Personspecifikke bidrag fra hjernepatologier til progressiv parkinsonisme hos ældre voksne

Abstrakt

Baggrund: Blandede hjernepatologier er den mest almindelige årsag til progressiv parkinsonisme hos ældre voksne. Vi testede hypotesen om, at virkningen af ​​individuelle patologier forbundet med progressiv parkinsonisme er forskellig blandt ældre voksne. Metoder: Data var fra 1089 afdøde, som havde gennemgået årlige kliniske tests og obduktion. Parkinsonisme var baseret på en modificeret United Parkinson's Disease Rating Scale. Lineære blandede effekter modeller blev anvendt til at undersøge kombinationerne af 9 patologier relateret til progressiv parkinsonisme. Derefter estimerede vi de personspecifikke bidrag fra hver patologi for progressiv parkinsonisme. Resultater: Den gennemsnitlige deltager viste 3 patologier. Parkinsons sygdom (PD) og 4 cerebrovaskulære patologier (mikroinfarkter, åreforkalkning, arteriolosklerose og cerebral amyloid angiopati [CAA]), men ikke Alzheimers sygdom, TDP-43, hippocampus sklerose og mikroinfarkter, var uafhængigt forbundet med parkisme. Disse patologier tegnede sig for 13 procent af den yderligere varians af progressiv parkinsonisme. Enogtredive forskellige kombinationer af disse 5 patologier blev observeret at være forbundet med observeret progressiv parkinsonisme. I gennemsnit tegnede PD og CAA sig for henholdsvis 66 procent og 65 procent af personspecifik progression af parkinsonisme, mens makroinfarkter, åreforkalkning og åreforkalkning stod for 41 procent –48 procent. Konklusion: Der er meget større heterogenitet i komorbiditeten og den relative virkning af individuelle hjernepatologier, der påvirker progressiv parkinsonisme, end tidligere anerkendt, og dette kan til dels forklare dens fænotypiske heterogenitet hos ældre voksne.

Virkninger af Cistanche-Anti Parkinsons sygdom

Klik her for at se Cistanche-produkter

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nøgleord: Aldring, Hjernepatologi, Kognitiv tilbagegang, Parkinsonisme

Blandede hjernepatologier, der akkumuleres i ældre hjerner, er almindeligvis forbundet med progressiv parkinsonisme, og en større byrde af disse patologier ligger til grund for en hurtigere hastighed af progressiv parkinsonisme (1-5). Imidlertid er den personspecifikke indvirkning af individuelle patologier på progressiv parkinsonisme ukendt. I en nylig undersøgelse anvendte vi en ny analytisk tilgang til at kvantificere den personspecifikke påvirkning af individuelle patologier, der bidrager til kognitiv tilbagegang (6). Denne sidste undersøgelse fokuserede udelukkende på kognitiv tilbagegang og undersøgte ikke progressiv parkinsonisme (6). Denne undersøgelse testede hypotesen om, at den personspecifikke virkning af individuelle patologier forbundet med frekvensen af ​​progressiv par-parkinsonisme er forskellig blandt ældre voksne. For at teste denne hypotese brugte vi kliniske og postmortem data fra 1089 afdøde, som havde deltaget i 3 samfundsbaserede kohorteundersøgelser og indvilliget i obduktion på dødstidspunktet for at bestemme den personspecifikke indvirkning af specifikke patologier på frekvensen af ​​progressiv parkinsonisme i hver enkelt (7,8).

