Mønsteradskillelse og kildehukommelse engagerer forskellige hippocampale og neokortikale regioner under hentning

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Introduktion

Detaljerede repræsentationer af tidligere begivenheder er afhængige af evnen til at danne associationer mellem elementer og deres kontekstuelle træk (dvs.hukommelse), samt evnen til tydeligt at repræsentere en ny begivenhed fra en lignende, der er gemt ihukommelse(dvs. mønsteradskillelse). Disse processer er begge kendt for at engagere hippocampus, selvom om de deler lignende mekanismer forbliver uklart. Det er også ukendt, om og i hvilke region(er), aktivitet relateret til disse processer overlapper og/eller interagerer. Her brugte vi højopløselig fMRI til at undersøge bidragene fra hippocampale underfelter og neokortikale områder til mønsteradskillelse og kildehukommelsemed et eksperimentelt paradigme, der samtidigt testede begge dele. Under kodningen studerede mandlige og kvindelige forsøgspersoner tilfældigvis genstande i en af ​​fire kvadranter på skærmen. Under testen så de gentagne genstande (mål), lignende genstande (lokker) og nye genstande (folier) og blev bedt om at angive, om hver vare var gammel, lignende eller ny. Efter hver punktbedømmelse blev forsøgspersonerne bedt om at angive kvadranten, hvori den oprindelige stimulus blev præsenteret. Hvert lokkeforsøg havde således en lokkediskriminationskomponent (beskatningsmønsteradskillelse) og en lokationsvurdering (kildehukommelse). Vi fandt tomain-responsprofiler: (1) mønsteradskillelsesrelaterede signaler i DG/CA3 og perirhinal cortex og (2) kildehukommelsesignaler i posterior CA1, parahippocampus cortex og vinkelgyrus. Helhjerne voxelwise analyse afslørede, at aktivitet relateret til lokkende diskrimination og kildehukommelsevar stort set ikke-overlappende. Disse resultater tyder på, at særskilte processer ligger til grund for hentning af mønster-separerede genstandsrepræsentationer og erindring af kildeinformation.

Nøgleord: kontekst; fMRI; hippocampus;hukommelse; mønster adskillelse;kildehukommelse

fordelen ved cistanche urt: forbedre hukommelsen

Detaljerede episodiske erindringer afhænger af evnen til at danne associationer mellem elementer og kontekster (dvs. kildehukommelsen), såvel som evnen til at skelne mellem lignende elementer eller begivenheder i hukommelsen (dvs. mønsteradskillelse). Et væld af beviser indikerer, at kildehukommelsen er afhængig af hippocampus, som menes at repræsentere sammenhængen mellem elementer og kontekst (Diana et al., 2007). Undersøgelser af gnavere har vist, at hippocampus CA1 "stedceller" kan kode for associationer mellem objekter og lokationer (Komorowski et al., 2009), hvorimod undersøgelser af mennesker, der anvender højopløsnings fMRI, har vist øget aktivitet i CA1 og subiculum under associativ hukommelse indkodning og genfinding (Eldridge et al., 2005; Viskontas et al., 2009; Suthana et al., 2015). Undersøgelser af kildehukommelse sammenligner typisk aktivitet relateret til genkendelse af genstand med (S ) og uden (S μ ) en specifik kontekstuel detalje (f.eks. rumlig placering) og har en tendens til at sidestille genkendelse af genstand alene (S μ ) med mindre detaljeret hukommelse med lavere kvalitet. (Frithsen og Miller, 2014; Hutchinson et al., 2014). Disse undersøgelser viser ofte ikke hippocampus-engagement til genkendelse af genstand uden genfinding af tilhørende kontekst (S μ ). Men selve varehukommelsen kan være meget detaljeret. Der skal dannes særskilte high-fidelity-repræsentationer af elementer (via mønsteradskillelse) for at skelne dem fra lignende elementer i hukommelsen. Ligesom kildehukommelsen menes mønsteradskillelse at stole på hippocampus med beviser hos gnavere (Leutgeb et al., 2007; Neunuebel og Knierim, 2014) såvel som i humane mnemoniske diskriminationsparadigmer (Bakker et al., 2008; Berron et al. al., 2016), hvilket tyder på, at dentate gyrus (DG) spiller en afgørende rolle i ortogonaliseringen af ​​overlappende input.

Klik til Cistanche for hukommelse

Uden for hippocampus menes et bredt netværk af posteriore mediale kortikale områder at understøtte kontekst og kildehukommelse (Ranganath og Ritchey, 2012; Reagh og Ranganath, 2018). Den parahippocampale cortex (PHC) koder for rumlig/kontekstuel information ved siden af ​​hippocampus, hvorimod aktivitet i den laterale posteriore parietale cortex, især den kantede gyrus, er forbundet med genfinding af episodiske detaljer (Johnson et al., 2013; Hutchinson et al., 2014). For nylig har undersøgelser fundet ud af, at kortikale områder uden for hippocampus også kan bidrage til mønsteradskillelse (Reagh og Yassa, 2014; Leal og Yassa, 2018). For eksempel viste nyligt arbejde fra vores gruppe, at den perirhinale cortex (PRC), en del af den ventrale "hvad"-strøm, der projicerer til hippocampus, er engageret under mnemonisk diskrimination af lignende objekter (Reagh og Yassa, 2014).

