Ud over,cistanchehar også den funktion at fremme kollagenproduktionen, som kan øge hudens elasticitet og glans og hjælpe med at reparere beskadigede hudceller.Cistanche Phenylethanol Glycosiderhave en væsentlig nedregulerende effekt påtyrosinaseaktivitet, og effekten på tyrosinase er vist at være konkurrencedygtig og reversibel hæmning, hvilket kan give et videnskabeligt grundlag for at udvikle og udnyttehvidteingredienseri Cistanche. Derfor har cistanche en nøglerolle ihudblegning. Det kan hæmme melaninproduktionen for at reducere misfarvning og sløvhed; ogfremme kollagenproduktionenfor at forbedre hudens elasticitet og udstråling. På grund af den udbredte anerkendelse af disse virkninger af cistanche, er mange hudblegningsprodukter begyndt at tilføre urteingredienser såsom Cistanche for at imødekomme forbrugernes efterspørgsel og dermed øge den kommercielle værdi af Cistanche i hudblegningsprodukter. Sammenfattende er cistanches rolle i hudblegning afgørende. Dens antioxidantvirkning og kollagenproducerende effekt kan reducere misfarvning og sløvhed, forbedre hudens elasticitet og glans og dermed opnå en blegende effekt. Også den brede anvendelse af Cistanche ihudblegningprodukter viser, at dets rolle i kommerciel værdi ikke kan undervurderes.

Klik på Hvilken Cistanche er bedst

For mere info:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Kørsel af modellen med faktisk temperatur tidsserie.Den mekanistiske model, drevet af temperatur med formidling af midlertidig serotypekrydsbeskyttelse, var i stand til at producere kvalitativt lignende dynamik som dem, der blev observeret i dataene (se f.eks. S12 Fig i S1 Appendiks), og derved understøtte hypotesen om, at temperatur spiller en vigtig rolle. rolle. Forholdet mellem rapporterede tilfælde og vores modellerede output (medianen på 0.11 på tværs af alle provinser og tidspunkter) er op til næsten 30 gange større (for en krydsbeskyttelse på 1 år) end dem estimeret af Reich og kolleger [19] (medianværdier på mellem 0.0037 og 0,0120 på tværs af serotyper), hvilket tyder på, at transmissionshastighederne i modellen kan være forholdsvis lave. Vores resultater var dog robuste over for ændringer i transmissionen (se afsnittet "Robusthedstests" i S1 Appendiks). For simulering 1 (ved hjælp af temperaturtidsserier for de 72 provinser) havde WMF for modeloutput statistisk signifikant synkronisering på alle tidspunkter (fig. 2C). Pearson- og Spearman-korrelationerne mellem det modellerede dengue-output og dengue-data WMF'erne (fig. 2B og 2C) var henholdsvis 0,29 (P=0.017) og 0.32 (P=0}.011). At disse korrelationskoefficienter var statistisk signifikante, men dem mellem dengue-tilfælde og temperaturen var det ikke, tyder på, at ikke-lineariteterne i temperaturen kodet i modellen, sammen med krydsbeskyttelse, er vigtige elementer i dengue-dynamikken. Disse korrelationskoefficienter var stadig signifikante for forskellige antagelser om den gennemsnitlige varighed af krydsbeskyttelse (S1-tabel i S1-tillæg). Fasevinklerne mellem temperatur og modeloutput på tværs af provinser var som forventet konsistente og statistisk signifikante over de fleste tidspunkter (fig. 2E). WMF'er og CWMF'er for modeloutput, der bruger forskellige antagelser om krydsbeskyttelse, er vist i S13 Fig. i S1 Appendiks og viser, at med længere middelkrydsbeskyttelse (f.eks. 2 år), er konsistensen i fasevinklerne mellem modelleret denguefeber og temperatur lavere end med kortere krydsbeskyttelser. Både WMF og CWMF for modellens output indeholder en bemærkelsesværdig synkroniseringsbegivenhed i begyndelsen af ​​1970'erne, som gengiver den, der findes i temperatur; denne funktion er fraværende fra WMF og CWMF estimeret ved hjælp af dataene (fig. 2B og 2D). Vi sammenlignede også korrelationerne mellem wavelet-spektrene for det modellerede dengue-output og dengue-data for hver provins for lav- og højsynkrone perioder separat. Korrelationerne i højsynkroniske forhold var også signifikant større end under lavsynkroni, men her var lavsynkroniske korrelationer i gennemsnit større end lavsynkroniske korrelationer mellem temperatur og dengue-data (se S2 Tabel og S16 Fig i S1 Appendiks). Disse resultater viser, at modellen (som inkluderer dynamik af immunitet) fanger mekanismer på spil i hver provins under lav synkronisering og forklarer nogle af de variationer i flerårige dynamik af dengue, som temperaturen alene ikke kan.

