Patofysiologi af COVID-19- associeret akut nyreskade

Matthieu Legrand^1,2,Samira Bell³et al

Abstrakt |Selvom respirationssvigt og hypoxæmi er de vigtigste manifestationer afCOVID-19, nyreinvolvering er også almindeligt. Tilgængelig dokumentation understøtter en række potentielle patofysiologiske veje, gennem hvilke akut nyreskade (AKI) kan udvikle sig i forbindelse medSARS-CoV-2infektion. Histopatologiske fund har fremhævet både ligheder og forskelle mellem AKI hos patienter medCOVID-19og hos dem med AKI i ikke-COVID-relateret sepsis. Akut tubulær skade er almindelig, selvom den ofte er mild, på trods af markant reduceretnyrefungere. Systemisk hæmodynamisk ustabilitet bidrager meget sandsynligt til tubulær skade. På trods af beskrivelser af COVID-19 som et cytokinstormsyndrom er niveauet af cirkulerende cytokiner ofte lavere hos patienter medCOVID-19end hos patienter med akut respiratory distress syndrome med andre årsager endCOVID-19. Vævsinflammation og lokal immuncelleinfiltration er blevet observeret gentagne gange og kan have en afgørende rolle inyreskade, ligesom endotelskade og mikrovaskulære tromber. Fund af høj viral belastning hos patienter, der er døde med AKI, tyder på et bidrag af viral invasion i nyrerne, selvom spørgsmålet om nyretropisme fortsat er kontroversielt. Et svækket type I-interferon-respons er også blevet rapporteret hos patienter med sværCOVID-19. I lyset af disse observationer kan de potentielle patofysiologiske mekanismer vedCOVID-19-associeret AKI kan give indsigt i terapeutiske strategier.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche tubulosa ekstrakt pulvertilnyre

Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) blev første gang beskrevet i december 2019 og er ansvarlig for coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) og den aktuelle globale pandemi. De pulmonale manifestationer af COVID-19 er mest fremtrædende, men akuttenyreskade (AKI) er også nu anerkendt som en almindelig komplikation til sygdommen og er ofte tydelig ved hospitalsindlæggelse. Selvom indledende rapporter fra Kina antydede relativt lave rater af nyrepåvirkning 1-4, viser efterfølgende rapporter fra USA og Europa meget højere rater af AKI, især i intensivbehandlingsmiljøet, med op til 45 procent af patienterne på intensivafdelingen (ICU) ) kræver nyreerstatningsterapi (KRT)5-8. Dødeligheden blandt indlagte patienter med COVID-19-associeret AKI (COVID-19 AKI) er højere end for dem uden nyrepåvirkning8,9. Som med alle tilfælde af AKI i forbindelse med multiorgansvigt, der kræver ICU-indlæggelse, er dødeligheden blandt patienter indlagt på ICU med COVID{10}} AKI, der kræver KRT, særlig høj10. Anekdotiske rapporter om manglende nyre-restitution hos dem, der overlever i forhold til rapporteret for andre former for AKI, er særligt bekymrende7,9,10. Imidlertid er langtidspatienter endnu ikke fuldt ud forstået, da de kompliceres af langvarige hospitalsindlæggelser og manglende rapporteret opfølgning. Det er vanskeligt at fastslå den sande epidemiologi af COVID-19 AKI på grund af forskelle i de underliggende komorbiditeter i de undersøgte populationer samt mulige variationer i praksis og metoder til AKI-diagnose og -rapportering. Alder, historie med hypertension og diabetes mellitus er gentagne gange blevet forbundet med en højere risiko for AKI hos patienter med COVID-19. Kronisk nyresygdom (CKD) er en velidentificeret risikofaktor for AKI hos indlagte patienter og blev angivet som den mest relevante risikofaktor for AKI, der kræver KRT hos 3.099 kritisk syge patienter med COVID-19 (ref.9). Faktisk har adskillige epidemiologiske undersøgelser klart vist, at CKD repræsenterer en relevant og uafhængig risikofaktor for værre udfald i COVID-19. Et case-kontrolstudie fra 2021, der sammenlignede patienter med COVID-19 med den generelle danske befolkning matchet for alder, køn og komorbiditet, identificerede en sammenhæng mellem lavere estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og frekvensen af ​​hospitalsdiagnosticeret COVID{{ 29}} og død10. En OpenSAFELY-analyse af variabler forbundet med COVID-19-associeret død hos ~17 millioner patienter identificerede CKD som en af ​​de mest udbredte komorbiditeter forbundet med dødelighed (HR 2,52 for patienter med eGFR)<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">¹².

