forsinket strategi [9].

Patientbehandling yderligere skræddersyet til en persons karakteristika er meget ventet i intensivmedicin [10] og AKI [11]. I den henseende giver de konventionelle undergruppeanalyser udført "én variabel ad gangen" ikke meningsfulde resultater, da de ikke fuldt ud kan fange al den relevante heterogenitet i patientkarakteristika [12]. Omvendt har tilgange, der anvender multivariable modeller, potentialet til at løse udfordringen med heterogene behandlingseffekter (HTE) [13].

Konceptet med mismatch mellem nyrebehov og kapacitet kan være nyttigt til personalisering af RRT-initiering, men det er ikke blevet evalueret på robuste kliniske data [14]. I denne undersøgelse ønskede vi at teste, om estimering af graden af ​​efterspørgsel-kapacitetsmismatch kunne vejlede RRT-initieringsstrategier. Vi antog, at en tidlig RRT-initieringsstrategi er unødvendig eller skadelig for patienter med lav risiko for RRT-initiering under en forsinket strategi; og gavnligt for patienter med en højere risiko. Derfor brugte vi data fra to store multicenter RCT'er om RRT-timing til at udvikle en risikoforudsigelsesmodel for RRT-initiering inden for 48 timer efter tildeling til en forsinket strategi og derefter estimeret behandlingseffekter inden for niveauer af forudsagte risici.

Konstante supplement

Metoder

1. Etisk godkendelse og forskningsgennemsigtighed

AKIKI- og IDEAL-ICU-forsøgene modtog godkendelse for alle deltagende centre fra kompetente franske juridiske myndigheder (Comité de Protection des Personnes d'Ile de France VI, ID RCB 2013-A00765-40, NCT01932190 for AKIKI og Comité de Protection des Personnes Est I ID RCB 2012-A00519-34 for IDEAL-ICU), og samtykke fra patient eller pårørende blev indhentet før inklusion (undtagen i nødstilfælde, hvor udskudt samtykke blev tilladt af Institutional Review Board ). Vi rapporterede gennemsigtigt vores analyse efter PATH [15] og TRIPOD [16] udsagn.

2. Datakilde

Studieprøven omfattede deltagere fra AKIKI og IDEAL-ICU, to multicenter RCT'er udført i Frankrig. AKIKI-forsøget blev udført på 31 intensivafdelinger fra september 2013 til januar 2016 og rekrutterede 619 patienter med svær AKI, som krævede mekanisk ventilation, katekolamininfusion eller begge dele (langt de fleste med septisk shock). IDEAL-ICU forsøget blev rekrutteret i 29 intensivafdelinger fra juli 2012 til oktober 2016 og omfattede 488 patienter med svær AKI og septisk shock. Begge forsøg tildelte tilfældigt (1:1) patienter til enten en tidlig eller en forsinket strategi for RRT-initiering. Ingen af ​​disse forsøg viste en signifikant forskel mellem de to strategier på 60-dages dødelighed. Den forsinkede strategi afværgede behovet for RRT hos henholdsvis 49 procent og 38 procent af patienterne i AKIKI- og IDEAL-ICU-forsøgene.

3. Resultater

Det primære resultat af denne undersøgelse var død på dag 60. Sekundære resultater inkluderede gennemsnitlige forskelle i flere dage fri for RRT, mekanisk ventilation og intensiv behandling efter 28 dage [17] på tværs af de samme risikoniveauer.