Ved at bruge en velvalideret emnediskriminationsopgave, der blev ændret til at inkludere en kildehukommelseskomponent, har tidligere arbejde i vores laboratorium vist, at korrekte kildehukommelsesvurderinger kan forekomme i fravær af mønsteradskillelse (dvs. falske alarmer), hvilket indikerer, at disse processer, som begge formodentlig afhænger af detaljerede hippocampale repræsentationer, er i det mindste adfærdsmæssigt adskillelige (Kim og Yassa, 2013). Imidlertid er det ukendt, i hvilket omfang disse processer producerer distinkte eller overlappende signaler i hippocampale subregioner og kortikale områder. Den nuværende undersøgelse brugte højopløselig fMRI (1,8 mm med næsten helhjernedækning) til samtidig at vurdere hippocampus subfelt og kortikal aktivitet under diskrimination af lignende lokkegenstande og kildehukommelsesdomme for disse emner. Tidligere fMRI-undersøgelser har observeret aktivitet i DG/CA3-regionen under korrekt afvisning af lignende lokker til at være på niveau med den for nye folier (Bakker et al., 2008). Dette aktivitetsmønster er i overensstemmelse med et mønsteradskillelsessignal, idet lignende emner behandles som nye emner og ikke inducerer den gentagelsesundertrykkelse (dvs. fMRI-tilpasning) observeret for identiske gentagelser. Vi forudsagde, at vi ville se dette mønsteradskillelsessignal i DG/CA3 under korrekt afvisning af lignende lokkegenstande, hvorimod andre subregioner af hippocampus (CA1 og subiculum) ville være følsomme over for kildehukommelse (højere aktivitetsniveauer for korrekt kilde versus forkert kildedomme). Da vi erhvervede næsten helhjerne-fMRI-dækning, var vi også i stand til at undersøge, hvilke regioner uden for hippocampus, der viste dissocierede eller overlappende mønsteradskillelse og kildehukommelsessignaler.

Cistanche kan forbedre hukommelsen

Materialer og metoder

Emner

Enogtredive raske forsøgspersoner blev oprindeligt rekrutteret til undersøgelsen fra University of California i Irvine og det større Orange County-samfund. Af denne indledende prøve blev én udelukket på grund af udstyrsfejl ved scanneren, én blev udelukket på grund af for tidlig tilbagetrækning fra eksperimentet, to blev udelukket på grund af tilfældig præstation på mindst én opgavetilstand, og to blev udelukket på grund af overdreven bevægelse under scanning. Dette gav en endelig prøve på 25 forsøgspersoner inkluderet i vores analyser (17 kvinder, aldersgruppe 18-29 år, gennemsnit 20,6 år, SD 2,47 år). Alle forsøgspersoner blev screenet for neurologiske tilstande (f.eks. historie med slagtilfælde eller psykisk sygdom), søvnmangel og væsentlige symptomer på depression (via Beck Depression Inventory) ved rekruttering. Forsøgspersonerne gav skriftligt informeret samtykke efter University of California ved Irvine Institutional Review Board og blev kompenseret for deres deltagelse.

Opgave

Opgaven blev tilpasset fra vores tidligere arbejde (Kim og Yassa, 2013) og optimeret til brug i MR-scanneren (Fig. 1A). Deltagerne gennemførte først en tilfældig undersøgelsesfase, hvor 226 almindelige objekter dukkede op i en af ​​fire positioner på skærmen i 3 s (1 s interstimulus-interval), og fik til opgave at angive, om hvert objekt ville være mere almindeligt at finde indendørs eller udendørs. Skærmen blev opdelt i fire lige store kvadranter, og objekter dukkede op i en af ​​de fire positioner (randomiseret på tværs af stimulussættet for hvert emne). Efter undersøgelsesfasen blev der gennemført en overraskelsestestfase bestående af 300 forsøg. Af de 300 var 74 genstande helt nye (folier), 74 var identiske med undersøgte genstande (mål), og 150 var ens, men ikke identiske med undersøgte genstande (lokker). Ligesom undersøgelsesfasen dukkede objekter op på skærmen i 3 s, og forsøgspersonerne fik til opgave at bedømme, om hver genstand var "gammel", "lignende" eller "ny" (svarende til henholdsvis mål, lokker og folier). Efter bedømmelsen af ​​emnet gennemførte deltagerne desuden en kildehukommelsesbedømmelse. Hvis deltagerne valgte "gammel" eller "lignende", efter en forsinkelse, blev de bedt om med en skærm, der viste nummererede kvadranter og fik 3 s til at vælge den kvadrant, hvor de havde set det originale objekt. I tilfælde af lokker blev det gjort klart for forsøgspersonerne, at kildebedømmelsen er af det undersøgte emne, som lokken ligner (hvilket giver en tilstand, hvor mønsteradskillelse formodentlig har fundet sted, samt kontekstuel hukommelsessøgning). Hvis deltagerne valgte "ny" i stedet for en kvadrant-bedømmelse, blev de bedt om at angive, om de var "sikre" eller "usikre" på deres vurdering (vi skelnede ikke mellem disse særlige vurderinger i vores analyser og inkluderede kun denne følge- op for folier, der matcher den tid, det tager kildevurderinger i mål- og lokkeforsøg). Svarene blev foretaget via knaptryk, og ikoner på skærmen svarende til hver knap blev oplyst i rødt, når de blev trykket for at hjælpe med at kortlægge deltagerne til deres ønskede svar.