Nedsat GFR- og RFR-niveauer kan også understøtte udviklingen af ​​AKI, som foreslået af epidemiologiske undersøgelser. I en undersøgelse af 4,020 fortløbende indlagte patienter med COVID-19 i Wuhan, Kina, blev 285 (7,09 procent) identificeret som havende AKI. Både tidlige og sene former for AKI (det vil sige AKI ved præsentation og AKI udviklet efter præsentation) var forbundet med en øget risiko for hospitalsdødelighed. Desuden var CKD, ældre alder og niveauer af inflammatoriske biomarkører forbundet med en øget risiko for sen AKI13. I en anden undersøgelse af 1.603 patienter, der fortløbende blev indlagt på et universitetsreferencehospital i Spanien, viste 21,0 procent af patienterne forhøjede serumkreatininniveauer ved indlæggelsen, hvoraf 43,5 procent havde tidligere CKD; 11,4 procent af patienterne med normalt serumkreatininniveau ved indlæggelsen udviklede AKI14. I endnu en undersøgelse af 777 patienter indlagt i Genova, Italien, udviklede 176 (22,6 procent) AKI; af disse udviste 79 (45 procent) en akut forværring af allerede eksisterende CKD, og ​​21 (12 procent) krævede KRT. Uafhængige variabler for AKI-udvikling var tilstedeværelsen af ​​CKD, C-reaktivt proteinniveau og behov for ventilatorisk støtte15. Ikke desto mindre er det klart, at patofysiologien er multifaktoriel, og at der findes forskellige underfænotyper af COVID-19 AKI. I denne gennemgang diskuterer vi den nuværende forståelse af patofysiologien af ​​COVID-19 AKI, og undersøger potentielle mekanismer, hvorved SARS-CoV-2-infektion kan inducere direkte og indirekte virkninger på nyrerne, og faktorer, der ikke er specifik for COVID-19, men kan påvirke nyrefunktionen gennem hæmodynamiske ændringer og/eller organkrydsning (fig. 1).

Funktioner af COVID-19 AKI

Epidemiologi

Den rapporterede forekomst og sværhedsgrad af AKI i forbindelse med COVID-19 afhænger af den kliniske indstilling og de anvendte definitioner. De fleste undersøgelser har brugt nyresygdomsforbedrende globale resultater (KDIGO) konsensusdefinitionen af ​​AKI, og flere undersøgelser, der har brugt denne definition, har rapporteret, at op mod 30-50 procent af hospitalsindlagte patienter med COVID-19 udvikler en form for AKI, med en stigende andel blandt dem, der har behov for intensiv behandling^3,7,9,12,13. Ifølge en meta-analyse fra 2020 var den samlede forekomst af AKI blandt indlagte patienter med COVID-19 28,6 procent (95 procent CI 19,8-39,5) i USA og Europa og 5,5 procent (95 procent CI 4,1-7,4) ) i Kina16. På verdensplan, blandt patienter indlagt på intensivafdelingen, anslås 29 procent at have AKI; denne andel er op til 78 procent hos dem, der kræver intubation17. Andre undersøgelser har rapporteret, at op til 20 procent af patienterne på intensivafdelingen krævede KRT18-22. I en storstilet retrospektiv, observationskohorte af et sundhedssystem i New York City udviklede 46 procent af 3.993 indlagte patienter AKI, hvor 39 procent, 19 procent og 42 procent havde henholdsvis KDIGO trin 1, 2 og 3 AKI19. Disse data afspejles i en separat stor kohorte af New York-baserede patienter, hvoraf 3.854 (39,9 procent) havde indlagt COVID-19 AKI, hvor 42,7 procent, 21,8 procent og 35,5 procent havde trin 1, 2 og 3 AKI, henholdsvis8. I denne anden kohorte, som også omfattede både on-ward- og ICU-patienter, modtog 638 af de 1.370 patienter med stadium 3 AKI (46,5 procent eller 16,6 procent af totalen) KRT. Det er vigtigt, at begge disse kohorteundersøgelser er begrænsede, idet de kun brugte serumkreatininkriterierne i KDIGO-konsensusdefinitionerne til at identificere dem med AKI. Det skal bemærkes, at der er rapporteret store geografiske forskelle i forekomsten af ​​AKI blandt amerikanske veteranpatienter indlagt med COVID-19, varierende fra 10 procent til 56 procent 23. Dette fund kombineret med bevis for, at antallet af COVID{{64} } AKI er faldet over tid (fra 40 procent i marts 2020 til 27 procent i juli 2020)23 med lignende resultater rapporteret i en New York-undersøgelse24 tyder på, at ændringer i patientbehandling har haft en positiv indvirkning på nyreresultater og forekomsten af ​​AKI blandt patienter med COVID-19.