4. Udvikling af forudsigelsesmodel

Vi udviklede en risikoforudsigelsesmodel for RRT-initiering inden for 48 timer efter allokering til en forsinket strategi. Afledningsprøven bestod af 550 patienter allokeret til de forsinkede arme af AKIKI (n=308) og IDEAL-ICU (n=242) forsøgene. Vi tilpasser en logistisk regressionsmodel, der bruger foruddefinerede 14 forudsigere til at forudsige forekomsten af ​​RRT-initiering inden for 48 timer efter starten af ​​den forsinkede strategi. Kandidatprædiktorvariabler blev taget fra præ-randomiseringens berettigelsesscreening eller klinisk undersøgelse før randomisering til den forsinkede strategi for RRT-initiering og inkluderede alder (år), køn (mand vs kvinde), kaliumniveau (mmol/L), urinstofnitrogenniveau i blodet (mmol/L), pH (enhedsløs), forholdet mellem kreatinin ved registrering og kreatinin ved baseline (enhedsløs), urinproduktion (<200 ml/day vs≥200 ml/day, as was already categorized in the data), SOFA score at enrollment (unitless), weight (kg), heart failure (yes vs no), hypertension (yes vs no), diabetes mellitus (yes vs no), cirrhosis (yes vs no), non-corticosteroid immunosuppressive drug (yes vs no). Missing data were handled through multiple imputations by chained equations using outcomes as well as all aforementioned predictors in the imputation models [18]. Five independent imputed data sets were generated and analyzed separately. The nonlinearity of each continuous variable was assessed through penalized spline regression. All continuous variables appeared roughly linearly associated with the logit of the outcome probability; hence, no non-linear terms were used.

To strategier blev brugt til at vælge prædiktorer med de imputerede data [19]. Først brugte vi Wald-tests for de poolede regressionskoefficienter til at forenkle modellen med en baglæns udvælgelsesprocedure, med en P-værdi cut-off, der efterligner brugen af ​​Akaike informationskriteriet (f.eks. en cut-off på 0 .157 for variable med 1 df). Vi brugte derefter en konventionel baglæns elimineringsprocedure i hvert imputeret datasæt og bibeholdt modellen, der omfatter variablerne udvalgt i de mest imputerede datasæt. Begge strategier valgte de samme variabler. To-og-to interaktioner mellem hver af de udvalgte variable blev derefter undersøgt ved hjælp af Wald-tests for de samlede regressionskoefficienter. Ingen højere ordens interaktioner blev overvejet. Regressionskoefficientestimater og deres varianser blev derefter samlet på tværs af imputerede datasæt [20].

For at evaluere modellens forudsigelsesevne beregnede vi først den tilsyneladende diskrimination (c-statistik) og kalibrering (kategorisering efter femtedel af den forudsagte risiko) i afledningsprøven. C-statistikken måler, hvor godt modellen skelner mellem de patienter, der påbegyndte RRT inden for 48 timer efter tildeling af en forsinket strategi, og dem, der ikke gjorde det. Kalibreringskurven, estimeret ved hjælp af lokal regression [21]], kontrasterer observeret i forhold til forudsagte sandsynligheder for hændelser og evaluerer nøjagtigheden af ​​forudsigelserne. Intern validering af modellen blev udført ved bootstrapping, som tillader korrekte regressionskoefficienter og modelydelse for optimisme [22]. Den variable udvælgelsesstrategi blev gentaget i 200 bootstrap-prøver, og ydeevnen af ​​modeller ft i hver prøve blev evalueret i disse prøver og den originale prøve. Forskellene mellem disse to præstationer blev gennemsnittet og taget som et mål for overoptimisme. C-statistikken såvel som kalibreringsskæringen og hældningen blev korrigeret for bias ved at trække mål for overoptimisme fra de tilsyneladende præstationsmålinger.