MR

erhvervelse Neuroimaging-data blev erhvervet på en 3.0 Tesla Philips Achieva-scanner ved hjælp af en 32-kanalfølsomhedskodningsspole ved Neuroscience Imaging Center ved University of California i Irvine. En højopløsnings 3D MP-RAGE strukturel scanning (0,75 mm isotropiske voxels) blev opnået i begyndelsen af ​​hver session: TR 11 ms, TE 4,43 ms, 200 skiver, 0,75 mm isotrop, FOV 231 240 150. fMRI-scanninger bestod af en T2*-vægtet EPI-sekvens ved brug af BOLD-kontrast: TR 3000 ms, TE 26 ms, flip-vinkel 70 grader, 43 skiver, 1,8 1,8 mm opløsning i plan, 1,8 mm skivestammetykkelse med et 0,2 mm mellemrum, FOV 180 77,4 180. Skiver blev erhvervet som et delvist aksialt volumen og uden forskydning eller vinkling, hvilket gav næsten helhjernedækning. Fire indledende "dummy-scanninger" blev erhvervet for at sikre T1-signalstabilisering. I alt 6 funktionelle kørsler blev erhvervet for hver deltager: 2 undersøgelsesfaser og 4 testfaser. Hver undersøgelseskørsel varede 387 s (123 dynamik), og hver testkørsel varede 468 s (150 dynamik).

MR-forbehandling og ROI-segmentering

Alle neuroimaging-data blev forbehandlet og analyseret ved hjælp af Analysis of Functional NeuroImages (AFNI, version 17.2.00) (Cox, 1996) på GNU/Linux- og Mac OSX-platforme. Analyser fandt stort set sted efter den standardiserede afni_proc.py-pipeline. EPI'er blev korrigeret for bevægelse (3dvolreg) og skivetiming (3dTshift), maskeret for at udelukke voxels uden for hjernen (3dautomask) og blev glattet (3dmerge) ved hjælp af en 2,{{10}} mm Gaussian FWHM-kerne . Bevægelseskorrektionsparametre blev gemt i tekstfiler til senere brug i lineær regression (se MR-dataanalyse). Hver kørsel blev også foragtet for yderligere at reducere indflydelsen af ​​bevægelse på dataene (3dDespike). Funktionelle scanninger blev justeret til hvert emnes kranie-strippede MP-RAGE (align_epi_anat.py). Vi brugte avancerede normaliseringsværktøjer til at pakke hver deltagers strukturelle scanning ind i vores tilpassede in-house højopløsnings 0.75 mm isotropiske skabelon ved hjælp af SyN ikke-lineær registrering (Avants et al., 2011). Parametre fra disse warps blev brugt til også at fordreje funktionelle scanninger til skabelonplads til gruppe ROI-analyser. Masker blev gensamplet for at matche opløsningen af ​​de udjævnede fMRI-data (2,0 mm isotropisk) og blev yderligere maskeret for at udelukke delvist samplede voxels inden for og på tværs af kørsler (3dcalc). Endelig normaliserede vi data til det globale in-run-gennemsnit (3dcalc), således at de efterfølgende koefficienter afspejler procentvis ændring fra baseline.

Vi definerede hippocampus ROI'er baseret på vores etablerede protokoller (f.eks. Yassa et al., 2010; Reagh og Yassa, 2014) (fig. 2). Kort fortalt blev segmentering af hippocampale underfelter udført efter SY-protokollen rapporteret af Yushkevich et al. (2015) ved hjælp af vores brugerdefinerede højopløsningsgruppeskabelon, selvom CA1-subiculum-grænsen blev opdateret for at afspejle de seneste bestræbelser på at harmonisere på tværs af hippocampale segmenteringsprotokoller (Wisse et al., 2017). Som med tidligere undersøgelser (Reagh et al., 2017) segmenterede vi anteriore versus posteriore dele af hippocampus subfelter givet hypoteser om specifik posterior medial temporal lobe (MTL) involvering i kontekstuel hukommelse (Ranganath og Ritchey, 2012). Denne opdeling blev placeret ved skiven umiddelbart bagved den uncal apex, således at vores "anterior" hippocampus division refererer specifikt til hippocampus hovedet, mens den "posteriore" division refererer til kroppen og halen. Vinkelgyrus ROI blev defineret som en inkluderende ROI centreret om vinkelgyrus, men inklusive naboregioner af den posteriore parietale cortex.

Eksperimentelt design og statistisk analyse

Adfærdsanalyser. Statistiske analyser blev udført under anvendelse af GraphPad Prism 8.1.2. Forsøg blev klassificeret efter emnet (gammelt, lignende, nyt) og kildevurdering (kilde korrekt og kilde forkert), og andelen af ​​svar for hver forsøgstype blev beregnet. For at teste for adfærdsmæssige effekter kørte vi en ANOVA med gentagne foranstaltninger for både mål og lokker med emnerespons (gammel og lignende) og kildehukommelse (kilde korrekt og kilde forkert) som inden for emnet faktorer. Post hoc t-test blev udført ved hjælp af Holm–Sidaks multiple-sammenligningstest for at undersøge signifikante interaktioner.