Kliniske træk

Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 procent af patienterne uden AKI som defineret af KDIGO serum kreatininkriterier havde hæmaturi, og over 70 procent præsenterede for proteinuri. Tilstedeværelsen af ​​urinanalyseabnormiteter hos dem, der ikke opfylder definitionen af ​​AKI, tyder på eksistensen af ​​nyreskade uden nævneværdige akutte ændringer i nyrefunktionen. Fanconis syndrom (kendetegnet ved proteinuri, renal fosfatlækage, hyperuricosuri og normoglykæmisk glykosuri) er blevet rapporteret at gå forud for episoder med AKI25 (fig. 2). Denne præsentation er i overensstemmelse med trin 1S af nye anbefalinger for AKI-stadieinddeling, når der er tegn på nyreskade, som ikke er påvist af kreatinin- og urinproduktionskriterier²⁶

Patofysiologi af COVID-19 AKI

Patofysiologien af ​​COVID-19 AKI menes at involvere lokale og systemiske inflammatoriske og immunresponser, endotelskade og aktivering af koagulationsveje og renin-angiotensin-systemet31,35. Direkte viral infektion med nyretropisme af virussen er også blevet foreslået, men er fortsat kontroversiel36.

Ikke-specifikke faktorer, der er almindelige hos kritisk syge patienter, såsom mekanisk ventilation, hypoxi, hypotension, lavt hjertevolumen og nefrotoksiske midler, kan også bidrage til nyreskade og/eller funktionsnedgang hos de hårdest ramte patienter (boks 1) .

En anden analyse af nyrebiopsiprøver fra 17 patienter med SARS-CoV-2-infektion og for det meste milde COVID-19-symptomer identificerede AKI og proteinuri hos henholdsvis 15 og 11 patienter. Akut tubulær skade (n=14; 82 procent), kollapsende glomerulopati (n=7; 41 procent) og endotelskade eller trombotisk mikroangiopati (n=6; 35 procent) var de mest almindelige histologiske fund41 (Supplerende tabel 1). Virusdetektion (ved anvendelse af immunhistokemi for SARS-CoV-2-nukleocapsid og RNA in situ-hybridisering) var negative indlæggelsesprøver, som den blev udført på. En anden serie fra Frankrig viste tubulær skade i den mest alvorligt syge kohorte, hvorimod glomerulær patologi var begrænset til ikke-ICU-patienter34. Det skal bemærkes, at de fleste biopsier blev udført flere uger efter starten af ​​COVID-19-symptomer, og de fleste har ikke vist nævneværdig SARS-CoV-2-infektion i nyren. På trods af indledende bekymringer om metodologien og fortolkningen af ​​nogle tidlige undersøgelser, der rapporterede direkte viral tropisme af nyrerne36,42-44, viste en undersøgelse, der identificerede og isolerede SARS-CoV-2 fra post-mortem nyrevæv, at virussen kunne replikere i tubulære epitelceller fra ikke-humane primater, hvilket viser dens evne til at inficere nyreceller45. Forskerne identificerede endvidere, at 23 ud af 32 patienter med AKI (72 procent) viste viralt RNA i nyrevæv, hvorimod viralt RNA blev identificeret hos kun 3 ud af 7 (43 procent) patienter uden AKI. En anden obduktionsundersøgelse, der udførte mikrodissektion af nyrer fra 6 patienter med COVID-19, identificerede SARS-CoV-2 i forskellige nyrerum, især i glomerulus43. Viralt RNA og protein blev også påvist i nyrerne ved in situ hybridisering med konfokal mikroskopi. Derudover er SARS-CoV-2-partikler blevet observeret i urinprøver33,46,47 - et fund, der enten afspejler frigivelsen af ​​virus fra inficerede, beskadigede tubuli-epitelceller eller filtreringen af ​​virale fragmenter, som det højmolekylære vægten af ​​SARS-CoV-2 (600kDa) bør forhindre det i at blive filtreret gennem den intakte glomerulære filtrationsbarriere48. Således tyder en betydelig mængde beviser nu på, at SARS-CoV-2 kan inficere nyrevæv; Der mangler dog stadig at blive bekræftet en direkte rolle for virussen i udviklingen af ​​AKI.