Metode

Deltagerne kom fra 3 igangværende samfundsbaserede longitudinelle kohortestudier af forskellige deltagere, Religious Orders Study (ROS), Rush Memory and Aging Project (MAP) og Minority Aging Research Study (MARS) (7,8). Deltagerne blev tilmeldt uden kendt demens og gik med til årlige kliniske evalueringer og autopus. ROS- og MAP-deltagerne var overvejende kaukasiske amerikanere, og MARS-deltagerne var alle afroamerikanere. Det er vigtigt, at alle 3 studier deler en stor fælles kerne af testbatterier og ensartet struktureret klinisk test og hjerneobduktion, der letter kombineret analyse, som vi har gjort i tidligere studier (1). De data, der udnyttes i denne undersøgelse, kommer fra flere igangværende kohorteundersøgelser. De fleste af individerne (1024/1087, 94 procent) i denne undersøgelse var inkluderet i en tidligere publikation, der udelukkende fokuserede på kognitiv tilbagegang (6). I modsætning til denne tidligere undersøgelse analyserede den nuværende undersøgelse yderligere data for at bestemme de personspecifikke bidrag fra hjernepatologier til progressiv parkinsonisme, tilføjede data fra yderligere ældre minoriteter og inkluderer indekser for Parkinsons sygdom (PD) patologi. På tidspunktet for disse analyser var 4084 ældre voksne blevet rekrutteret til disse undersøgelser. Af disse døde 1430 og gennemgik hjerneobduktion og havde 2 eller flere valide vurderinger af parkinsonisme før døden til analyse af frekvensen af ​​progressiv parkinsonisme. Parkinsonisme er en heterogen gruppe af lidelser, der rammer ældre voksne. Da progressionen af ​​parkinsonisme er forskellig hos ældre voksne med og uden en klinisk diagnose af PD, og ​​deres patologiske grundlag er forskellig, som gjort i tidligere undersøgelser af parkinsonisme, udelukkede vi 52 voksne med en klinisk diagnose af PD (1). Ud af de 1378 resterende tilfælde havde 1089 fuldstændige data for alle 9 indeks af hjernepatologier analyseret i denne undersøgelse (MAP, n=587; ROS, n=483 og MARS, n=19) . Deres kliniske og postmortem karakteristika er opsummeret i tabel 1.

Vurdering af Parkinsonisme

Fordele ved cistanche tubulosa-Anti Parkinsons sygdom

Under årlige tests vurderede sygeplejersker Parkinson gang, stivhed, bradykinesi og tremor årligt ved hjælp af 26 genstande fra en modificeret United Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS). Disse mål har høj interbedømmer-reliabilitet og korttidsstabilitet blandt sygeplejersker og sammenlignes med en specialist i bevægelsesforstyrrelser (9-11).

Tabel 1. Kliniske og patologiske mål for analytisk kohorte (N=1089)

Global Parkinson-score

Et kontinuerligt mål for Parkinsonisme er nyttigt til at undersøge sammenhænge mellem postmortem-indekser og progressionen af ​​Parkinsonisme. En score for hvert af de 4 Parkinson-tegn var baseret på summen af ​​scorerne for hvert af dets punkter vurderet med UPDRS. Scorene for de 4 Parkinson-tegn blev beregnet som gennemsnit for at give en kontinuerlig global Parkinson-score som tidligere beskrevet (1).

Klinisk Parkinsonisme kategori

Et kategorisk mål for parkinsonisme er nødvendigt for at estimere tilfælde af hændelig parkinsonisme. En tidligere valideret Parkinsonisme-kategori blev konstrueret baseret på antallet af de 4 Parkinson-tegn til stede med UPDRS-vurdering. Et Parkinson-tegn var til stede, hvis 2 eller flere af dets punkter blev bedømt som en mild eller mere alvorlig abnormitet. Klinisk parkinsonisme var til stede, hvis mindst 2 af de 4 parkinsoniske tegn var til stede (11).

Klinisk diagnose af PD

En klinisk diagnose af PD var baseret på tilgængelige lægejournaler og selvrapporteret historie som tidligere rapporteret (1).

