Patienter med infantil nefropatisk cystinose i Tyskland og Østrig: En retrospektiv kohorteundersøgelse

ABSTRAKT

1. Baggrund

Infantil nefropatisk cystinose (INC) er en sjælden lysosomal oplagringsforstyrrelse, der resulterer i progressiv kronisk nyresygdom (CKD) og en række ekstrarenale manifestationer. Denne forældreløse sygdom er fortsat udfordrende for patienter, deres familier og sundhedspersonale. Der findes i øjeblikket ingen omfattende undersøgelse af patienters kliniske forløb i Tyskland og Østrig.

2. Metoder

En retrospektiv kohorteundersøgelse med 74 patienter på elleve plejecentre blev udført. Data om tidspunktet for diagnosen, CKD-stadiet, leukocytcystinniveauer (LCL), ekstrarenale manifestationer og behandling blev indsamlet fra medicinske diagrammer og efterfølgende analyseret ved hjælp af eksplorativ statistik. Alder ved påbegyndelse af nyreerstatningsterapi (KRT) blev evalueret ved Kaplan-Meier-analyser for forskellige grupper af patienter.

3. Resultater

Patienterne blev diagnosticeret ved en medianalder på 15 måneder (IQR: 10–29, interval: 0–110), nyere fødselsår var ikke forbundet med tidligere diagnose. Oral cystindepleterende behandling (dvs. cysteamin) blev ordineret med en mediandosis på 1,26 g/m2 pr. dag (IQR: 1.03-1.48, interval: 0.22-1.99). 69,2 procent af alle 198 LCL-målinger af 67 patienter var inden for det ønskede målområde (mindre end eller lig med 1 nmol cystin/mg protein). Mediantidsgennemsnitlige LCL'er pr. patient (n=65) udgjorde 0,57 nmol cystin/mg protein (IQR: 0,33-0,98, interval: 0,07-3,13), når man kun overvejer værdier på mindst 1 år efter påbegyndelse af terapi. Den samlede medianhøjde på 242 målinger af 68 patienter var ved 7. percentil (IQR: 1-25, interval: 1-99). 40,5 procent af værdierne var mindre end eller lig med 3. percentil. Patientens køn og fødselsår var ikke forbundet med alder ved påbegyndelse af KRT, men patienter diagnosticeret før 18 måneders alder krævede KRT signifikant senere end de patienter diagnosticeret i en alder af større end eller lig med 18 måneder (p {{47} }.033): median nyreoverlevelse var henholdsvis 21 år (95 procent CI: 16, -) vs. 13 år (95 procent CI, 10, -).

4. Konklusion

Tidlig diagnose og påbegyndelse af cystinnedbrydende behandling er vigtig for nyreoverlevelse hos børn med INC. Cysteamindoser og LCL viste, at behandlingen i denne kohorte opfyldte internationale standarder, selvom der er stor interindividuel variation. Patientvækst og andre aspekter af sygdommen bør styres mere effektivt i fremtiden.

5. Nøgleord

cystinose, dialyse, nyretransplantation, vækst, stofskiftesygdom, sjælden sygdom, kronisk nyresygdom.

Klik her for at få information om Cistanche-fordele

INTRODUKTION

Infantil nefropatisk cystinose (INC), MIM 219800, er en lysosomal lagringsforstyrrelse på grund af funktionstab af proton/cystin symporter cystinose på lysosomale membraner. Med 95 procent af alle tilfælde er det den mest almindelige, men også den mest alvorlige form for cystinose (1).

Det skyldes bi-alleliske mutationer af 12-exon CTNS-genet på kromosomregion 17p13 (2, 3). Indtil nu er over 140 forskellige typer mutationer blevet beskrevet, hvor den mest almindelige hos nordeuropæere er 57 kb deletionen af ​​promotorregionen og de første 10 exoner af CTNS-genet sammen med to opstrømsgener (4, 5).