En temperaturgradient kan generere asynkron dengue-dynamik.For de idealiserede eksperimenter af simulation 2 fandt vi, at med mindst et gennemsnit på 1 års midlertidig krydsbeskyttelse mellem serotyper, inkluderer den resulterende dengue-dynamik flerårige cyklusser (fig. 4A-4C), cyklusser, der fuldstændigt kan tilskrives dynamikken i immunitet i betragtning af, at her er der ingen flerårige cyklusser i temperatur. Periodiciteten af ​​disse cyklusser (og deres amplitude) ændrede sig imidlertid som følge af temperaturregimet. Efterhånden som temperaturforholdene er optimeret til transmission (dvs. når middeltemperaturerne stiger og nærmer sig de højere temperaturer, der karakteriserer temperaturen i f.eks. Bangkok; S42 Fig. i S1 Appendiks), falder periodiciteten af ​​flerårige komponenter i dengue (dvs. flerårige cyklusser). er hyppigere), og kraften på de flerårige tidsskalaer øges. Ved den højeste middeltemperatur, med et gennemsnit på 2 års krydsbeskyttelse, forsvinder sæsonbestemte cyklusser næsten (fig. 4C) på grund af 2 hovedtendenser. På den ene side, når krydsbeskyttelsen bliver længere, øges kraften af ​​de flerårige cyklusser (og derfor deres amplitude) (fig. 4A-4C). På den anden side er sæsonvariationen i transmissionen mest begrænset ved de højeste middeltemperaturer (S44 Fig i S1 Appendiks), hvilket giver en mere begrænset sæsonvariation i tilfælde af denguefeber. Tilsammen betyder disse 2 tendenser, at dynamikken i stigende grad bliver domineret af de flerårige cyklusser produceret gennem krydsbeskyttelse og mindre af sæsonbestemt temperaturvariation. Mens periodiciteten af ​​de flerårige cyklusser for hvert temperaturregime kun ændrer sig lidt mellem middel af 1 og 2 års krydsbeskyttelse, gør deres fremtræden det: Med længere krydsbeskyttelse øges disse cyklusser i middelbølgeeffekt. Rækken af ​​dynamik produceret på tværs af lokationer under alle antagelser om krydsbeskyttelse er tilstrækkeligt forskelligartet: Ingen synkronisering detekteres (f.eks. Fig. 4D). Ikke desto mindre kan en del af asynkroniteten observeret i dengue-tilfælde (fig. 2B) også skyldes asynkroni i de flerårige cyklusser i temperatur på tværs af steder.

Almindelige flerårige temperatursvingninger kan synkronisere dengue-dynamikken.Fordi forskellige temperaturregimer kan producere distinkt dengue-dynamik (fig. 4A-4C), kunne en simpel forklaring på synkronisering være, at temperaturer over hele landet konvergerer til et mere ens temperaturregime i disse perioder, hvilket resulterer i mere synkron dengue-dynamik. Dette har dog ikke været tilfældet i Thailand (S38 Fig i S1 Appendiks). Den næste hypotese er, at en fælles flerårig udsving i temperaturen kan synkronisere dengue-dynamikken. Resultatet for simulering 3 var, at når amplituden af ​​den flerårige temperaturudsving var mindst 20 procent af sæsoncyklussen, blev de 6 steder midlertidigt synkroniseret (Fig. 4E), under alle antagelser om krydsbeskyttelse. Synkroni i dengue blev typisk detekteret på tværs af en række tidsskalaer. Men når den flerårige udsving havde en amplitude på 10 procent af sæsoncyklusens amplitude, og den gennemsnitlige krydsbeskyttelse var 2 år, var synkroniseringen svagere (S32 Fig. i S1 Appendiks). Synkronien var også generelt svagere, når den flerårige udsving i temperaturen havde en længere periodicitet (f.eks. 5 år) og en krydsbeskyttelse på mindst 1 år.