MR metoder. Kun genfindingsdata blev inkluderet i analyserne. Vi konstruerede en GLM med regressorer til måltræf, lokkekorrekte afvisninger (LCR'er) og lokke-falske alarmer (LFA'er) med både korrekte og forkerte tilsvarende kildevurderinger, samt foliekorrekte afvisninger (kollapser på tværs af tillidsbedømmelser). Falske alarmer, målmisser, lokkemisser og forsøg uden svar blev kollapset til en regressor af uinteresse i betragtning af deres sjældenhed og vanskeligheder med hensyn til fortolkning. Vi inkluderede desuden regressorer for seks bevægelsesvektorer afledt af bevægelseskorrektionsforbehandlingstrinnet (x, y, z, pitch, roll, yaw). GLM blev kørt i AFNI ved hjælp af 3dDeconvolve. Dekonvolution af den hæmodynamiske respons blev udført ved hjælp af teltfunktioner, der dækkede stimulusstart til 15 s efter start med 6 estimatorfunktioner fordelt over dette tidsvindue. Bevægelsesparametre blev indtastet i modellen som eksplicitte regressorer for at reducere indflydelsen af ​​hovedbevægelse på opgaverelaterede parameterestimater, og non-respons forsøg blev indtastet for at udelukke disse tvetydige forsøg fra at påvirke modelresidualerne. Derudover blev vektorer, der modellerede temporal drift, indtastet som regressorer, der dækker første-, anden- og tredjeordens polynomier. Ved at generere vores svarestimater for vores interessebetingelser fratrak vi eksplicit nye folieafvisninger som en basistilstand. Kort fortalt giver dette den fortolkning, at afvigelser fra baseline sandsynligvis er hukommelsesdrevet. For alle funktionelle kørsler blev TR'er med bevægelse over 0,5 mm rammeforskydning (men under vores eksklusionstærskel på 3 mm) censureret fra analyser såvel som de umiddelbart forudgående og efterfølgende TR'er. Endelig blev det globale signal fra ventriklerne og hvidt stof udelukket fra grå stof voxels ved hjælp af ANATICOR (Jo et al., 2010). Disse "datascrubbing"-procedurer blev brugt til at udelukke virkningerne af hovedbevægelse på aktiveringsprofiler i det omfang det var muligt (Power et al., 2012).

De endelige vægte, der blev indgået i analyser på andet niveau, bestod af gennemsnittet af de første tre estimatorfunktioner (målrettet til at fange toppen af ​​FED-responsen). ROI analyser. Til vores ROI-analyser blev vægte konverteret til procentvis ændring fra baseline og derefter ekstraheret fra a priori ROI'er (3dmaskave). Statistiske analyser blev udført med GraphPad Prism 8.1.2 og SPSS 26.0 (IBM). Gentagne målinger af to-vejs ANOVA'er med lokkediskrimination (LCR og LFA) og kildehukommelse (korrekt og forkert) som inden-subjektfaktorer blev brugt til at undersøge effekter i hippocampus og neokortikale ROI'er. For regioner, hvor aktiviteten var forskellig på tværs af halvkugler, blev højre og venstre hemisfære betragtet separat. For regioner, hvor aktiviteten var meget konsistent (f.eks. posterior DG/CA3 og vinkelgyrus), blev data kollapset på tværs af halvkugler. For direkte at sammenligne observeret hippocampusmønsteradskillelse og kildehukommelseseffekter konverterede vi kvadratroden af ​​delvis μ 2 for både lokkediskrimination og kildehukommelseseffekter til Fishers z . Derefter Z-scorede vi forskellen i disse værdier på tværs af underregioner (f.eks. Z-score for Fishers z (lokke) i DG/CA3 μ Fishers z (lokke) i CA1). Holm-Sidak-korrektion på tværs af hippocampale underfelter (n 12) blev brugt til at undersøge, hvilke hippocampale effekter, der overlevede korrektion med flere sammenligninger. For regioner, hvor vi observerede en hovedeffekt af lokkediskrimination, kørte vi en-prøve t-test, der sammenlignede aktivitet for LCR'er med baseline (foliekorrekte afvisninger). I regioner, hvor aktiviteten ikke var i overensstemmelse med forudsagte mønsterseparationskildehukommelsessignaler, blev målhits inkluderet i analysen. For disse regioner blev gentagne målinger to-vejs ANOVA'er udført med emnehukommelse (LCR, LFA og målhits) og kildehukommelse (korrekt og forkert) som inden for emnet faktorer. Post hoc t-tests ved hjælp af Holm–Sidaks multiple sammenligningstest blev brugt til at teste hovedeffekterne af emnehukommelse.

Voxelvise analyser. Ud over vores hypotesedrevne ROI-baserede tilgang undersøgte vi nær-hele hjernens udforskende funktionelle kort over lokkediskrimination og kilderelaterede hovedeffekter samt områder med overlapning ved hjælp af AFNI, version 17.2.00. For at gøre dette indtastede vi hvert individs koefficienter i en gentaget målinger ANOVA (3dANOVA3), med lokkediskriminering (LCR og LFA) og kildehukommelse (korrekt og ukorrekt) som inden for emnet faste faktorer, og emner som en tilfældig faktor. Signifikante aktiveringskort blev justeret for flere sammenligninger ved hjælp af familiemæssig fejlratekorrektion med et minimumsudstrækning på 46 sammenhængende voxels ved en tærskel på p 0.05 (3dClustSim, for nylig opdateret for at imødegå utilsigtet inflation). Til visualisering binariserede vi signifikante F-statistiske kort for individuelle effekter af lokkediskriminering og kildehukommelse og kombinerede dem derefter til et enkelt kort ved hjælp af en simpel trinfunktion (dvs. lokkediskrimineringseffektvoxel modtog en værdi på 1, kildeeffektvoxel modtog en værdi på 2, og voxels med overlappende effekter fik en kombineret værdi på 3).