Kinesisk urt cistanche-Anti Parkinsons sygdom

Demografiske kovariater

Fødselsdato og køn blev indsamlet gennem et deltagerinterview. Alder i år blev beregnet ud fra selvrapporteret fødselsdato og dødsdato. Vurdering af hjernepatologier Hjernefjernelse, vævssektionering og konservering og en ensartet grov- og mikroskopisk undersøgelse med kvantificering af postmortem-indekser fulgte en standardprotokol. Til disse analyser dikotomiserede vi hver af de 9 patologier, som blev målt (12). Degenerative patologier Parkinsons sygdom Patologi Nigralt neuronalt tab blev vurderet i snit fra substantia nigra ved hjælp af en semikvantitativ skala (0–3). Lewy body-sygdomspatologi blev vurderet i syv hjerneregioner under anvendelse af et monoklonalt phosphoryleret antistof (Zymed; 1:50) mod -synuclein og blev behandlet som til stede eller fraværende i disse analyser. PD-patologi er defineret som moderat til alvorligt nigralt neuronalt tab og tilstedeværelsen af ​​Lewy-legemer som tidligere offentliggjort (1). Alzheimers patologi Alzheimers sygdomspatologi (dvs. neuritiske plaques, diffuse plaques og neurofibrillære sammenfiltringer) blev visualiseret ved hjælp af en modificeret Bielschowsky sølvfarve på snit fra 5 hjerneregioner, og en diagnose af patologisk AD blev bestemt i henhold til modificerede anbefalinger fra National Institute on Aging (NIA)-Reagan-kriterier (dvs. mellem eller høj sandsynlighed) (13). Transaktivt respons DNA-bindende protein 43 Tilstedeværelsen af ​​transaktivt respons DNA-bindende protein 43 (TDP-43) cytoplasmatiske inklusioner blev bestemt ved anvendelse af antistoffer mod phosphoryleret TDP-43 (pS409/410; 1:100); TDP-43-fordeling blev grupperet i 3 stadier (stadie 1, lokaliseret til amygdala; stadie 2, forlængelse til hippocampus eller entorhinal cortex; stadie 3, forlængelse til neocortex), og TDP-43 blev anset for at være til stede, hvis positiv for trin 2 eller 3 (14).

Hippocampus sklerose

Tilstedeværelsen af ​​hippocampus sklerose blev evalueret ensidigt i et koronalt snit og klassificeret som fraværende eller til stede baseret på alvorligt neuronalt tab og gliose i CA1 og/eller subiculum (15).

Cerebrovaskulære sygdomspatologier

Makroskopiske hjerneinfarkter

Vi gennemgik 1-cm plader og synlige hjerneinfarkter med blotte øjne blev bekræftet mikroskopisk, som tidligere rapporteret. Makroinfarkter blev behandlet som tilstedeværende eller fraværende til disse analyser. Mikroinfarkter Kroniske mikroinfarkter blev identificeret mikroskopisk under anvendelse af H&E-farvninger af 9 hjerneregioner som tidligere beskrevet. Mikroinfarkter blev behandlet som tilstedeværende eller fraværende til disse analyser. Aterosklerose Cerebral moderat-svær åreforkalkning blev vurderet ved en grov undersøgelse af de forreste, mellemste og bageste cerebrale arterier og deres proksimale forgreninger ved cirklen af ​​Willis. Arteriolosklerose Vi evaluerede karrene i de forreste basale ganglier ved hjælp af H&E-farvet sektion for at bestemme moderat-svær cerebral arteriolosklerose (16). Cerebral amyloid angiopati Immunhistokemi blev brugt til at detektere moderat-alvorlig amyloidaflejring i meningeale og parenkymale kar i 5 neokortikale regioner (17).