Cistanche piller

5. Risikokategorisering

I AKIKI (n{{0}}), IDEAL-ICU (n=488) og poolede (n=1107) prøver kategoriserede vi patienter efter femtedele af risikoen forudsagt af vores endelige model. I hver femte af risiko sammenlignede vi den tidlige vs forsinkede strategi for RRT-initiering på primære og sekundære resultater. For at tage højde for censur blev døden på dag 60 beregnet ud fra Kaplan-Meier-estimatoren. Da HTE grundlæggende er et skalaafhængigt koncept [15], vurderede vi behandlingseffekter på den absolutte risikoforskel og hazard ratio skalaerne. For hver skala beregnede vi en jævn kurve over behandlingseffekten på tværs af risikoniveauer ved at bruge et interaktionsudtryk mellem behandlingsarmen og en to knobs naturlig splinetransformation [23] af den forudsagte risiko i en Cox-model. Vi vurderede evidensen for heterogen behandlingseffekt ved at teste nulhypotesen om, at en Cox-model, der anvender en lineær interaktion mellem behandlingsarmen og den forudsagte risiko, passer lige godt med data som en Cox-model, der anvender en lignende interaktion med en spline-transformation af den forudsagte risiko [ 24]. 95 procent konfidensintervaller (95 procent CI) blev beregnet ved bootstrapping (1000 iterationer). Alle analyser blev udført ved hjælp af R statistisk software version 4.0.5 (Te R Foundation). Mere præcist brugte vi rms-pakken til modelbygning og intern validering, overlevelsespakken til overlevelsesanalyser, mgcv-pakken til vurdering af heterogen behandlingseffekt, boot-pakken til bootstrap og musepakken til multiple imputationer. For gennemsigtighed og reproducerbarhed er computerkoden, der er brugt i denne undersøgelse, tilgængelig som en ekstra fil 1 på tidsskriftets hjemmeside.

Diskussion

1. Sammenfatning af resultater

I denne undersøgelse udviklede vi en forudsigelsesmodel for initiering af RRT inden for 48 timer efter allokering til en forsinket strategi hos patienter med svær AKI på ICU. Vi brugte efterfølgende forudsigelserne fra denne model til at identificere undergrupper (dvs. femtedele) af patienter med lignende risiko. Vi vurderede derefter, om behandlingseffekten af ​​en tidlig vs forsinket strategi for RRT-initiering var heterogen mellem disse undergrupper.

Vi understreger, at selvom en kausal forståelse af modelforudsigelser altid er uhensigtsmæssig, er denne fortolkning i tilfælde af den nuværende HTE korrekt, da alle variabler inkluderet i vores model blev målt før randomisering. I vores hovedanalyse fandt vi betydelig HTE på tværs af niveauer af forudsagte risici. Bortset fra den øvre grænse (dvs. de højeste niveauer af risici), var retningerne for HTE afstemt med vores forudspecificerede hypotese.

Fra et klinisk synspunkt kan den forudsagte risiko fra vores model ses som en proxy for sværhedsgraden af ​​misforhold mellem nyrebehov og kapacitet hos patienterne inkluderet i forsøgene. Gennem denne linse synes vores resultater at indikere, at for de mest alvorlige patienter var en invasiv strategi, dvs. tidlig RRT unødvendig og/eller skadelig (ARD i den sidste femtedel af den forventede risiko, 7 procent; 95 procent CI, - 6 procent til 20 procent). Dette syntes også at være tilfældet for mildt alvorlige patienter (ARD i den anden femtedel af den forventede risiko, 8 procent; 95 procent CI, - 5 procent til 21 procent). De eneste patienter, der så ud til at have haft gavn af tidlig RRT, er dem med høj, men ikke-ekstrem risiko (ARD i den fjerde femtedel af den forventede risiko, - 14 procent; 95 procent CI, - 27 procent til - 1 procent). En fortolkning af disse resultater er, at start af RRT tidligt kan skade de mindre alvorlige patienter, fordi de ofte ikke har brug for en sådan invasiv behandling. På den anden side kan tidlig RRT være unødvendig for de mest alvorlige patienter, da deres prognose kan opveje potentielle fordele; eller tidlig RRT kunne endda skade dem gennem destabilisering af en svag ligevægt.

Hidtil har begrebet efterspørgselskapacitet og personalisering af RRT-initiering ikke været afhængig af analysen af ​​robuste kliniske data. Retningslinjerne for 2021 Surviving Sepsis Campaign argumenterer for en pragmatisk tilgang: foreslå en vente-og-se-strategi for alle patienter med svær AKI og ingen livstruende komplikationer på intensivafdelingen [25].