I nordeuropæiske undersøgelser udført i det tyvende århundrede blev prævalensen af ​​INC estimeret til {{0}},3 til 0,9 pr. 100,000 levendefødte (6). I 2018/19 opdagede en screeningsundersøgelse af 292000 tyske nyfødte, der brugte multiplex PCR og næste generations sekvensering, 2 patienter (7, 8). Ifølge Interdisciplinary Cystinosis Clinic i Rosenheim er der i øjeblikket cirka 130 pædiatriske og voksne INC-patienter i Tyskland. På denne klinik har alle tyske INC-patienter mulighed for at modtage standardiseret og koordineret tværfaglig pleje med årlige mellemrum (9).

I INC står flere mekanismer for fænotypen (10). Men på trods af mange anstrengelser er det stadig ikke fuldt ud kendt, hvordan disse mekanismer hænger sammen, eller hvordan de påvirker det kliniske forløb af sygdommen.

Lysosomal udstrømning af cystin til cytoplasmaet er for det meste cystinoseafhængig. Efter tab af funktion af cystinose i INC, akkumulerer aminosyren og krystalliserer inde i lysosomet (11). Ændringer i mitokondriel metabolisme, lysosomal dynamik, autofagi, apoptose, mTORC1--vejen og inflammatoriske responser er også blevet undersøgt i INC (10).

En diagnose af INC bekræftes ved måling af forhøjet LCL (niveauer af raske forsøgspersoner er under 0.2 nmol cystin/mg protein), spaltelampeundersøgelse af hornhindecystinkrystaller, som bliver synlige i en alder af 18 måneder ved seneste og CTNS-gensekventering (1, 12).

Selvom cystinose udtrykkes i alle væv, varierer manifestationer af INC i sværhedsgrad og tidspunkt for debut: Børn har for det meste nyre Fanconi-syndrom før deres første fødselsdag, hvilket viser sig som manglende trives, polyuri, polydipsi, opkastning, dehydrering, elektrolyt ubalance og hypofosfatemisk rakitis. Disse symptomer er forårsaget af, at nyreproksimale tubulære celler ikke reabsorberer vand, glucose, aminosyrer, urinsyre, carnitin, fosfat, bicarbonat og andre små molekyler (1). Senere i livet forværres den glomerulære funktion også et fænomen, der har været forbundet med patognomonisk podocytskade (13, 14). Når det behandles tilstrækkeligt, kan behovet for nyreerstatningsterapi (KRT) forsinkes indtil det andet eller endda tredje årti af livet (15), historiske kohorter nåede slutstadiet af nyresvigt ved ca. 10 års alderen (16).

Mange ekstrarenale komplikationer ledsager INC og påvirker i høj grad en patients livskvalitet: Oftalmologiske manifestationer kan påvirke alle dele af øjet - et tidligt og hyppigt symptom er fotofobi på grund af hornhindens krystalaflejring (17). Gastrointestinale symptomer på INC er forårsaget af cysteaminbehandling og/eller af cystinaflejring i tarmvæggen (18). De mest almindelige endokrinologiske komplikationer af sygdommen er hypothyroidisme, diabetes mellitus (1), pubertetsforsinkelse (19, 20) og mandlig infertilitet (21). Muskelsvækkelse er ikke kun af betydning for knoglemetabolisme og styrke, men kan føre til synkebesvær og respiratorisk insufficiens (16, 18). Kort statur, skeletsmerter og deformiteter samt en højere risiko for frakturer er mere almindelige i INC, og vækst ser også ud til at følge et andet mønster end i andre nosologiske enheder af kronisk nyresygdom (CKD) (22, 23). En primær defekt i cystinotiske osteoblaster og osteoklaster samt sekundære implikationer af INC tegner sig for den såkaldte cystinose-associerede metaboliske knoglesygdom (22, 24, 25). Varierende individuelt, neurologiske (26), hæmatologiske, dermatologiske, hjerte- og psykosociale implikationer af sygdommen er også blevet rapporteret (27).