Statistiske analyser

Hyppigheden af ​​hver af de aldersrelaterede neuropatologier er rapporteret. Som vi har gjort i tidligere publikationer, brugte vi kvadratrodstransformationen til den globale Parkinsonisme-score. Ved at bruge årlige globale parkinsonisme-scores som det kontinuerlige longitudinelle resultat, brugte vi lineære blandede modeller til at undersøge sammenhængene mellem de neuropatologiske indeks og progressiv parkinsonisme over mange år før døden. Disse modeller kontrolleres for alder og køn. Den primære model blev specificeret som følger, hvilket indikerer den observerede Parkinsonisme-score for deltager I på tidspunktet j ved yij og tilstedeværelsen af ​​neuropatologisk indeks k for deltager I af Xik, hvor i=1 … N, j=1 … mi, og k=1 … K. Scoren yij blev estimeret med 0 plus K k=1 Xik k plus 0tij plus K k =1 Xik ktij plus i0 plus i1tij. Udtrykket tij refererer til tiden i år før døden. Den justerede gennemsnitlige rate af progressiv parkinsonisme blev estimeret af 0, og sammenhængen mellem kth neuropatologi og progressiv parkinsonisme blev estimeret af k. Specielt gav modelspecifikationen os mulighed for at undersøge den relative indvirkning af specifikke neuropatologier på Parkinsonisme, mens vi tog hensyn til hver persons kombination af neuropatologier (dvs. på et personspecifikt niveau). Specifikt for deltager I blev den totale progression af parkinsonisme over hele undersøgelsesperioden forbundet med deltagerens specifikke kombination af K neuropatologierne estimeret af K k=1 Xik ktimi; derefter blev andelen af ​​progressiv parkinsonisme på grund af en bestemt patologi k beregnet som Xik k/K k=1 Xik k. Fordelingen af ​​personspecifikke andele af progression af parkinsonisme, som hver neuropatologi tegner sig for, blev grafisk undersøgt, og sammenfattende statistik blev brugt til at kvantificere den relative indvirkning af hver neuropatologi på parkinsonisme. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS/STAT-software, version 9.4 til Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC). Modellerne blev kontrolleret for alder og køn. Statistisk signifikans blev bestemt ved niveauet 0,05.

Superman urter cistanche-Anti Parkinsons sygdom

Resultater

Kliniske og postmortem karakteristika af den analytiske kohorte

Der var 1089 voksne inkluderet i disse analyser, og deres kliniske karakteristika nær døden er opsummeret i tabel 1. I løbet af mere end 8,5 års opfølgning (gennemsnit 8,7, SD=4.82 år) , viste mere end 50 procent tegn på parkinsonisme ved deres sidste kliniske vurdering, som i gennemsnit var 1,6 år før døden. Vi dikotomiserede PD-patologi og de andre 8 patologier målt for at tælle, hvor mange patologier der blev observeret hos hvert individ. Alzheimers sygdom var den mest almindeligt observerede patologi, hvor 65 procent af alle deltagere viste tegn på patologisk AD baseret på NIA Reagan-kriterier. Cerebrovaskulære patologier og TDP-43 påvirkede hver især omkring 1/3 af deltagerne. Hippocampus sklerose og PD var ualmindeligt, der påvirkede 10 procent eller mindre af deltagerne (tabel 1). Bortset fra AD var tilstedeværelsen af ​​degenerative patologier mindre almindelige end cerebrovaskulær sygdom (CVD) (tabel 1). En eller flere patologier blev observeret hos næsten alle personer (91,9 procent). Alene Alzheimers sygdom forekom i kun 9 procent af tilfældene. Omkring 79 procent havde 2 eller flere, 55 procent 3 eller flere, 28 procent havde 4 eller flere, og 11 procent havde 5 eller flere patologier. Det gennemsnitlige individ havde 3 patologier (median 3; Q1-Q3, 2,0).

Sammenslutning af hjernepatologier med progressiv Parkinsonisme

Vi undersøgte hastigheden af ​​progression af Parkinsonisme ved hjælp af en lineær model med blandede effekter, der inkluderede termer for tid, alder og køn og deres interaktion med tiden. I gennemsnit steg parkinsonisme med 0.13/år (estimeret=0.127, SE 0.005, p <.001), hvilket svarer til, at en persons gennemsnitlige parkinsonisme falder med ca. 9 procent af et SD/år. Hyppigheden af ​​progressiv parkinsonisme varierede ikke efter køn eller race (resultater ikke vist). Vi tilføjede derefter termer for 9 hjernepatologier og deres interaktion med tiden. Parkinsons sygdom, mikroinfarkter, aterosklerose, arteriolosklerose og cerebral amyloid angiopati var uafhængigt forbundet med frekvensen af ​​progressiv parkinsonisme, men ikke AD, TDP-43, hippocampus sklerose og mikroinfarkter (tabel 2, Parkinsonisme 1). Sammenhængen af ​​patologier med frekvensen af ​​progressiv parkinsonisme varierede ikke efter køn eller race (resultater ikke vist). Vi gentog modellen med blandet effekt, herunder udtryk for de 5 patologier, som uafhængigt var forbundet med progressiv parkinsonisme (tabel 2, Parkinsonisme 2). Vi estimerede forbedringen i modeltilpasningen, det vil sige den yderligere procentdel af variansen af ​​progressiv parkinsonisme, der stod for efter tilføjelse af termer for demografiske kovariater og indekser for de 5 patologier i forhold til en referencemodel uden nogen kovariater. Den fulde model viste signifikant forbedring i modeltilpasningen, således at variansen steg med 21 procent. Specifikt tegnede indekser for hjernepatologi sig for 13 procent, PD-patologi tegnede sig for 2 procent, og CVD-patologier 11 procent.