Rollerne spillet af immunitet og temperatur.Synkroniseringen opnået i simulerings 3 eksperimenterne varierede som funktion af den gennemsnitlige varighed af krydsbeskyttelse: Graden af ​​synkronisering faldt med en længere krydsbeskyttelse (S24-S32 Fig. i S1 Appendiks). For at forklare hvorfor, er vi nødt til bedre at forstå, hvordan de flerårige tidsskalaer produceret af indre og ydre faktorer interagerer. Sammenligning af simuleringer med (simulering 3) og uden (simulering 2) et enkelt flerårigt temperaturudsving giver os mulighed for at kvantificere, hvordan de flerårige tidsskalaer i dengue ændrer sig specifikt som et resultat af den flerårige temperaturudsving. Vi fandt ud af, at mens periodiciteten af ​​den flerårige temperaturudsving generelt kan detekteres i den resulterende dengue-dynamik, varierer dens betydning i forhold til tidsskalaerne for den iboende dynamik (dvs. dengue flerårige tidsskalaer, der alene kan tilskrives krydsbeskyttelse) som funktion af middeltemperatur, sæsonamplitude i temperatur og middelkrydsbeskyttelse (fig. 5). Dengue synes at være mere ufølsom over for flerårige temperatursvingninger med stigende middeltemperaturer, mindre sæsonbestemte variationer i temperatur og længere krydsbeskyttelse. Specifikt, efterhånden som varigheden af ​​krydsbeskyttelse og/eller middeltemperaturer stiger, og efterhånden som sæsonbestemt temperatur reduceres, øges kraften i den flerårige iboende dynamik, således at effekten af ​​den flerårige temperaturudsving kan være overvældende. I vores simuleringer er dette især tilfældet for højere middeltemperaturer og en gennemsnitlig krydsbeskyttelse på 2 år (fig. 5).

Det er også værd at bemærke, at den flerårige udsving i temperatur ikke nødvendigvis ligefrem gengives i dengue-dynamikken. I stedet fremkalder det en forbigående reaktion i dengue-tilfælde, der kan strække sig i tid ud over den flerårige udsving i temperatur, som det tydeligt kan ses, når man plotter fasevinklen mellem simuleringer med en flerårig udsving i temperaturen og dem uden (S33 Fig. i S1 Appendiks ). Disse viser både, at effekten af ​​det flerårige temperaturudsving kan være vedvarende og bekræfter også, at effekten af ​​det flerårige temperaturudsving reduceres med længere krydsbeskyttelser og højere middeltemperaturer.

Diskussion

Der er flere forbehold til vores analyser. Vi valgte at fokusere på temperatur, fordi vi har specifikke teorier for, hvordan det mekanisk kan påvirke dengue-dynamikken. Vi kunne dog ikke tilskrive ethvert mønster i synkroni i dengue til synkroni i temperatur. For eksempel oplevede Thailand et stærkt synkront 2-årsudsving i temperaturen omkring 1972, og selvom denne udsving blev gengivet i vores modeloutput, var den påfaldende fraværende i den observerede dengue-dynamik. Der er flere årsager, der kan forklare denne uoverensstemmelse. Under den tidligere del af optegnelserne kunne dengue-tilfælde være blevet opdaget mindre effektivt, og dermed potentielt ikke kvalitativt fange flerårige træk ved den underliggende dynamik. På den anden side er andre miljøvariabler (især nedbør) og deres interaktion med temperaturen sandsynligvis vigtige for dynamikken i vektoren af ​​dengue. For eksempel kan det omfang, i hvilket en synkron begivenhed i temperatur kan synkronisere flerårige cyklusser i dengue, afhænge af mængden af ​​nedbør eller tidspunktet for regntiden i disse år. Derudover kan andre ikke-miljømæssige mekanismer også påvirke synkronisering i dengue. Komplekse flerårige cyklusser, synkronisering og variationer i graden af ​​synkronisering over tid kan i teorien frembringes via for eksempel bevægelse af værter mellem lokationer [15]. Der er også en række samtidig igangværende ændringer i Thailand, som også kan påvirke flerårig dynamik og synkronisering. For eksempel har fødselsraterne over hele landet været faldende [53], og faldraterne kan være rumligt heterogene. Tilsvarende kan langsigtede tendenser i befolkningstætheder over hele landet også bidrage til de observerede rumlige mønstre. At undersøge, hvordan disse faktorer kan interagere med temperatur og bidrage til de observerede rumlige mønstre, fortjener yderligere opmærksomhed. Den mekanistiske model, vi bruger her, sammenlignet med data, fører også til rapporteringsforhold, der er tydeligt højere end dem, der er estimeret i litteraturen [19], hvilket antyder, at transmissionshastigheder i modellen kan være lave. Lavere transmissionshastigheder kan forventes at påvirke immunitetens dynamik, da følsomme stoffer ville blive udtømt i en langsommere hastighed og ville føre til en stigning i periodiciteten af ​​flerårige cyklusser produceret af immunitet. Ikke desto mindre er vores resultater om synkronisering robuste over for variationer i transmission. Endelig gør den model, vi bruger, nødvendigvis simplificerende antagelser (se afsnittet "Forbehold om dengue-modellen" i S1 Appendiks). Der kræves yderligere arbejde for at forstå, hvilke af disse antagelser, der kan påvirke synkroniseringen væsentligt.