Hvis det ikke behandles, er sygeligheden og dødeligheden i INC høj (1, 16, 28) - på grund af udviklingen af ​​tilstrækkelig specifik og understøttende terapi kan patienter med den tidligere udelukkende pædiatriske sygdom i dag leve efter en alder af 40 år (29): Ved nyresygdom i slutstadiet udføres dialyse og nyretransplantation. Ekstrarenale manifestationer af INC behandles efter symptomerne, fx ved administration af thyroxin eller væksthormoner (12). Den eneste aktuelt tilgængelige specifikke behandling for INC er det cystinnedbrydende middel cysteamin, som indgives oralt. Selvom cysteamin ikke er en redningsbehandling for Fanconi syndrom - og ikke kan helbrede INC - kan det forsinke udviklingen af ​​sygdommen (16, 30). På nuværende tidspunkt er et cysteaminbitartrat med øjeblikkelig frigivelse (IRC, der skal administreres strengt hver 6. time) og en formulering med forlænget frigivelse (ERC, til dosering to gange dagligt) tilgængelige (31). Topisk cysteaminpåføring er nødvendig for at behandle den avaskulære hornhinde (32).

Forbedrede cysteaminformuleringer og nye tilgange baseret på nyligt opdagede mekanismer er ved at blive undersøgt (10). Et fase I/II klinisk forsøg er i gang (NCT03897361) for at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​autolog transplantation af hæmatopoietiske stamceller, der udtrykker CTNS-genet efter lentiviral modifikation ex vivo.

Denne undersøgelse vurderer det kliniske forløb af INC i en stor tysk-østrigsk kohorte, karakteriserer faktorer forbundet med sygdommens progression og udforsker muligheder for forbedring af kvaliteten og strukturen af ​​sundhedsvæsenet.

Herba Cistanche

METODER

For at deltage skulle patienter diagnosticeres med INC og have modtaget behandling i Tyskland eller Østrig inden for de sidste 10 år. Skriftligt informeret samtykke fra patienterne selv og/eller deres forældre/værger var obligatorisk. En overordnet etisk komitégodkendelse blev modtaget af den etiske komité ved Hannover Medical School. Undersøgelsen blev udført af Helsinki-erklæringen.

Baselinedata inkluderede fødselsdato, køn, tidspunkt for indledende diagnose og påbegyndelse af systemisk cystin-nedbrydende behandling, dialyse og nyretransplantation.

Data blev indsamlet retrospektivt fra patientens helbredsjournaler på de samarbejdende hospitaler: Disse omfattede den seneste rutineundersøgelse sammen med undersøgelsesresultater med ca. 12-månedlige intervaller fra det tidspunkt indtil op til 10 år tidligere og på tidspunktet for den første diagnose.

Patienternes journaler om rutineundersøgelser blev søgt for antropometriske data, laboratorieparametre, medicin og kliniske symptomer. Percentiler blev beregnet for patientens højde og vægt (33). Laboratorieparametre til beregning af estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ifølge Schwartz 2009 [0.413 x (højde i cm/serum-kreatinin i mg/dl)] ( 34) og CKD-stadiet i henhold til KDIGO 2012 (35) blev dokumenteret, samt cystinniveauet i blandede hvide blodlegemer (nmol cystin/mg protein) for at overvåge behandling med cysteamin. En leukocytfraktion blev isoleret via densitetsgradientcentrifugering. Cystinindhold blev analyseret via GC-MS og normaliseret til proteinindhold, vores resultater blev ganget med en faktor 2 for at få 1/2 cystinresultater. Cut-off-værdier var 0,1-0,5 nmol cystin/mg protein for bærere, og tilstrækkelig behandlingskontrol hos INC-patienter blev defineret som LCL under 1,00 nmol cystin/mg protein.