Cistanche ekstrakt

2. Styrke og begrænsninger

Vi anerkender, at givet store nok stikprøvestørrelser, kan mere avancerede maskinlæringsteknikker potentielt give et mere præcist estimat af HTE'er. Disse teknikker, ofte omtalt som effektmodelleringstilgange, har til formål at estimere HTE gennem direkte modellering af behandlingseffekten [26]. Det skal bemærkes, at de også er sårbare over for fejlspecifikationer og overtilpasning og kræver derfor enorme stikprøvestørrelser [27]. I modsætning hertil valgte vi at implementere en risikomodellerende tilgang og stolede på PATH-retningslinjerne for personlig medicin [15]. På den positive side gav dette os mulighed for at evaluere en klinisk forsvarlig, en priori-specificeret hypotese [9]. Sammenlignet med black-box-algoritmer mener vi, at gennemsigtigheden af ​​vores parametriske modelleringsmetodologi tilbyder forskere et vindue til fortolkning.

På trods af den gode præstation af vores forudsigelsesmodel som evalueret på forudindtaget-korrigerede metrics, er fraværet af ekstern validering for vores forudsigelsesmodel en begrænsning. I vores metodologi er modelforudsigelserne imidlertid blot et middel til et downstream-formål, nemlig vurderingen af ​​HTE'er. En dårligt fungerende model ville have begrænset vores evne til at finde tegn på HTE, når behandlingseffekterne er virkelig heterogene.

Sidst, i modsætning til andre tilfælde, hvor forudsigelser fra udviklede modeller ikke let kan beregnes af klinikere eller forskere, har vi implementeret en brugervenlig webgrænseflade til vores tilgang. Vi stoler på, at dette vil hjælpe yderligere med at formidle, replikere eller forfine vores resultater. Vi valgte med vilje at understrege usikkerheden for de individualiserede behandlingseffekter ved at levere alle målinger sammen med deres 95 procent CI. Vi mener, at da beslutningsværktøjer ikke er blevet evalueret i kontrollerede omgivelser, bør klinisk dømmekraft dog sejre.

3. Implikationer for fremtidig forskning

Præcisionsmedicin er et aktivt forskningsfelt med begrænsede kliniske anvendelser indtil videre [28]. Datadrevne beslutningsstøtteværktøjer er blevet gjort tilgængelige i kardiologien [29], mens HTE i den kritiske pleje blev dokumenteret for krystalloide væsker [30] eller ventilationsstrategier [31], da negative forsøgsresultater er udbredte, blev udredning af HTE vurderet som en forskningsprioritet i kritisk behandling [32]. Identifikationen af ​​HTE kan også være grundlaget for udformningen af ​​adaptive forsøg [33]. For eksempel kunne berigelsesforsøg, der kun rekrutterer de patienter, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af en tidlig RRT-initieringsstrategi, give større behandlingseffektstørrelser [34].

Vi mener, at risikomodelleringsmetoden præsenteret i vores undersøgelse kan transporteres til behandlinger så forskellige som kortikosteroider til sepsis [35], protonpumpehæmmere til forebyggelse af gastrointestinal blødning [36], eller ekstrakorporal membraniltning til akut respiratorisk distress syndrom [37].

Hvad angår RRT-initieringsstrategier, vil vores resultater kræve yderligere replikering ved hjælp af andre datakilder og metoder. Hvordan det kan ske er todelt. For det første, som i denne undersøgelse, kan forskere overveje det statiske tilfælde af en tidlig vs forsinket strategi for RRT-initiering og bruge enten andre RCT-data eller observationsdata kombineret med robuste statistiske metoder. For det andet kan forskere også redegøre for spørgsmålets fundamentalt dynamiske karakter. På den ene side afspejler AKI-stadiesystemer unøjagtigt timingen af ​​den underliggende patologi [38]; på den anden side bør definitionen af ​​kriterierne, der kræver RRT-initiering under en forsinket strategi, forfines [39, 40]. Mens sidstnævnte problem kan løses med avancerede kausale inferensteknikker [41], kan førstnævnte tackles gennem banebrydende patofysiologiske undersøgelser. Disse to tilgange er efter vores mening komplementære, og vi mener, at forskere bør stræbe efter at grave fra begge ender.