Kollapsende glomerulopati

Kollapsende glomerulopati er blevet rapporteret hos flere patienter med COVID-19 (supplerende tabel 1). Denne enhed er blevet beskrevet som COVID-19-associeret nefropati (COVAN) og ser ud til at forekomme hovedsageligt hos patienter med ikke-svære respiratoriske symptomer på COVID-19 og isoleret AKI eller hos dem med glomerulær proteinuri30,32, 34. Det skal bemærkes, at kollapsende glomerulopati tidligere er blevet beskrevet i forbindelse med andre virusinfektioner, herunder HIV-parvovirus B19, cytomegalovirus og Epstein-Barr-virusinfektioner. COVAN er forbundet med højrisiko-APOL1-genotyper og er hovedsageligt blevet observeret hos sorte patienter. Den sande forekomst af kollapsende glomerulopati og dens bidrag til nyresvigt i forbindelse med COVID-19 sammenlignet med virkningerne af andre underliggende tilstande (f.eks. hypertension eller CKD) er ukendt. Selvom den nøjagtige patofysiologi af COVAN forbliver ukendt, kan den dele fælles mekanismer med HIV-associeret nefropati, med podocytskade gennem forstyrrelse af autofagi og mitokondriel homeostase31.

Endotel dysfunktion og koagulation

Biomarkører for koagulation og fibrinolyseaktivering (for eksempel fibrinogen og D-dimer) er gentagne gange blevet forbundet med en øget risiko for død hos patienter med COVID-19. Obduktionsundersøgelser har rapporteret en ni gange højere forekomst af observeret mikrovaskulær og makrovaskulær trombose i lungerne hos patienter med COVID-19 end hos patienter med influenza-lungebetændelse49. Systemisk mikrovaskulær og makrovaskulær trombose i organer, herunder nyrerne, er også blevet rapporteret gentagne gange i forbindelse med COVID-19 (refs50-52). Mange kritiske sygdomme er forbundet med mikrovaskulær og endotelskade, men SARS-CoV-2 menes at påvirke endotelet specifikt. Post-mortem undersøgelser har rapporteret vaskulære endoteliner hos patienter med COVID-19 (refs49,53). Desuden indikerer fund fra mindst én rapport viral infektion af nyre-endotelceller53; denne rapport brugte imidlertid elektronisk mikroskopi til at identificere virale elementer, hvilket er utilstrækkeligt specifikt, og derfor mangler der et fast bevis for direkte viral infektion af nyre-endotelceller. Ikke desto mindre er øgede niveauer af plasmabiomarkører for endotelskade (f.eks. opløseligt (s) E-selectin, sP-selectin, ANG2, sICAM1 og von Willebrand faktor-antigen) og blodpladeaktivering (opløseligt trombomodulin) forbundet med dårlig prognose54-56 . Mikrovaskulær inflammation kan udløse endotelaktivering, hvilket fører til vasodilatation, øget vaskulær permeabilitet og protrombotiske tilstande57-59. Komplementaktivering – påvist af øgede cirkulerende niveauer af opløselige komplementkomponenter C5b–9 og C5a og ved vævsaflejring af C5b–9 og C4d i lunge- og nyrevæv60–62 – kan yderligere fremme inflammation og koagulationsveje i COVID-19. Frigivelsen af ​​skadesassocierede molekylære mønstre fra celler, der gennemgår nekrose, kan yderligere bidrage til endotelskade i COVID-19 (ref.63). SARS-CoV-2 har desuden vist sig at binde til blodplader via ACE2, hvilket fører til blodpladeaktivering og immuntrombose64-66. Blodpladeaktivering kan således repræsentere en potentiel aktør i patofysiologien af ​​COVID-19 AKI67,68. Cirkulerende protrombotiske autoantistoffer, der målretter mod fosfolipider og fosfolipidbindende proteiner, er også blevet rapporteret69. I en kohorte på 172 indlagte patienter med COVID-19 var højere titere af protrombotiske antistoffer forbundet med lavere eGFR. In vitro-undersøgelser bekræftede, at autoantistofferne er drivkræfter for endotelcelleaktivering, hvilket potentielt bidrager til de trombo-inflammatoriske virkninger observeret ved svær COVID-19 (ref.70).