Yderligere data omfattede medicininformation: cysteamin i g/m2 pr. dag beregnet i henhold til DuBois (36) med overdosering defineret til det anbefalede maksimum på 1,95 g/m2 pr. dag (12), type cysteamin (IRC vs. ERC), brug af væksthormonbehandling og yderligere understøttende medicin. Manifestation af anæmi, hypothyroidisme, rakitis, skeletdeformiteter, gastrointestinale, oftalmologiske, neurologiske og muskulære symptomer samt behovet for sondeernæring blev registreret som binære variabler.

Til statistisk analyse blev R (version: 4.0.5) brugt (37). Alle dokumenterede værdier for laboratorieparametre og cysteamindosering blev inkluderet. Kontinuerlige data blev rapporteret ved hjælp af det aritmetiske middelværdi og standardafvigelse (SD) eller median, interkvartilområde (IQR) og interval, når data ikke fulgte en normalfordeling ifølge Shapiro-Wilk-testen. Kategoriske data blev udtrykt ved hjælp af tællinger og procenter; relative frekvenser refererer altid til det samlede antal patienter uanset manglende værdier. Hovedfokus var på Kaplan-Meier-estimatorer, herunder 95 procent - konfidensintervaller (95 procent CI) og log-rank test for p-værdi. Signifikansniveauet blev sat til p=0.05. Tid indtil KRT blev analyseret (alder i år ved første dialyse eller nyretransplantation) og stratificeret for alder ved initial diagnose, køn og fødselsår for at undersøge, om behandlingen var relateret til æraen. For at undersøge mulige korrelationer af data, der ikke fulgte en normalfordeling, blev der brugt scatterplots og Spearmans korrelation. Jo nærmere den absolutte værdi af Spearmans koefficient ρ er på 1, jo mere korrelerer dataene. Her blev p sat til 0,02 for at øge sandsynligheden for at forkaste nulhypotesen.

Cistanche tillæg

DISKUSSION

Vores resultater indikerer, at cystin-nedbrydende behandling af INC i Tyskland og Østrig er sammenlignelig med andre nyligt rapporterede internationale data, hvor længden af ​​nyreoverlevelse bestemmes af alder ved diagnose og efterfølgende påbegyndelse af cysteaminbehandling.

1. Klinisk præsentation

På trods af de enorme fremskridt, behandlingen har gjort inden for de sidste årtier, fortsætter INC med at være en alvorlig kronisk tilstand (16, 28, 29).

Ofte er det første tegn på INC bemærket af forældre og klinikere, at de ikke trives (38). Vi observerede, at børn ofte havde brug for støtte fra sondeernæring i en ung alder, som fortsatte i flere år. Vækst har været en vigtig resultatparameter i tidligere undersøgelser, da den afspejler de multifaktorielle påvirkninger af forskellige aspekter af sygdommen samt terapeutisk succes (29, 38). Vi var i stand til at vise, at selvom medicinering i Tyskland og Østrig startede i en tidlig alder, forblev patienterne meget lave i vækst. Vores resultater er i overensstemmelse med en anden undersøgelse med fokus på patientens kropsvækst før påbegyndelse af KRT (23). Vores data var dog ikke tilstrækkelige til at forklare den store interindividuelle variation, hvor flere patienter havde færre vanskeligheder end andre. Disse resultater kan tyde på en forbedring af behandlingslængden og den medicinske udvikling i de senere år, da patologiske percentiler for det meste var koncentreret i yngre aldre og voksne født før 2001. Selvom det stadig er nødvendigt med grundige analyser af dets indvirkning på væksten hos INC-patienter, anbefaler vi en tidlig start af GH-behandling i spædbørn for børn med INC baseret på forslaget om at lede den generelle befolkning af spædbørn med CKD (39).

Vores undersøgelse viste også, at der var efterfølgende nyresvigt med stigende alder. Samlet median nyreoverlevelse hos tyske og østrigske patienter svarede til den store europæisk-tyrkiske kohorte, som for nylig blev analyseret af Emma et al. (29). Vi viste også, at hos tysk-østrigske patienter tegnede tidspunktet for initial diagnose en stor forskel i median nyreoverlevelse med vores cut-off-punkt i en alder af 1,5 år (vilkårligt valgt i en yngre alder end i tidligere undersøgelser (15, 30) ), orienteret til alder ved den første diagnose i vores kohorte).