Personspecifikt bidrag fra patologier til progressiv Parkinsonisme

Det personspecifikke bidrag fra hver patologi var baseret på styrken af ​​dens tilknytning til progressiv parkinsonisme (tabel 2, Parkinsonisme 2) såvel som de forskellige kombinationer af disse patologier målt hos hver person. Da hjernepatologier ofte opstår samtidig, observerede vi 31 unikke kombinationer af patologier, der uafhængigt er forbundet med progressiv parkinsonisme i denne kohorte (figur 1). En eller flere af CVD-patologierne var de mest almindelige patologier forbundet med progressiv parkinsonisme (n=830, 76,2 procent). Parkinsons sygdomspatologi var ualmindelig (n=88, 8,1 procent). Parkinsons sygdomspatologi var den eksklusive patologi hos 14 personer (1,3 procent), men forekom mere almindeligt sammen med en eller flere hjerte-kar-sygdomme (n=74, 6,8 procent). For hver person bestemte vi andelen af ​​progressiv parkinsonisme, som hver af de 5 patologier forbundet med progressiv parkinsonisme skyldtes. Disse data er opsummeret i tabel 3 og illustreret for hver patologi i figur 2. Mens PD-patologi var sjælden, tegnede den sig, når den var til stede, for mere end 60 procent af progressiv parkinsonisme. Cerebral amyloid angiopati, som var 4 gange hyppigere end PD, havde en lignende indvirkning på progressiv parkinsonisme. Men som det kan ses af intervallet for hver af disse patologier (tabel 3; figur 2), varierede det faktiske bidrag fra hver patologi meget på grund af de mange kombinationer af blandede patologier (figur 1).