De mønstre, der er synkront i temperatur, vi har observeret, opstår som et resultat af bredere klimatologiske mønstre. Specifikt falder de synkrone begivenheder i temperatur (Fig. 2A) sammen med stærke El Niño- og La Niña-begivenheder (1972 til 1973, 1982 til 1983, 1997 til 1998 og 2014 til 2016), hvor der blev registreret henholdsvis højere og lavere end gennemsnitstemperaturer over hele landet [54]. Den flerårige tidsskala, hvor synkroni detekteres, kan så afhænge af, i hvilket omfang El Niño-begivenheder følges af La Niña-begivenheder og deres respektive styrker. På grund af den brede geografiske rækkevidde af virkningerne af El Niño Southern Oscillation (ENSO), kan vi derfor forvente, at temperaturen vil synkronisere dengue-dynamikken i andre lande, hvor ENSO har en lignende manifestation i lokale klimaforhold, som vist f.eks. van Panhuis og kolleger [40]. Faktisk har adskillige undersøgelser søgt forbindelser mellem dengue-dynamik og ENSO (f.eks. [35,38,40,55,56]). Her var vores mål at teste specifikke hypoteser om, hvordan temperatur, en miljøvariabel, som vi ved påvirker vektoren af ​​dengue, kan producere asynkron og synkroni i tilfælde af dengue. Man bør være forsigtig, når man tegner forbindelsen mellem ENSO og dengue-dynamik, fordi ENSO påvirker miljøet ud over kun temperatur, og de fysiske manifestationer af ENSO på ethvert sted er komplekse og kan ændre sig over tid [57]. For eksempel kan nedbør, som sandsynligvis også spiller en rolle i dengue-dynamikken, også variere med ENSO (tørrere forhold forbundet med El Niño, vådere med La Niña; [58]), men i Thailand er sammenhængen mellem nedbør og ENSO øget over tid, mens den modsatte tendens er tilfældet i Indien [59].

Enhver sygdom, der primært er drevet af ydre (miljømæssige) faktorer, kan udvise et lignende mønster af sammenfaldende og relaterede synkroniserende begivenheder i miljøet og i sygdommen, som vi observerede i denne undersøgelse. Den egenskab, der gør dengue til et komplekst system i forbindelse med vores undersøgelse, er, at indre dynamik kan have variation ved lignende (flerårige) periodiciteter som de ydre drivere (temperatur), hvilket fører til vanskeligheder med at adskille hver enkelts rolle i dette system. Denne egenskab er fælles for andre sygdomssystemer, og at afvikle ydre og indre faktorer har været et stort spørgsmål i tidligere arbejde [29-34]. Her har vi anvendt og udviklet en række metoder (CWMF'er, korrelationer ved lav og høj synkronisering) og brugt simuleringer til bedre at forstå hver enkelts relative rolle. Vores tilgang kan derfor være nyttig for andre systemer, hvor der er en lignende sammenblanding af tidsskalaer, og for hvilke iboende dynamik kan udgøre et vigtigt filter at overveje (som det kan være tilfældet i f.eks. Zika, chikungunya, respiratorisk syncytialvirus, influenza).