Information om ekstrarenale symptomer og deres opståen kunne ikke bestemmes så grundigt som planlagt, men vores resultater gav stadig indsigt i de største udfordringer omkring denne sygdom. Svarende til internationale undersøgelser (30, 40), var hypothyroidisme, anæmi, oftalmologiske, skelet- og gastrointestinale komplikationer meget almindelige manifestationer af INC. I betragtning af de ufuldstændige helbredsjournaler om dette emne er det sandsynligt, at flere patienter var påvirket, end der var dokumenteret i nuværende undersøgelse.

Cistanche pulver

2. Kvaliteten af ​​sundhedsvæsenet

Vi havde til formål at karakterisere det kliniske forløb for tysk-østrigske patienter med INC, med hovedfokus på at vurdere kvaliteten af ​​deres sundhedsydelser ved hjælp af data om indledende diagnose og behandling samt foretage en analyse af dosering og overvågning af specifikke terapier.

Ifølge resultaterne af Bertholet-Thomas et al. (15), vores kohorte var repræsentant for ledelsen af ​​INC i udviklede lande. Vi viste, at systemisk anvendelse af cysteamin blev tilbudt patienter meget hurtigt efter den indledende diagnose, hvilket adresserede vigtigheden af ​​cystin-nedbrydende terapi. Ordinerede doser af systemisk cysteamin var på et optimalt niveau i henhold til internationale standarder (12), uanset om IRC eller ERC blev anvendt. Ingen relevante overdoser blev dokumenteret.

Da måling af LCL'er giver en indirekte indsigt i patienters overholdelse og overordnede succes med cysteaminbehandling, var det vigtigt at analysere dette aspekt grundigt i denne undersøgelse. Behandlingen sigter mod at forblive Mindre end eller lig med 1 nmol cystin/mg protein, med et optimalt resultat på et niveau Mindre end eller lig med 0.5 (31). Vi fandt, at vores kohorte havde overordnede tilfredsstillende LCL'er ved beregning af det tidsgennemsnitlige gennemsnit for hver patient, såvel som når vi overvejede alle målinger individuelt. Behandlingen i vores kohorte så ud til at være særlig effektiv efter et par års behandling, hvilket indikeres af den observation, at disse værdier over 1 nmol cystin/mg protein findes i yngre aldre end de tilstrækkelige LCL'er. Sammenligningen af ​​vores resultater med internationale data (15, 29) er bemærkelsesværdig, da den viser, at selvom der kan have været plads til forbedring på individuelt niveau, havde denne kohorte en exceptionel overordnet behandlingskontrol baseret på LCL. Assayet til at påvise LCL, den nuværende guldstandard til overvågning af cysteaminbehandling, er imidlertid teknisk krævende og ikke altid tilgængelig. Biomarkører for makrofagaktivering er lovende overvågningskandidater, hvilket afspejler makrofag-medieret inflammation i cystinose. Blandt dem viste chitotriosidaseenzymaktivitet at være en god prædiktor for LCL og var signifikant korreleret til ekstrarenale komplikationer (41). Koncentrationen af ​​ceroid i makrofager (et produkt af lysosomal oxidation af LDL, der spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​åreforkalkning) kan blive en fremtidig markør til at overvåge de antioxidative egenskaber af cysteamin (42). Overvågning af terapiadhærens bør ikke begrænses til analyse af direkte cysteamin-effekter, men bør også omfatte biomarkørsporing af sygdomskomplikationer, såsom knoglestatus (43), skjoldbruskkirtelfunktion og glukosemetabolisme. Den mest relevante kliniske biomarkør, der er korreleret til cysteamineffekten, forbliver uden tvivl bevarelsen af ​​glomerulær filtrationshastighed (44) og kan være den bedste motivation for behandlingsadhærens.