Mikrotrombi og mikrotrombi er imidlertid blevet observeret inkonsekvent i nyrerne hos patienter, der er døde med COVID-19 eller kun har involveret en lille del af nyrekapillærerne. En lille obduktionsundersøgelse fra New York, USA, observerede trombotisk mikroangiopati i glomeruli i kun 1 ud af 7 tilfælde51. En anden serie af nyrebiopsiprøver fra 17 patienter med milde COVID-19-symptomer identificerede tegn på akut glomerulær endotelcelleskade hos 6 patienter, hvoraf de fleste viste laboratorietræk ved trombotisk mikroangiopati41. Det skal bemærkes, at der ikke blev observeret tegn på peritubulær vaskulær skade i denne undersøgelse. Neutrofiler og neutrofile ekstracellulære fælder - ofte aggregerende med blodplader - er blevet observeret i mange organer, inklusive nyrerne, på trods af den sporadiske tilstedeværelse af et virus på histologien, hvilket tyder på en rolle af inflammation i udviklingen af ​​intravaskulære tromber71. Tilfælde af nyrearterietrombose er også blevet rapporteret anekdotisk72,73. Endelig har patienter med svær COVID-19 ofte komplikationer forbundet med kronisk endotel dysfunktion, såsom hypertension eller diabetes, som i sig selv er forbundet med nedsat endotel nitrogenoxidsyntaseaktivitet og biotilgængelighed af nitrogenoxid – en vigtig vasodilator og antitrombotisk faktor74 .

Betændelse.Den øgede frigivelse af inflammatoriske mediatorer fra immune og residente nyreceller er sandsynligvis en nøglemekanisme for vævsskade hos patienter med COVID-19. Inflammatoriske mediatorer, såsom TNF og FAS, kan binde til deres specifikke receptorer udtrykt af renale endotel- og tubuliepitelceller, hvilket forårsager en direkte skade76,77. Sådanne interaktioner er blevet observeret i eksperimentelle modeller af sepsis og understøttes af målinger af plasmacytokinniveauer hos patienter med sepsis-associeret AKI78, selvom deres rolle i COVID-19 AKI endnu ikke er klart påvist.

Interferon.Andre undersøgelser har vist en nøglerolle for type I-interferon-responser i at undertrykke viral replikation og regulere immunresponset i forbindelse med COVID-19. Tilgængelig dokumentation tyder på, at SARS-CoV-2-infektion kan føre til undertrykkelse af interferonfrigivelse; desuden viste patienter behandlet med interferon forbedret viral clearance med en samtidig reduktion i niveauer af IL-6 og C-reaktivt protein79. En undersøgelse viste, at patienter med medfødte fejl af type I interferon-immunitet og ekstremt lave serumniveauer af IFN (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">