Resultater

Adfærdsfund

Vi undersøgte først den gennemsnitlige andel af gamle, lignende og nye svar for hver stimulustype (mål, lokke eller folie) (fig. 1B). Samlet set var forsøgspersonerne i stand til korrekt at identificere mål som gamle (65 procent) og folier som nye (69 procent), hvorimod lokkegenstande ofte forkert blev identificeret som gamle (36 procent) i stedet for lignende (49 procent). Dette adfærdsmønster indikerer en fordeling af LCR'er og LFA'er og replikerer tidligere resultater ved hjælp af den samme opgave (Kim og Yassa, 2013). Dernæst undersøgte vi ydeevne i anden fase af kildehukommelsesbedømmelse. Vi kørte en ANOVA med gentagne foranstaltninger på tværs af emnerespons (gammel og lignende) og kildehukommelse (kilde korrekt og kilde forkert) for både mål og lokker. For mål fandt vi hovedeffekten af ​​elementrespons og kildehukommelse samt en interaktion (emnerespons: F(1,24) 53.4, p 1.5 10 μ 7, kilde: F(1,24) ) 5.7, p 0.3, interaktion: F(1,24) 16.6, 0.0004), med flere målhits (mål korrekt identificeret som gamle), end der var mål fejlidentificeret som lignende og mere korrekte end ukorrekte kildevurderinger. Post hoc t-tests viste, at forsøgspersoner foretog korrekte kildehukommelsesvurderinger oftere for måltræf (F(1,24) 5,7, p 0,02; kilde korrekt vs. kilde forkert: gennemsnitlig forskel 0,14, p 0,05), hvilket indikerer, at når forsøgspersoner havde en mere nøjagtig repræsentation af målelementet, havde de en tendens til at have bedre kildehukommelse for det pågældende element. For lokker fandt vi, at der var en højere frekvens af korrekte afvisninger (lokker korrekt identificeret som lignende, LCR) end falske alarmer (lokker fejlidentificeret som gamle, LFA) (F(1,24) 4,8, s. 0,04) (Fig. 1C) , men ingen signifikant forskel i antallet af korrekte og ukorrekte kildedomme (F(1,24) 3,14, s 0,09). Kritisk set replikerer disse data tidligere resultater, hvilket indikerer en adfærdsmæssig dissociation mellem kildehukommelse og mønsteradskillelse, hvilket viser, at korrekte kildehukommelsesvurderinger kan forekomme i fravær af mønsteradskillelse (dvs. falske alarmer), og at mønsteradskillelse på elementniveau kan forekomme med forkert kilde hukommelsesdomme.

Neuroimaging fund

Vi brugte højopløsnings-fMRI (1,8 mm isotropisk), hvilket muliggjorde erhvervelse af næsten hele hjernen, til at undersøge regional aktivitet involveret under bedømmelse af emne- og kildehukommelse. For hver ROI kørte vi en ANOVA med gentagne foranstaltninger på lokkegenstande med lokkediskriminering (LCR og LFA) og kildehukommelse (kilde korrekt og kilde forkert) som faste faktorer. For regioner, hvor vi observerede en hovedeffekt af lokkediskrimination, kørte vi t-tests, der sammenlignede aktivitet for LCR'er med baseline (foliekorrekte afvisninger). Figur 3 og 4 viser den procentvise ændring i signalet for hver af de underregioner, der betragtes på tværs af alle forhold af interesse (LCR'er, LFA'er, målhits, betragtet separat for S- og Sμ-betingelser).

Distinkte hippocampale mønsteradskillelse og kildehukommelsessignaler

Aktiviteten i venstre anterior DG/CA3 og bilateral posterior DG/CA3 var større for korrekte afvisninger end falske alarmer, med aktivitet for korrekte afvisninger på niveau med aktiviteten for foliekorrekte afvisninger (dvs. baseline) (fig. 3C,E,F; venstre forreste DG/CA3: F(1,24) 6,9, p 0.016, t-test LCR vs baseline: t(24) 0.46, p {{ 21}}.65; venstre posterior DG/CA3: F(1,24) 5.426, p 0.029, t-test LCR vs baseline: t(24) 1.3, p {{ 38}}.22; højre posterior DG/CA3: F(1,24) 1{{4{{50}}}}.6, p 0.0{ {80}}3, t-test LCR vs baseline: t(24) 0.35, p {{1{{107}}1}}.73 ). Dette aktivitetsmønster er i overensstemmelse med et mønsteradskillelsessignal (fig. 3A), idet korrekt afviste lokker behandles, som om de var nye genstande (dvs. foliekorrekte afvisninger), mens lokker, der fejlagtigt identificeres som gamle, viser gentagelsesundertrykkelse. Aktivitet i højre posterior CA1 var mere robust engageret for korrekte kildevurderinger end for forkerte kildebedømmelser (fig. 3J; højre posterior CA1: F(1,24) 12.6, p 0.002), i overensstemmelse med et kildehukommelsessignal (fig. 3B) ). Der var også en marginal effekt af kilden i højre posterior subiculum (F(1,24) 2,7, p 0,11; Fig. 3N). Disse kildeeffekter blev også observeret, når måltræf blev inkluderet i analysen (højre posterior CA1: F(1,24) 18,8, p 0,0002; højre posterior subiculum: F(1,24) 8,9, p 0,006). For mere direkte at sammenligne mønsteradskillelse og kildeeffekter på tværs af underregioner konverterede vi delvis μ 2 til Fisher's z, og Z-scorede derefter forskellen i disse værdier på tværs af underregioner. Vi fandt, at mønsteradskillelseseffekten var marginalt større i højre posterior DG/CA3 (højre posterior DG/CA3 lokke μ højre posterior CA1 lokke Z forskel 1,8, p 0,07), og at kildeeffekten var marginalt større i højre posterior CA1 (højre posterior DG/CA3 kilde μ højre posterior CA1 kilde Z forskel μ 1,9, p 0,05). Et lignende mønster blev fundet ved sammenligning af virkninger i venstre anterior og posterior DG/CA3 og CA1 (venstre anterior DG/CA3 lokke μ højre posterior CA1 lokke Z forskel 1,4, p 0,16; venstre forreste DG/CA3 kilde μ højre posterior CA1 kilde Z forskel μ 2,05, p 0,04; venstre posterior DG/CA3 lokke μ højre posterior CA1 lokke Z forskel 1,2, p 0,2; venstre posterior DG/CA3 kilde μ højre posterior CA1 kilde Z forskel μ 1,85, p 0,06). Mønsteradskillelseseffekten i højre posterior DG/CA3, såvel som kildeeffekten i højre posterior CA1, overlevede Holm-Sidak-korrektion for flere sammenligninger på tværs af hippocampale underfelter (n 12).