Alder ved indledende diagnose i vores patientkohorte var sammenlignelig med nylige erfaringer i andre lande (15, 29). Interessant nok, i vores kohorte, der spænder over fire årtier, var en nyere fødselsdato ikke forbundet med tidligere diagnose eller relevant forbedret nyreoverlevelse, hvilket førte til den hypotese, at bevidstheden om diagnosticering af cystinose i det første leveår ikke er øget og en optimal terapeutisk tilgang er måske allerede nået. Nye tiltag, såsom nyfødtscreening for at muliggøre tidligere diagnosticering, skal derfor implementeres for at opnå endnu mere gunstige resultater. Det skal dog bemærkes, at det i øjeblikket er uklart, om cysteaminbehandling har flere fordele end risici, når den påbegyndes før børn oplever symptomer på INC.

3. Begrænsninger

Begrænsninger af vores undersøgelse var tæt forbundet med dens retrospektive karakter og bestod hovedsageligt af ufuldstændige optegnelser på nogle patienter samt heterogen fordeling af varigheden af ​​individuel opfølgning.

Der var ingen tilgængelige oplysninger om den underliggende genetiske defekt.

Især i tilfælde, hvor der ikke var rapporteret om ekstrarenale manifestationer, forblev det uklart, om informationen manglede, eller om symptomerne ikke opstod, så flere patienter kunne være blevet ramt. Vores tal på disse manifestationer skal derfor forstås som minimale tal. Patienternes alder ved debut forblev også usikker. Vedrørende alle ekstrarenale manifestationer og især vores data om vækst, kunne vigtig information ikke evalueres: Data om understøttende medicin, ernæringsintervention, acidose, knoglesygdom og andre sygdomsrelaterede såvel som terapeutiske faktorer var ikke tilgængelige.

Til Kaplan-Meier analyser blev data om otte patienter inkluderet, selvom det ikke var kendt, om disse personer havde modtaget dialyse før deres dokumenterede transplantationsdato. Efter vores opfattelse blev det dog anset for vigtigt at inkludere data om disse patienter alligevel for at undgå tab af værdifuld information.

Derudover, på trods af at det var en stor kohorte for nationale undersøgelser af denne forældreløse sygdom, var statistisk analyse stadig mangelfuld på grund af dens relativt lille stikprøvestørrelse.

En vis grad af bias kunne også have spillet en rolle, da patienternes fødselsdato varierede meget, og sundhedsplejen har ændret sig fundamentalt for patienter, der er født for nylig. Ændringer i bevidsthed og dyb viden om INC, farmaceutiske udviklinger såsom tilgængeligheden af ​​cysteamin og væksthormoner, fremskridt i KRT men også individuelle patienters karakteristika såsom adhærens og psykosociale aspekter generelt kan have haft en indflydelse på vores observationer, som vi ikke kan skelne mellem. heller ikke kvantificere.

Ydermere kan der have været prøveudtagningsbias, da der sjældent er koordinerede programmer for overgang af pleje til specialiserede centre i voksenalderen, og det var derfor meget vanskeligt at inkludere voksne patienter i denne undersøgelse. Voksne nefrologer blev meget bredt kontaktet, men rapporterede ikke tilbage. Størstedelen af ​​alle pædiatriske nefrologiske centre i Tyskland, der behandler patienter med cystinose, har inkluderet deres data i registeret for det tyske selskab for pædiatrisk nefrologi. Efter vores opfattelse vil etablering af nationale og internationale registre være nøglen til at forstå og håndtere denne forældreløse sygdom i fremtiden.

Cistanche kapsler

KONKLUSION

Denne undersøgelse er den første, der i vid udstrækning har karakteriseret en stor kohorte af patienter med INC i Tyskland og Østrig med fokus på det foregående årti. Vores resultater understreger, at der er behov for kontinuerlig overvågning af virkningerne af behandling af sjældne sygdomme gennem internationale initiativer. Vores resultater bekræfter nylige internationale rapporter om, at behandling med cysteamin er tilstrækkelig, mens andre sygdomsaspekter, såsom vækst og behandling af ekstrarenale manifestationer, bør optimeres i fremtiden.