Cistanche-oplevelse-Anti Parkinsons sygdom

Diskussion

Den nuværende undersøgelse testede hypotesen om, at den personspecifikke virkning af individuelle hjernepatologier forbundet med progressiv parkinsonisme er forskellig blandt ældre voksne (6). Den personspecifikke påvirkning af en særskilt hjernepatologi afhænger af styrken af ​​dens tilknytning til progressiv parkinsonisme og dens proportionale påvirkning hos et enkelt individ, som vil variere med antallet af tilstedeværende komorbide patologier. Først bestemte vi styrken af ​​associationerne af hjernepatologier uafhængigt forbundet med progressiv parkinsonisme. Parkinsons sygdomspatologi og adskillige indeks for CVD-patologier var uafhængigt forbundet med progressiv parkinsonisme og tegnede sig for yderligere 13 procent af dens varians. Andre indekser for hjernepatologi inklusive AD, TDP-43, hippocampus sklerose og mikroinfarkter var ikke forbundet med progressiv parkinsonisme. Hjernepatologier opstår ofte samtidig, og vi observerede 31 unikke kombinationer af de 5 patologier, der uafhængigt er forbundet med progressiv parkinsonisme. Som følge heraf varierede den personspecifikke påvirkning af hver af de 5 patologier meget blandt forskellige ældre voksne på grund af det store antal komorbide kombinationer af blandede patologier, der forekom. Disse resultater tyder på, at der er meget større heterogenitet i komorbiditeten og den relative virkning af individuelle hjernepatologier forbundet med progressiv parkinsonisme end tidligere anerkendt, og dette kan til dels forklare dens fænotypiske heterogenitet hos ældre voksne. Cerebrovaskulære sygdomspatologier alene eller i kombination var de mest almindelige patologier relateret til progressiv parkinsonisme, der blev observeret hos mere end 75 procent af individerne. På den anden side var PD-patologi ualmindelig (8 procent) og blev sædvanligvis fundet sammen med CVD-patologier (6,7 procent). Så flertallet af personer med CVD-patologier havde ingen tegn på PD-patologi. Mens PD-patologi var sjælden, tegnede dens påvirkning sig for mere end 60 procent af progressiv parkinsonisme hos personer, hvor den var til stede. Men som illustreret i figur 2 varierede andelen af ​​PD-patologis indvirkning på en individuel deltager meget. Denne variation i påvirkningen af ​​PD og de andre CVD-patologier stammer fra et stort antal kombinationer af komorbide patologier relateret til progressiv parkinsonisme vist i figur 1. Disse resultater viser den brede variation af den personspecifikke påvirkning af individuelle patologier forbundet med progressiv parkinsonisme blandt ældre voksne kan til dels forklare den kliniske heterogenitet af parkinsonisme. Disse data tyder på en større heterogenitet i de komorbide hjernepatologier, som akkumuleres i ældre hjerner og deres resulterende indvirkning på progressiv parkinsonisme end foreslået af tidligere undersøgelser (1). Desuden tyder disse data på, at CVD-patologier sandsynligvis vil have en meget større indvirkning på progressionen af ​​parkinsonisme hos ældre voksne uden en klinisk diagnose af PD end PD-patologi. Disse postmortem-data kan have vigtige konsekvenser for aldringsforskning, da de fremhæver, at parkinsonisme hos ældre voksne er en heterogen lidelse og antyder, at parkinsonisme hos ældre voksne som en forløber for ophobning af PD-patologi er ualmindeligt. Da der ikke er nogen aktuel behandling for PD-patologi, og da parkinsonisme oftest er relateret til akkumulering af CVD-patologier, kan parkinsonisme hos ældre voksne være modtagelig for aggressiv behandling af vaskulære risikofaktorer og sygdomme. Dette fremhæver behovet for CVD-risikoscore, der kan stratificere individer med risiko for specifikke CVD-patologier, det vil sige mikroinfarkter versus mikrovaskulære patologier, og det samtidige behov for målrettede behandlinger med øget specificitet for de forskellige CVD-patologier, som akkumuleres i ældre hjerner. En nærmere inspektion af vores resultater henleder opmærksomheden på et andet vigtigt fund om variansen af ​​motorisk svækkelse i det sene liv, som skyldes indekser for hjernepatologier. Som rapporteret for andre motoriske fænotyper tegnede indekser for hjernepatologier i denne undersøgelse sig for en minoritet (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Tabel 2. Sammenslutninger af hjernepatologier med årlig frekvens af progressiv parkinsonisme og kognitiv tilbagegang

Figur 1. Kombinationer af almindelige hjernepatologier uafhængigt forbundet med progressiv parkinsonisme. Denne figur viser byrden af ​​blandede patologier uafhængigt forbundet med progressiv parkinsonisme i den aldrende hjerne. Søjlediagrammet i nederste venstre hjørne viser frekvenserne af individuelle hjernepatologiindekser indsamlet i denne undersøgelse. Forbundne sorte prikker på x-aksen indikerer den specifikke kombination af hjernepatologi hos 5 eller flere individer. Histogrammer i hovedpanelet viser frekvenserne af hjernepatologiske indekser for personer med og uden parkinsonisme tæt på døden (parkinsonisme til stede [blå] versus parkinsonisme fraværende [sort]), sorteret efter deres frekvens. Højden af ​​hver stang svarer til antallet af personer med hver kombination. PD=PD-patologi; CAA=cerebral amyloid angiopati. Som illustreret i figuren forekommer hjernepatologiindekser ofte samtidig. Cerebrovaskulære sygdomspatologier alene eller i kombination var de mest almindelige patologier relateret til progressiv parkinsonisme. Det var ualmindeligt, at PD-patologi opstod alene, og den blev oftest fundet sammen med en eller flere cerebrovaskulære sygdomspatologier.