Komplement.Det medfødte immunrespons på virusinfektioner involverer aktivering af komplementkaskaden; dens vedvarende og ukontrollerede aktivering kan imidlertid fremme inflammatoriske processer, der inducerer vævsskade. Som tidligere nævnt er plasmaniveauer af opløseligt C5b-9 og C5a højere hos patienter med COVID-19 end hos raske kontroller, især hos dem med alvorlig sygdom62. Komplementkomponenter kan virke sammen med andre faktorer for at udløse inflammation, koagulation og endotelskade. En række undersøgelser har vist aktivering af komplementkaskaden i forskellige organer, herunder nyrerne, hos patienter med COVID-19. En undersøgelse påviste C3c og C3d i nyrearterier og glomerulære kapillærer, C3d i det tubulære kompartment og membranangrebskomplekset C5b-9 i peritubulære kapillærer, renale arterioler og den tubulære basalmembran60. En anden undersøgelse offentliggjort i preprint-form identificerede komplementaflejringer i tubulære epitelceller og kar, med kun mild C5b-9-farvning i glomeruli61. Disse resultater tyder på aktivering af lectin- og klassiske veje i peritubulære kapillærer og nyrearterier, hvorimod den alternative vej kan have en mere fremtrædende rolle i at formidle tubulær skade60.

Komplementaktivering ser ud til at have en fremherskende rolle i COVID-19-associeret endoteldysfunktion: C5a kan binde direkte til sin receptor C5aR på endotelceller, hvilket inducerer opreguleringen af ​​vævsfaktor (TF) og tabet af trombomodulin. Disse processer inducerer koagulation, exocytose af P-selectin og dannelsen af ​​ultra-store von Willebrand faktor multimerer, hvilket fører til øget blodpladeadhæsion og aggregering. C5b-9 bidrager også til endotel dysfunktion, øget vaskulær permeabilitet og udløser inflammation og koagulation87,88. Desuden fremmer bindingen af ​​C5a til C5aR på tubuli-epitelceller DNA-methylering af gener involveret i cellulær senescens, hvilket potentielt fremmer AKI persistens og progression mod CKD på grund af aktiveringen af ​​pro-fibrotiske processer89. Tilsammen tyder disse resultater på, at COVID-19 kan betragtes som en trombo-inflammatorisk sygdom, og at blokade af komplementkaskaden kunne være en potentiel terapeutisk mulighed for at begrænse COVID-associeret AKI, multipel organsvigt og sygdoms sværhedsgrad90. I overensstemmelse med dette forslag identificerede en undersøgelse af en lille kohorte af hæmodialysepatienter med COVID-19 forhøjede niveauer af plasma C3a og C5a før udviklingen af ​​alvorlig sygdom, hvilket tyder på, at komplementaktivering gik forud for alvorlige symptomer91.

Adaptiv immunitet.Adskillige undersøgelser indikerer, at utilstrækkelig adaptiv immunitet også kan bidrage til dårlige resultater i COVID-19, hvor CD4 plus og CD8 plus T lymfopeni repræsenterer typiske træk ved de mest alvorlige former for COVID-19 (ref.92). Udtømning af plasmacytoide dendritiske celler (en væsentlig kilde til IFN), eosinofiler og naturlige dræberceller er også blevet rapporteret93. Derudover undertrykkes nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (NRF2) og dens downstream-signalkomponenter også i lungebiopsiprøver fra patienter med COVID-19 (ref.94). NRF2 er en transkriptionsfaktor, der regulerer cellulære antioxidantresponser. Det holdes normalt i en inaktiv tilstand i cytosolen ved associering med dets inhibitorprotein Kelch-lignende ECH-associeret protein 1 (KEAP1), men som reaktion på oxidativt stress, såsom det observeret ved virusinfektioner, inaktiveres KEAP1, og NRF2 frigives , inducerer NRF2-responsive gener for at dæmpe stress-induceret celledød. Disse funktioner tyder på, at NRF2 kan fungere som en masterregulator for vævsskade under en infektion - en teori understøttet af opdagelsen af, at NRF2-agonistlægemidler kan inducere antiviral aktivitet gennem interferon-uafhængige mekanismer94, og antyder, at en lignende tilgang kan have værdi i behandlingen af COVID-19. Forslaget om, at aktivering af NRF2 kan have en beskyttende rolle i COVID-19 AKI, er på nuværende tidspunkt spekulativt; dog understøtter data fra eksperimentel AKI i andre indstillinger denne hypotese. I en musemodel for iskæmi-reperfusionsskade, for eksempel, gav forøgelse af T-celle-specifik ekspression af NRF2 nyrefunktionel og histologisk beskyttelse, forbundet med lavere niveauer af TNF, IFN og IL-17 (ref.95) . Omvendt øger NRF2-mangel modtageligheden for iskæmisk og nefrotoksisk vævsskade, hvilket understøtter en rolle for denne transkriptionsfaktor som et potentielt terapeutisk mål96.