REFERENCER

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinose. N Engl J Med. (2002) 347:111-21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Cystinosis Collaborative Research Group. Kobling af genet for cystinose til markører på den korte arm af kromosom 17. Nat Genet. (1995) 10:246-8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. Et nyt gen, der koder for et integreret membranprotein, er muteret i nefropatisk cystinose. Nat Genet. (1998) 18:319-24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et al. Molekylær basis for cystinose: geografisk fordeling, funktionelle konsekvenser af mutationer i CTNS-genet og potentiale for reparation. Nephron. (2019) 141:133-46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blanero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR, et al. Deletionen på 57 kb hos cystinosepatienter strækker sig ind i TRPV1, hvilket forårsager dysregulering af transkription i mononukleære celler i perifert blod. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Estimering af prævalens i enkelt-gen nyresygdomme, der udvikler sig til nyresvigt. Nyre Int. (2000) 58:925-43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et al. Næste generations sekventering som en anden-tiers test i high-throughput nyfødtscreening for nefropatisk cystinose. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193-201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et al. Molekylær baseret nyfødtscreening i Tyskland: opfølgning for cystinose. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Koordineret, omkostningseffektiv behandling for sjælden sygdom: cystinose ambulant konsultationsprogram på RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Molekylære mekanismer og behandlingsmuligheder af nefropatisk cystinose. Tendenser i Mol Med. (2021) 27:673-86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Cystinakkumulering i cystinotiske fibroblaster fra fri og proteinbundet cystin, men ikke cystein. Biochem J. (1982) 208:823-30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Nefropatisk cystinose: et internationalt konsensusdokument. Nephrol skivetransplantation. (2014) 29(Suppl 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Cystinose (CTNS) zebrafiskmutant viser pronefri glomerulær og tubulær dysfunktion. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et al. Cystinose-mangel forårsager podocytskader og tab forbundet med øget cellemotilitet. Nyre Int. (2016) 89:1037-48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. Verdensomspændende syn på nefropatisk cystinose: resultater fra en undersøgelse fra 30 lande. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10.1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nefropatisk cystinose hos voksne: naturhistorie og virkninger af oral cysteaminbehandling. Ann Intern Med. (2007) 147:242-50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Klinisk praksis: en foreslået standardiseret oftalmologisk vurdering for patienter med cystinose. Oftalmol Ther. (2017) 6:93-104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Cystinose ud over nyrerne: mave-tarmsystemet og muskelinvolvering. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Langsigtede endokrinologiske komplikationer af cystinose. Minerva Pediatr. (2014) 66:123-130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Vækst og pubertetsudvikling i nefropatisk cystinose. Eur J Pediatr. (1993) 152:244-9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Testikelfunktion hos mænd med infantil nefropatisk cystinose. Hum Reprod. (2021) 36:1191-204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. Knogle- og mineralmetabolisme hos børn med nefropatisk cystinose sammenlignet med andre CKD-enheder. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Kropsvækst, overarmsfedtområde og kliniske parametre hos børn med nefropatisk cystinose sammenlignet med andre pædiatriske enheder med kronisk nyresygdom. J Arve Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Håndtering af knoglesygdom i cystinose: en erklæring fra en international konference. J Arve Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Iboende knoglefejl hos cystinotiske mus. Am J Pathol. (2019) 189:1053-64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Neuropsykologisk og neuroanatomisk fænotype hos 17 patienter med cystinose. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Voksne komplikationer af nefropatisk cystinose: en systematisk gennemgang. Børnelæge Nephrol. (2021) 36:223-236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Progression af kronisk nyresvigt i en historisk gruppe af patienter med nefropatisk cystinose. European Collaborative Study on Cystinosis. Børnelæge Nephrol. (1994) 8:466-71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. Et internationalt kohortestudie, der strækker sig over fem årtier, vurderede resultaterne af nefropatisk cystinose. Nyre Int. (2021) 100:1112-23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. Cysteaminbehandling forsinker progressionen af ​​nefropatisk cystinose hos sene unge og voksne. Nyre Int. (2012) 81:179-89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Skift fra cysteamin med øjeblikkelig til forlænget frigivelse hos patienter med nefropatisk cystinose: et retrospektivt enkeltcenterstudie i det virkelige liv. Pædiatrisk Nephrol. (2017) 32:91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et al. Nyere forskning i okulær cystinose: lægemiddelleveringssystemer, cysteamindetektionsmetoder og fremtidsperspektiver. Farmaceutik. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807-18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Nye ligninger til at estimere GFR hos børn med CKD. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629-37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater (KDIGO) CKD-arbejdsgruppe. KDIGO 2012 klinisk praksis retningslinje for evaluering og håndtering af kronisk nyresygdom. Nyre Int Suppl. (2013) 3:1-150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. En formel til at estimere det omtrentlige overfladeareal, hvis højde og vægt er kendt. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R Kernehold. R: Et sprog og miljø for statistisk databehandling. Wien (2021). Tilgængelig online på: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Langsigtet resultat af nefropatisk cystinose: en 20-årig single-center-oplevelse. Børnelæge Nephrol. (2010) 25:2459-67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. Kliniske anbefalinger for væksthormonbehandling hos børn med kronisk nyresygdom. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. Det kliniske og mutationelle spektrum af tyrkiske patienter med cystinose. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. Chitotriosidase som en ny biomarkør til terapeutisk overvågning af nefropatisk cystinose. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092-106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Cysteamin hæmmer lysosomal oxidation af lavdensitetslipoprotein i humane makrofager og reducerer åreforkalkning hos mus. Åreforkalkning. (2019) 291:9-18. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Teenagere og unge voksne med nefropatisk cystinose viser betydelig knoglesygdom og kortikal svækkelse. Børnelæge Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10.1007/s{10}}x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et al. Cystinose: renal glomerulær og renal tubulær funktion om compliance med cystin-nedbrydende behandling. Børnelæge Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Lutz T. Weber 10, Marcus Tönshoff 10 Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 og Lars Pape1,4