Familiaritets- og nyhedssignaler i venstre posterior CA1 og venstre PHC Aktivitet i venstre posterior CA1 og venstre PHC viste responsprofiler, der ikke var i overensstemmelse med forudsagt mønsteradskillelse eller kildehukommelsessignaler eller en interaktion mellem de to. I venstre posterior CA1 var der en hovedeffekt af kilden; dog var aktiviteten for ukorrekte kildebedømmelser større end for korrekte kildebedømmelser (S μ ＝ S ) (F(1,24) 5.9, p 0.02). I venstre PHC var der en hovedeffekt af lokkediskriminering, med aktivitet for lokkekorrekte afvisninger større end for lokkefalske alarmer (F(1,24) 6.3, p 0.02). Aktiviteten for lokkekorrekte afvisninger var imidlertid øget i forhold til baseline (LCR ＝ baseline) (t(24) 2,5, p 0.02). Som sådan blev målhits inkluderet i ANOVA'en for bedre at undersøge engagementet af disse regioner under genkendelseshukommelsen, hvilket resulterede i en 2 2 gentagne målinger ANOVA med emnehukommelse (LCR'er, LFA'er og målhits) og kildehukommelse (kilde korrekt og kilde forkert) som faste faktorer. Når målhits blev inkluderet, observerede vi en effekt af elementhukommelse (fig. 3I; F(2,48) 5.4, p 0.008) og kilde (F( 2,48) 6.2, p 0.02) i venstre posterior CA1, med post hoc-tests, der viser større aktivitet for måltræf end for LCR'er og LFA'er (LCR vs. Hits: gennemsnitlig forskel μ { {60}}.07, p 0.01; LFA vs. hits: gennemsnitlig forskel μ 0,06, p. 0,03). Dette aktivitetsmønster kunne afspejle et "kendskabssignal", der ofte observeres i hippocampus, med større aktivitet for tidligere sete genstande end for nye genstande (Reagh et al., 2014; Rutishauser et al., 2015). Den venstre PHC viste en effekt af både element (Fig. 4E; F(2,48) 6,7, p 0,003) og kilde (F(1,24) 7,9, p 0,01), med større aktivitet for korrekte afvisninger (LCR vs LFA : gennemsnitlig forskel 0,08, p 0,01; LCR vs. hits: gennemsnitlig forskel 0,1, p 0,004) og for ukorrekte kildevurderinger. Selvom denne region viste større aktivitet for LCR'er end for LFA'er, følger dette ikke standardmønsterseparationssignalet set i mange fMRI-undersøgelser, da aktiviteten for lokkekorrekte afvisninger ikke var på niveau med den for foliekorrekte afvisninger (LCR ＝ FCR). Tværtimod kunne den øgede aktivitet for at lokke korrekte afvisninger afspejle særligt robust varenyhedssignalering. Usikkerhed om kilden til vareinformationen kunne bidrage til den øgede aktivitet for kildeforkerte forsøg observeret i både venstre posterior CA1 og venstre PHC.

Voxelvis analyse

For at identificere regioner, hvor der kan være overlappende effekter af både lokkediskrimination og kildehukommelse, der lå uden for vores a priori ROI'er, udførte vi en undersøgende voxelwise analyse. Vi kørte en ANOVA med gentagne foranstaltninger med lokkediskrimination (LCR vs LFA) og kildehukommelse (kilde korrekt vs kilde forkert) som faste faktorer. Figur 5 viser klynger af voxels, der viste en hovedeffekt af lokkediskrimination (rød) eller kilde (blå), samt voxels, der viste en hovedeffekt af både lokkediskrimination og kilde (grøn). Denne analyse afslørede tre hovedtemaer. For det første drev aktivitet relateret til lokkende diskrimination robust aktivitet i den ventrale visuelle strøm og den anteriore MTL, især den forreste hippocampus og PRC. Omvendt drev aktivitet relateret til kildehukommelse aktivitet i områder som mPFC, retrosplenial cortex og vinkelgyrus, som ofte har været impliceret i kildehukommelsen (Ranganath og Ritchey, 2012; Johnson et al., 2013; Hutchinson et al., 2014 ). Derudover var kildehukommelseseffekter stort set til stede i den posteriore MTL, inklusive hippocampus og PHC. For det andet, selvom dette var mindre tydeligt i vores ROI-baserede analyser, syntes lokkediskrimination og kildeeffekter at vise en overraskende grad af lateralitet i MTL. Ud over anterior-posterior dissociationer var lokkerelateret aktivitet i MTL mere venstrelateraliseret, hvorimod kildehukommelsesrelateret aktivitet var mere højrelateraliseret. For det tredje, på trods af nogle fælles voxels i retrosplenial cortex, precuneus og retvinklet gyrus, var lokkediskrimination og kildehukommelsesaktivitetskort overraskende ikke-overlappende. Dette er især slående i betragtning af de mange lokke- eller kildedrevne voxels, der er tilstødende, men ikke delt.