Tabel 3. Personspecifikt bidrag af individuelle hjernepatologier til frekvensen af ​​progressiv parkinsonisme og kognitiv tilbagegang

Figur 2. Personspecifikke proportioner af progressiv parkinsonisme forbundet med specifikke hjernepatologier. Histogram, der viser frekvensen (x-aksen) og den personspecifikke andel af progressiv parkinsonisme (x-aksen), som hver af de 5 patologier relateret til progressiv parkinsonisme udgør. PD=PD-patologi; CAA=cerebral amyloid angiopati.

Referencer

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Progressiv parkinsonisme hos ældre voksne er relateret til byrden af ​​blandede hjernepatologier. Neurologi. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.0000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L, et al. Forskellige virkninger af aldersrelaterede neuropatologier på banen for kognitiv tilbagegang i det sene liv. Hjerne. 2017;140:804-812. doi: 10.1093/brain/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Temporalt forløb af neurodegenerative virkninger på kognition i alderdommen. Neuropsykologi. 2016;30:591-599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S, et al. APOE og cerebral amyloid angiopati hos ældre i samfundet. Neurobiol aldring. 2015;36:2946– 2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L, et al. Meget af det kognitive fald i det sene liv skyldes ikke almindelige neurodegenerative patologier. Ann Neurol. 2013;74:478-489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Personspecifikt bidrag fra neuropatologier til kognitivt tab i alderdommen. Ann Neurol. 2018;83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Religiøse ordensstudier og Rush Memory and Aging Project. J Alzheimers Dis. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Minority Aging Research Study: Igangværende bestræbelser på at opnå hjernedonation hos afroamerikanere uden demens. Curr Alzheimer Res. 2012;9:734– 745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Dimensionalitet af parkinsonske tegn ved aldring og Alzheimers sygdom. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191-M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Metriske egenskaber for sygeplejerskers vurderinger af Parkinson-tegn med en modificeret Unified Parkinsons Disease Rating Scale. Neurologi. 1997;49:1580-1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonisme hos ældre voksne og dets sammenhæng med ugunstige sundhedsresultater og neuropatologi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:549-556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Oversigt og resultater fra Rush Memory and Aging Project. Curr Alzheimer Res. 2012;9:646-663. doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Relation mellem neuropatologi og kognition hos personer uden kognitiv svækkelse. Ann Neurol. 2012;72:599-609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43 patologi og hukommelsessvækkelse hos ældre uden patologisk diagnose AD eller FTLD. Neurologi. 2017;88:653-660. doi: 10.1212/ wnl.0000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW, et al. Hippocampus sklerose og TDP-43 patologi ved aldring og Alzheimers sygdom. Ann Neurol. 2015;77:942-952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Cerebrovaskulær sygdomspatologi og Parkinsons tegn i alderdommen. Slag. 2011;42:3183-3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Cerebral amyloid angiopati patologi og kognitive domæner hos ældre personer. Ann Neurol. 2011;69:320-327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L, et al. Hjernepatologi er relateret til total daglig fysisk aktivitet hos ældre voksne. Neurologi. 2018;90:e1911–e1919. doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Post-mortem hjernepatologi er relateret til faldende respiratorisk funktion hos ældre voksne, der bor i samfundet. Front Aging Neurosci. 2015;7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Hjernepatologi bidrager til samtidige ændringer i fysisk skrøbelighed og kognition i alderdommen. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1536-1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, et al. Spinal arteriolosklerose er almindelig hos ældre voksne og forbundet med parkinsonisme. Slag. 2017;48:2792-2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE, et al. Spinal Lewy body patologi hos ældre voksne uden en antemortem diagnose af Parkinsons sygdom. Hjernepatol. 2018;28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA, et al. Kognition kan forbinde kortikale IGFBP5-niveauer med motorisk funktion hos ældre voksne. PLoS One. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C, et al. Målrettet hjerneproteomik afslører flere veje til Alzheimers demens. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE, et al. Et molekylært netværk af den aldrende menneskelige hjerne giver indsigt i patologi og kognitiv tilbagegang af Alzheimers sygdom. Nat Neurosci. 2018;21:811-819. doi: 10.1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Fysisk aktivitet, almindelige hjernepatologier og kognition hos ældre voksne, der bor i samfundet. Neurologi. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.