1 Afdeling for pædiatriske nyre-, lever- og stofskiftesygdomme, Hannover Medical School, Hannover, Tyskland,

2 Afdeling for pædiatrisk nefrologi, Universitetshospitalet Hamburg-Eppendorf, Hamborg, Tyskland,

3 Afdeling for pædiatrisk nefrologi og gastroenterologi, afdelingen for pædiatri og ungdomsmedicin, medicinske universitet i Wien, Wien, Østrig,

4 Department of Pediatrics II, University Hospital of Essen, University of Duisburg-Essen, Essen, Tyskland,

5 Afdeling for nefrologi og hypertension, Medical School of Hannover, Hannover, Tyskland,

6 Institut II for Intern Medicin, Center for Molekylær Medicin Köln og Center for Sjældne Sygdomme Köln, Det Medicinske Fakultet og Universitetshospitalet Köln, Köln Universitet, Köln, Tyskland,

7 Universitetshospital for børn og unge, University of Graz, Graz, Østrig,

8 afdeling for pædiatrisk nefrologi, Charité University Medicine, Berlin, Tyskland,

9 Børne- og Ungehospital, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Tyskland,

10 Afdelingen for pædiatrisk nefrologi, børne- og ungdomshospitalet, Universitetshospitalet i Köln, Det medicinske fakultet, Kölns Universitet, Köln, Tyskland,

11 Department of Pediatrics I, University Children's Hospital Heidelberg, Heidelberg, Tyskland,

12 Universitetshospital for børn og unge, Tübingen Universitet, Tübingen, Tyskland,

13 Børnehospital, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Tyskland