Cistanche tillæg:forbedre hukommelsen

Diskussion

Vi beskriver et højopløsnings fMRI-studie designet til samtidig at teste kildehukommelse og mønsteradskillelse og til at vurdere hippocampus subfelt og neokortikale bidrag til disse processer. Ved at replikere vores tidligere adfærdsmæssige arbejde fandt vi ud af, at korrekte kildehukommelsesdomme kan forekomme i fravær af mønsteradskillelse (og omvendt), hvilket indikerer, at disse processer er adfærdsmæssigt adskillelige. Vi fandt også en dissociation i signalprofilerne forbundet med disse processer, med hippocampale underfelter og kortikale ROI'er, der stort set viser ikke-overlappende effekter. Ingen interaktion mellem kildehukommelse og lokkediskrimination blev observeret i nogen af ​​de testede regioner. Disse resultater tyder på, at selvom kildehukommelse og mønsteradskillelse begge bidrager til detaljeret episodisk hukommelse, og begge afhænger af hippocampus, understøttes disse processer af forskellige neurale mekanismer.

Som forudsagt observerede vi et signal i DG/CA3 i overensstemmelse med mønsteradskillelse, med aktivitet for LCR'er større end for LFA'er og på niveau med aktivitet for nye folier. Dette er i overensstemmelse med denne regions foreslåede rolle i ortogonalisering af overlappende input. Vi observerede et kildehukommelsessignal i højre posterior CA1 og højre posterior subiculum, i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der viste øget aktivitet ved hentning for korrekte associative hukommelsesvurderinger i disse regioner (Eldridge et al., 2005; Viskontas et al., 2009; Stevenson et al., 2018). Intet hippocampus-underfelt viste overlappende virkninger af lokkediskrimination og kildehukommelse eller en signifikant interaktion.

Vi bemærker, at vores metode til at teste mnemonisk diskrimination og en medfølgende mangel på BOLD-responstilpasning som svar på lignende elementer er et indirekte mål for mønsteradskillelse. Derudover, på trods af den observerede dissociation i signalprofiler på tværs af hippocampale underfelter, bør disse data ikke anses for at antyde, at disse regioner ikke er involveret i både kildehukommelse og mønsterseparationsprocesser. Der er meget, der tyder på, at DG/CA3-regionen understøtter kildehukommelse, når der er overlap mellem elementer og deres tilknyttede kontekst (f.eks. parkering af en bil på den samme plads hver dag). Derudover har CA3-underregionen længe været anset for at være involveret i mønsterfuldførelse eller hentning af tilhørende information, når den præsenteres med en delvis cue (O'Reilly og Norman, 2002; Kumaran et al., 2016). Denne proces menes at være kritisk for kildehukommelsen (f.eks. kan visning af et element udløse hentning af det pågældende elements placering). CA1 menes at understøtte mønsteradskillelse ved at forbinde mønsterseparerede repræsentationer i CA3 tilbage til inputmønstre i den entorhinale cortex (Norman, 2010). CA1 kan også bidrage til mnemonisk diskrimination ved at fungere som en "match-mismatch" detektor, der signalerer uoverensstemmelser mellem den hentede originale genstand og lokken (Duncan et al., 2012). Da subiculum tjener som hovedoutput af hippocampus, er denne region sandsynligvis involveret i mange hippocampus-afhængige processer, herunder kildehukommelse og mønsteradskillelse. Derfor fastholder vi, at både kildehukommelse og mønsteradskillelse er afhængige af komplekse hippocampale kredsløb snarere end særskilte regioner. En nylig undersøgelse af Libby et al. (2018) fandt ud af, at mønstre af hippocampus-aktivitet skelnede mellem lignende elementer og lignende sammenhænge, ​​men generaliserede på tværs af lignende elementer-i-kontekst, hvilket tyder på komplekse interaktioner. Imidlertid indikerer de dissocierede signaler fremkaldt af kildehukommelse og mønsteradskillelse i denne undersøgelse, at disse processer kan stole på forskellige neurale mekanismer, der kan identificeres, når de to processer sættes op mod hinanden i et eksperimentelt design.

Denne dissociation blev også observeret uden for hippocampus, hvor PHC og vinkelgyrus viste øget aktivitet for korrekte kildevurderinger (intet mønsterseparationssignal) og PRC viser et mønsterseparationssignal (intet kildehukommelsessignal). Dette aktivitetsmønster er i overensstemmelse med PHC'ens veletablerede rolle i rumlig/kontekstuel bearbejdning og vinkelgyrusens rolle i genfindingen af ​​episodiske detaljer. Som en del af den ventrale "hvad"-strøm har Kina længe været kendt for at være involveret i genkendelse af varer. Nyligt arbejde fra vores gruppe, der bruger en lignende opgave, har vist, at denne region er engageret under mnemonisk diskrimination af lignende objekter (Reagh og Yassa, 2014). De nuværende resultater replikerer denne effekt og føjer til en voksende litteratur, der undersøger mønsteradskillelseslignende effekter i kortikale områder (Reagh og Yassa, 2014; Kent et al., 2016; Pidgeon og Morcom, 2016). Folkerepublikken Kina menes at være involveret i komplekse perceptuelle diskriminationer, som kan bidrage til efterfølgende mnemonisk diskrimination (Barense et al., 2011). Disse resultater er også i overensstemmelse med den repræsentative-hierarkiske model, som hævder, at Kina repræsenterer komplekse genstandstræk, der er mindre tilbøjelige til at blive delt mellem lignende elementer, og som sådan kan løse interferens mellem disse elementer (Kent et al., 2016) . Selvom dette måske ikke afspejler mønsteradskillelse i den traditionelle betydning af beregningsmodeller, svarer det til en måde at skelne mellem overlappende input. Dissociationen mellem kildehukommelse og mønsterseparationssignaler blev yderligere bekræftet af en voxelvis analyse, som afslørede, at bortset fra nogle delte voxler i posteriore kortikale områder, var aktivitet relateret til lokkende diskrimination og kildehukommelse stort set ikke-overlappende.