Hvad er Cistanche

I denne sekundære analyse af AKIKI- og IDEALICU-forsøgene har vi givet proof-of-concept for HTE for tidlig vs forsinket strategi på tværs af niveauer af baseline-risiko for RRT-initiering inden for 48 timer efter en forsinket strategi. Hård sammenhæng mellem de to forsøg, vores resultater vil kræve replikering og forfining, før de kan implementeres i praksis. Vi mener, at den metode til risikomodellering, vi beskrev, kan hjælpe med at flytte dagsordenen for præcisionsmedicin fremad, da den kan gælde for en bred vifte af behandlinger i kritisk pleje.

Referencer

1. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Akut nyreskade og kronisk nyresygdom som indbyrdes forbundne syndromer. N Engl J Med. 2014;371(1):58–66.

2. Parsons FM, Hobson S, Blagg CR, McCracken BH. Det optimale tidspunkt for dialyse ved akut reversibelt nyresvigt. Beskrivelse og værdi af en forbedret dialysator med et stort overfladeareal. Lancet. 1961;1(7169):129-34.

3. Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A, Hernu R, Montini F, Bruyère R, et al. Timing af nyreerstatningsterapi hos patienter med akut nyreskade og sepsis. N Engl J Med. 2018;379(15):1431–42.

4. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Pons B, Boulet E, et al. Startstrategier for nyreerstatningsterapi på intensivafdelingen. N Engl J Med. 2016;375(2):122–33.

5. STARRT-AKI Investigators, Canadian Critical Care Trials Group, Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Det Forenede Kongerige Critical Care Research Group, Canadian Nephrology Trials Network, Irish Critical Care Trials Group, et al. Tidspunkt for påbegyndelse af nyreerstatningsterapi ved akut nyreskade. N Engl J Med. 2020;383(3):240–51.

6. Fayad AII, Buamscha DG, Ciapponi A. Tidspunkt for påbegyndelse af nyresubstitutionsterapi for akut nyreskade. Cochrane Database Syst Rev. 2018. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010612.pub2/full.

7. Gaudry S, Hajage D, Benichou N, Chaïbi K, Barbar S, Zarbock A, et al. Forsinket versus tidlig påbegyndelse af nyreerstatningsterapi for alvorlig akut nyreskade: en systematisk gennemgang og individuelle patientdata meta-analyse af randomiserede kliniske forsøg. Lancet. 2020;395(10235):1506-15.

8. Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC. Implikationer af heterogenitet af behandlingseffekt for rapportering og analyse af randomiserede forsøg i kritisk pleje. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):1045-51.

9. Barbar SD, Dargent A, Quenot JP. Timing af nyreerstatningsterapi ved akut nyreskade og sepsis. N Engl J Med. 2019;380(4):399.

10. Shah FA, Meyer NJ, Angus DC, Awdish R, Azoulay É, Calfee CS, et al. En forskningsdagsorden for præcisionsmedicin i sepsis og akut respiratorisk distress syndrom: en officiel American Thoracic Society Research Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(8):891-901.

11. Schaub JA, Heung M. Præcisionsmedicin ved akut nyreskade: en lovende fremtid? Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(7):814–6.

12. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Verney C, Pons B, et al. Timing af nyrestøtte og udfald af septisk shock og akut respiratorisk distress syndrom. En post hoc analyse af AKIKI Randomized kliniske forsøg. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(1):58–66.