De fleste steders temperaturer ser ud til at være stigende i middelværdi og faldende i sæsonvariation (S39 og S42 Fig. i S1 Appendiks). Hvis disse tendenser skulle opretholdes, tyder vores resultater på, at dengue-dynamikken også langsomt kunne skifte og nærme sig et regime karakteriseret ved højere gennemsnitlig forekomst (S19-S21-figurer i S1-appendiks), og dynamik, der i stigende grad domineres af flerårige snarere end sæsonbestemte, cyklusser. Flerårige cyklusser kan også i højere grad være dikteret af iboende faktorer over de flerårige tidsskalaer, der er til stede i temperatur, hvilket betyder, at temperaturen i fremtiden kan være mindre i stand til at synkronisere dengue-dynamikken. Disse hypoteser er imidlertid betinget af en mere præcis forståelse af interaktionerne mellem serotyper og bidrag fra andre ydre (f.eks. nedbør) og iboende faktorer (såsom ændringer i demografi og bevægelse af værter mellem lokationer).

Materialer og metoder

Data

Temperaturtidsserier blev opnået fra GHCN CAMS-gitteret ({{0}}.5˚ gange 0.5˚ opløsning) månedlige middeltemperaturdatasæt (leveret af NOAA/OAR/ESRL PSD, Boulder, Colorado, USA, downloadet den 18. juni 2019). Dette datasæt kombinerer stationsobservationer fra Global Historical Climatology Network v2 og Climate Anomaly Monitoring System [60] (S37 og S38 Fig. i S1 Appendiks). Tidsserien starter i 1948. Vi downloadede shapefiler for thailandske provinser den 12. februar 2019 og estimerede provinsens centroider ved hjælp af funktionen "calcCentroid" i R-pakken "PBSmapping" v2.72.1. En tidsserie for hver provins blev derefter opnået ved at bruge gitterpunktet nærmest tyngdepunktet for hver provins.

Til simuleringer ved hjælp af tidsserier for realtemperatur (simulering 1; tabel 1) bruger vi 2020-befolkningsstørrelserne for hver provins (afrundet til nærmeste 1*105) downloadet fra det thailandske nationale statistiske kontor den 24. november 2021. Som med tallene af tilfælde kombinerer vi populationer for provinser oprettet fra 1982 og fremefter.

Wavelet forvandler sig

Vi anvendte kontinuerlige WT'er for at undersøge, hvordan dengue-tilfældes oscillerende adfærd har ændret sig over tid. WT'er er nu blevet anvendt i vid udstrækning i studiet af infektionssygdomsdynamik [37,40,56,61,62] og mere bredt i økologi [50,51]. WT'er nedbryder tidsserier til frekvenskomponenter, men i modsætning til Fourier-transformationer er WT'er også lokaliseret i tid. Således kan WT'er bruges til at karakterisere ikke-stationære tidsserier, og hvordan den relative betydning af forskellige frekvenser ændrer sig over tid. Grundlaget for WT er en "moder" wavelet, en bølge lokaliseret i både frekvens og tid (dvs. af begrænset varighed), som derefter skaleres eller strækkes (for frekvenskomponenten) og forskydes langs tidsaksen (for den tidsmæssige komponent) for at udlede et sæt "datter" wavelets. WT kan så forstås som en korrelation mellem (eller mere specifikt foldningen af) tidsserien og sættet af datterbølger [63].

Vi bruger WT som implementeret i R-pakken "WaveletComp" v1.1—detaljerne er angivet i pakkedokumentationen [64] og koden, og et resumé er givet her. Pakken bruger en Morlet-moderwavelet, ψ(t)=π−1/4 exp(i ω t) exp(−t 2 /2), hvor t er tid (t=1,. .., T) og ω er vinkelfrekvensen, sat til 6 radianer t −1 [64]. WT, W, på et tidspunkt τ og skalaen s (proportional med periode, det omvendte af frekvensen) er:

hvor x(t) er den oprindelige tidsserie, og *betegner det komplekse konjugat. Modulus af W (τ,s), |W(τ,s)|, giver den lokale amplitude A på tidspunktet τ og skalaen s. For alle plots af WT eller beregninger udført direkte på den, korrigerer vi A, så A(τ,s)=s −1/2 |W(τ,s)| [65]. A(τ,s)2 er wavelet-energitætheden. W(τ,s) giver også den øjeblikkelige lokale wavelet-fase. Selvom WT indeholder betydelig redundans i tid og skala, er det muligt at rekonstruere den oprindelige tidsserie (eller tidsserier, der kun indeholder specifikke skalaer) på basis af summering over den reelle del af WT [63].