Mens vi forsøgte at fortolke resultaterne inden for rammerne af vores hypoteser, kan vi ikke udelukke muligheden for, at andre faktorer kunne have bidraget til det observerede mønster af resultater. Da vores eksperimentelle paradigme brugte lignende objekter til at beskatte mønsteradskillelse og rumlig placering til at teste kildehukommelsen, er en alternativ fortolkning, at den observerede mønsteradskillelse og kildehukommelseseffekter kunne afspejle henholdsvis objekt versus rumlig behandling. Denne fortolkning forklarer dog ikke, hvorfor de observerede effekter passer til den specifikke responsprofil afgrænset af vores forudsagte mønsteradskillelsessignal, med aktivitet for korrekte afvisninger større end for falske alarmer og på niveau med den for foliekorrekte afvisninger. Derudover, hvis denne effekt udelukkende drives af objektbehandling, ikke mønsteradskillelse, ville vi ikke nødvendigvis forvente at se denne effekt i DG/CA3, fordi objektgenkendelse ofte ikke engagerer hippocampus. I modsætning hertil engagerer genkendelse af objekter i lyset af interferens, formodet mønsteradskillelse, DG/CA3, hvilket tyder på, at det er det, der driver de observerede effekter i denne region. Dissociationen observeret i PRC og PHC er i overensstemmelse med objekt versus rumlig fortolkning, da disse regioner er kendt for at være involveret i objekt og rumlig behandling, henholdsvis. Men da DG/CA3 har vist sig at reagere på både objekt- og rumlig behandling, forklarer domænespecificitet ikke klart det observerede mønster af resultater. Fremtidige undersøgelser kunne bruge forskellige typer af mønsteradskillelse eller kildevurderinger til at bestemme, om de observerede fænomener er specifikke for objekt/rumlig behandling eller generaliserer på tværs af modaliteter.

En anden mulighed er, at mønsterseparationen og kildehukommelseseffekterne kunne have været drevet af henholdsvis kodning versus genfinding, da den korrekte afvisning af lignende lokker kunne involvere relativt flere kodningsrelaterede processer. Indkodning og genfinding er imidlertid meget dynamiske processer, og en kombination af kodnings- og genfindingsprocesser bidrager til både genstandsdiskrimination og kildehukommelse. For eksempel involverer korrekt afvisning af lignende lokker sandsynligvis en "genkald-til-afvise"-strategi. En tredje mulighed er, at mønsterseparationen og kildehukommelseseffekterne kunne have været drevet af henholdsvis mønsteradskillelse og mønsterfuldførelse, da kildehukommelsesvurderinger involverer hentning af en rumlig placering baseret på en delvis cue (elementet). Mønsteradskillelse og mønsterfuldførelse er dog ikke gensidigt udelukkende, og ligesom kodnings- og genfindingsrelaterede processer er de sandsynligvis involveret i alle vores forskellige forsøgstyper. For eksempel kunne vi argumentere for, at genstandsdiskrimination også involverer mønsterfuldførelse, da disse forsøg sandsynligvis involverer en "tilbagekaldelse-til-afvise"-strategi, som nævnt ovenfor. Som sådan forklarer hverken kodning versus hentning eller mønsteradskillelse versus mønsterfuldførelsesdissociationer klart det observerede mønster af resultater.

Kildehukommelseseffekter var i vid udstrækning til stede i den posteriore MTL, inklusive den posteriore hippocampus og PHC, i overensstemmelse med nyere teorier, herunder denne region som en del af et stærkt indbyrdes forbundet posteriort netværk, der menes at være involveret i kontekstuel og rumlig behandling, herunder vinkelgyrus og retrosplenial cortex (Ranganath og Ritchey, 2012). Interessant nok var mønsteradskillelseseffekter til stede i både den anteriore og posteriore DG/CA3. Mens nogle teorier har forbundet den forreste hippocampus med mere kursus, er hovedbaseret hukommelse, som bemærket af Poppenk et al. (2013), kan dette afspejle den ujævne fordeling af DG/CA3-underfeltet på tværs af hippocampus' lange akse, hvor den posteriore hippocampus har et højere forhold mellem DG/CA3 sammenlignet med andre underfelter. Vores resultater tyder på, at i det mindste inden for DG/CA3 understøtter både den forreste og posteriore hippocampus detaljeret episodisk hukommelse.

Disse resultater fremhæver værdien af ​​at teste flere aspekter af episodisk hukommelse i et enkelt eksperimentelt paradigme. Selvom kildehukommelse og mønsteradskillelse begge engagerer hippocampus, var vi ved samtidig at teste begge processer i stand til at observere, om og hvor aktivitet relateret til disse processer overlapper og/eller interagerer. Her fandt vi ud af, at kildehukommelse og mønsteradskillelse synes at bruge forskellige mekanismer. Denne dissociation kan forklare, hvorfor folk kan have en meget klar hukommelse for kontekst, men fejlidentificere specifikke personer eller genstande. Fremtidige undersøgelser kan undersøge de omstændigheder, hvorunder kildehukommelse og mønsteradskillelse kan interagere.

forbedre hukommelsencistanche