13. Hamburg MA, Collins FS. Vejen til personlig medicin. N Engl J Med. 2010;363(4):301–4.

14. Bouchard J, Mehta RL. Timing af nyrestøttebehandling ved akut nyreskade: hvad venter vi på? Am J Nyre Dis. 2022;79:417-26.

15. van Klaveren D, Varadhan R, Kent DM. De prædiktive tilgange til behandlingseffekt Heterogenitet (PATH) erklæring. Ann Praktikant Med. 2020;172(11):776.

16. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Gennemsigtig rapportering af en multivariabel forudsigelsesmodel for individuel prognose eller diagnose (TRIPOD): TRIPOD-erklæringen. BMJ. 2015;350:g7594.

17. Schoenfeld DA, Bernard GR, ARDS Network. Statistisk evaluering af ventilatorfri dage som et effektmål i kliniske forsøg med behandlinger for akut respiratorisk distress syndrom. Crit Care Med. 2002;30(8):1772-7.

18. van Buuren S. Flere imputationer af diskrete og kontinuerlige data ved den fuldt betingede specifikation. Stat Methods Med Res. 2007;16(3):219–42.

19. Vergouwe Y, Royston P, Moons KGM, Altman DG. Udvikling og validering af en forudsigelsesmodel med manglende prædiktordata: en praktisk tilgang. J Clin Epidemiol. 2010;63(2):205–14.

20. Rubin DB, Schenker N. Flere imputationer i sundhedsdatabaser: en oversigt og nogle applikationer. Stat Med. 1991;10(4):585-98.

21. Austin PC, Steyerberg EW. Grafisk vurdering af intern og ekstern kalibrering af logistiske regressionsmodeller ved brug af løssglattere. Stat Med. 2014;33(3):517–35.

22. Harrell FE, Lee KL, Mark DB. Multivariable prognostiske modeller: problemer med udvikling af modeller, evaluering af antagelser og tilstrækkelighed og måling og reduktion af fejl. Stat Med. 1996;15(4):361-87.

23. Collins GS, Ogundimu EO, Cook JA, Manach YL, Altman DG. Kvantificering af virkningen af ​​forskellige tilgange til håndtering af kontinuerte prædiktorer på ydeevnen af ​​en prognostisk model. Stat Med. 2016;35(23):4124–35.

24. Træ SN. På p-værdier for glatte komponenter i en udvidet generaliseret additivmodel. Biometrika. 2013;100(1):221–8.

25. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Overlevende sepsis-kampagne: internationale retningslinjer for håndtering af sepsis og septisk shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063-143.

26. Künzel SR, Sekhon JS, Bickel PJ, Yu B. Metalearners til at estimere heterogenerøse behandlingseffekter ved hjælp af maskinlæring. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(10):4156–65.

27. van Klaveren D, Balan TA, Steyerberg EW, Kent DM. Modeller med interaktioner overvurderede heterogeniteten af ​​behandlingseffekter og var tilbøjelige til at mismåle behandlingen. J Clin Epidemiol. 2019;114:72–83.

28. Cutler DM. Tidlig tilbagevenden fra præcisionsmedicinens æra. JAMA. 2020;323(2):109-10.

29. Takahashi K, Serruys PW, Fuster V, Farkouh ME, Spertus JA, Cohen DJ, et al. Genudvikling og validering af SYNTAX score II for at individualisere beslutningstagningen mellem perkutan og kirurgisk revaskularisering hos patienter med kompleks koronararteriesygdom: sekundær analyse af det multicenter randomiserede kontrollerede SYNTAXES forsøg med ekstern kohortevalidering. Lancet. 2020;396(10260):1399-412.

30. McKown AC, Huerta LE, Rice TW, Semler MW. Heterogenitet af behandlingseffekt ved baseline-risiko i et forsøg med balancerede krystalloider versus saltvand. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(6):810–3.

31. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA, et al. Subfænotyper i akut respiratorisk distress syndrom: en latent klasseanalyse af data fra to randomiserede kontrollerede forsøg. Lancet Respir Med. 2014;2(8):611–20.

32. Semler MW, Bernard GR, Aaron SD, Angus DC, Biros MH, Brower RG, et al. Identifikation af kliniske forskningsprioriteter i lunge- og kritisk pleje hos voksne: NHLBI-arbejdsgrupperapport. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(4):511–23.

33. Gasparini M, Chevret S. Intensiv medicin i 2050: design af kliniske forsøg. Intensive Med. 2019;45(5):668–70.

34. Kellum JA, Fuhrman DY. Håndskriften er på væggen: der vil snart være et lægemiddel til AKI. Nat Rev Nephrol. 2019;15(2):65–6.

35. Stanski NL, Wong HR. Prognostisk og prædiktiv berigelse ved sepsis. Nat Rev Nephrol. 2020;16(1):20–31.

36. Granholm A, Marker S, Krag M, Zampieri FG, Thorsen-Meyer HC, KaasHansen BS, et al. Heterogenitet af behandlingseffekt af profylaktisk pantoprazol hos voksne ICU-patienter: en post hoc-analyse af SUP-ICU-forsøget. Intensive Med. 2020;46(4):717–26.

37. Zochios V, Brodie D, Parhar KK. Mod præcis levering af ECMO ved COVID-19 kardiorespiratorisk svigt. ASAIO J. 2020;66(7):731–3.

38. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Akut nyreskade: et problem med at definere. Lancet. 2017;389(10071):779-81.

39. Gaudry S, Hajage D, Martin-Lefevre L, Lebbah S, Louis G, Moschietto S, et al. Sammenligning af to forsinkede strategier for initiering af nyreerstatningsterapi for alvorlig akut nyreskade (AKIKI 2): et multicenter, åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg. Lancet. 2021;397(10281):1293-300.

40. Ostermann M, Lumlertgul N. Vent og se til akut dialyse: men hvor længe? Lancet. 2021;397(10281):1241-3. 41. Nie X, Brunskill E, Wager S. At lære, hvornår-til-behandle-politikker. J Am Stat Assoc. 2021;116(533):392-409.

François Grolleau1 , Raphaël Porcher1 , Sabre Barbar2 , David Hajage3 , Abderrahmane Bourredjem4 , Jean-Pierre Quenot5, Didier Dreyfuss6 og Stéphane Gaudry7

1 Center for forskning i epidemiologi og statistik (CRESS), Université de Paris, det franske institut for sundhed og medicinsk forskning (INSERM U1153), det franske nationale forskningsinstitut for landbrug, fødevarer og miljø (INRAE), Paris, Frankrig.

2 Intensiv afdeling, Nîmes Universitetshospital, Universitetet i Montpellier, Nîmes, Frankrig.

3 INSERM, Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Dépar-tement de Santé Publique, Centre de Pharmacoépidémiologie, Sorbonne Université, Paris, Frankrig.

4 Klinisk epidemiologisk enhed, INSERM CIC1432, Dijon, og klinisk undersøgelsescenter, afdeling for klinisk epidemiologi/kliniske forsøg, Dijon Bourgogne Universitetshospital, Dijon, Frankrig.

5 Intensivafdelingen, François Mitterrand Universitetshospital, Lipness Team, INSERM Research Center, LNC-UMR1231 og LabEx LipSTIC, og INSERM CIC 1432, Clinical Epidemiology, University of Burgundy, Dijon, Frankrig.

6 Université de Paris, Service de Médecine Intensive-Réanimation, Hôpital Louis Mourier, AP-HP og INSERM, UMR S1155 "Almindelige og sjældne nyresygdomme: Fra molekylære hændelser til præcisionsmedicin", Sorbonne Université, Paris, Frankrig.

7 Service de Réanimation Médico-Chirurgicale, Hôpital Avicenne, APHP, UFR SMBH, Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, French National Institute