For disse analyser blev der forud for udførelse af WT tilføjet en værdi på 1 til tidsrækken af ​​dengue-tilfælde før ln-transformation og normalisering til et gennemsnit på 0 og en standardafvigelse på 1. Tidsrækken for dengue-tilfælde blev ikke detrended før beregning af wavelet-effekt, fordi detrende en tidsserie med nuller producerede kunstigt ulige mønstre. Tidsrækker af temperatur blev ikke transformeret; Langsigtede ikke-lineære tendenser blev fjernet ved at tage residualerne af en lokal polynomiel regression (ved at bruge funktionen "løss" med et spænd på 0.75), og de afbrudte tidsserier blev efterfølgende normaliseret som ovenfor. På grund af den begrænsede længde af tidsserien, når bølgerne strækker sig ud over kanterne af tidsserien, bliver estimater af transformationskoefficienter mindre nøjagtige. Dette problem forværres, efterhånden som skalaerne stiger, på grund af wavelets, der strækker sig længere i tiden [63,64]. Områder, hvor disse kanteffekter er til stede (ofte omtalt som "påvirkningens kegle"), er tydeligt angivet i wavelet-plot med tykke stiplede linjer.

Mens dynamikken i dengue er sæsonbestemt, har tidligere undersøgelser også identificeret forskellige flerårige tidsskalaer [27,35,37,40,56]. Vi er specielt interesserede i disse flerårige tidsskalaer; af denne grund fokuserer vi på tidsskalaer på mere end 1,5 år. Denne nedre grænse forhindrer lækage fra det årlige signal til de flerårige tidsskalaer. Efterhånden som tidsskalaerne stiger, dominerer kanteffekter i stigende grad, og den tid, vi pålideligt kan analysere, bliver kortere. Ydermere identificerede tidligere undersøgelser [35,40] typisk flerårige komponenter efter 2 til 3 år, omend ved brug af kortere tidsserier. Af disse grunde fokuserer vi her på 1.5- til 5-års tidsskalaen (fremover henviser "flerårige" komponenter eller tidsskalaer til dette interval). Se S43 Fig i S1 Appendiks for tidsserier af dengue og temperatur og deres respektive WT for 4 repræsentative thailandske provinser karakteriseret ved forskellige termiske regimer.

Wavelet betyder felter som et mål for synkroni

WMF'er giver et mål for synkroni som funktion af både skala og tidspunkt (yderligere detaljer kan findes i Sheppard og kolleger [50,51]; kun et resumé er givet her). Mere intuitivt angiver WMF'er skalaer og tidspunkter, hvor både faser og størrelsen af ​​oscillationer er konsistente (eller mere synkrone) på tværs af provinser. WMF'er er et gennemsnit af de effektnormaliserede WT'er for hver placering n på tværs af alle N placeringer (n=1,. . ., N), hvor vi normaliserede hver WT med

For at teste om synkroni er statistisk signifikant i det flerårige interval mod en nulhypotese om ingen synkroni, fokuserer vi på konsistensen af ​​faser på tværs af lokationer (se afsnittet "En note om estimering af betydningen af ​​(kryds-)bølgemiddelfelter" i S1 Appendiks for en forklaring på, hvorfor betydningen af ​​WMF'er fokuserer på konsistensen af ​​faser). Det gør vi ved at estimere wavelet phasor mean field (WPMF), defineret som

som bevarer information om transformationernes komplekse faser [51]. Når forskellige lokationer har en lignende fase, vil værdien af ​​WPMF være stor, mens når fasen på hver lokation er uafhængig af alle andre lokationer, vil værdien af ​​WPMF være lille. Vi tester betydning ved at generere surrogatdatasæt, hvor autokorrelationsstrukturen inden for hver tidsserie er bevaret. Det gør vi ved at generere tidsserier med samme Fourier-spektrum som den oprindelige tidsserie [51]. Ved at følge denne tilgang producerede vi 1,000 surrogattidsserie ved at bruge funktionen "surrogat" i R-pakken "wsyn" v1.0.2 [66]. For hvert surrogatdatasæt producerede vi en WPMF, og derefter, for hvert tidspunkt og på tværs af de flerårige skalaer,

For flere oplysninger: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501