Humoral immunitet.Med hensyn til humoral immunitet er det blevet bemærket, at patienter med COVID-19 kan udvise forskellige fænotypiske reaktioner karakteriseret ved nedsat antal cirkulerende hukommelses-B-celler eller en stigning i cirkulerende plasmablaster, som også vist for andre virusinfektioner såsom Ebola97 . Induktion af specifik antistofrespons med en passende IgG-komponent www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: er generelt afgørende for at kontrollere virusinfektion; I forbindelse med COVID-19 kan immunosenescens imidlertid føre til udmattelse af T-celler og til afvigende produktion af vævsspecifikke autoantistoffer. Som rapporteret for anti-interferon-autoantistoffer kan denne immunosenescens ligge til grund for en autoimmun respons rettet mod en opløselig form af ACE2 (sACE2). sACE2, som er til stede i blodet og i ekstracellulære væsker, menes at fungere som en dummy-receptor og et inaktivatormolekyle for SARS-CoV-2, som det er blevet beskrevet for andre opløselige receptorer for andre patogene vira98. Den høje affinitet af SARS-CoV-2-spidsproteinet for ACE2 kan imidlertid føre til dannelsen af ​​SARS-CoV-2-sACE2-komplekser og til udvikling af anti-ACE2-autoantistoffer, der kan målrette mod ACE2-væv - receptoren, der tillader viral adgang til celler - skaber vaskulitis-lignende læsioner efter den tidlige infektionsfase af virussen99.100. Selvom målretning mod ACE2 kan være nyttig i de indledende stadier af sygdommen for at forhindre viral optagelse af celler (diskuteret senere), kan tilstedeværelsen af ​​ACE2-målrettede autoantistoffer efter den infektiøse fase være skadelig og resultere i organskade.

Cistanche medicinkan behandlekronisk nyresygdomog hjælpe med at komme dig over Covid-19. Klik her for mere information.

Rapporter om et IgM-autoantistofrespons mod ACE2 giver yderligere støtte til forestillingen om, at COVID-19 kan associeres med et robust autoimmunrespons. Oprenset anti-ACE2 IgM kan aktivere komplementkomponenter i endotelceller - fund understøttet af histologisk analyse af post-mortem lungevæv og fremhæver den angiocentriske patologi af alvorlig sygdom101. Det skal bemærkes, at anti-ACE2 IgM-produktion er blevet forbundet med et robust anti-SARS-CoV-2-spidsprotein IgG-respons, hvilket tyder på tilstedeværelsen af ​​en anti-idiotype IgM-respons, der krydsreagerer med ACE2 (ref.100). På grund af den brede ekspression af ACE2 i forskellige organer inklusive nyrerne, kan en rolle for anti-ACE2-autoantistoffer i COVID-19-patogenesen ikke udelukkes, hvor autoantistofproduktion kan føre til en ubalance i forholdet mellem ACE og ACE2 (fordi ACE2 er en negativ regulator af ACE), hvilket resulterer i forværring af vævsødem, inflammation og beskadigelse102. Denne teori er dog spekulativ på nuværende tidspunkt og mangler at blive valideret. Endvidere kan homologi mellem receptorer føre til krydsreaktivitet mellem ACE2 og ACE-receptorer103. Endelig er beviser for en rolle af autoimmunitet i patogenesen af ​​COVID-19 leveret af en undersøgelse, der brugte en high-throughput autoantistof opdagelsesteknik kaldet hurtig ekstracellulær antigenprofilering, som viste produktionen af ​​autoantistoffer rettet mod forskellige ekstracellulære og udskilte immunrelaterede eller vævsspecifikke proteiner^104–106.

Rollen af ​​cytokin storm syndrom

Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) og ikke-COVID ARDS (nærmer sig 10,000 pg/ml ved cytokinfrigivelsessyndrom)112. Disse observationer understøttes af en metaanalyse, som afslørede, at IL-6-niveauer ved svær COVID-19 var lavere end hos patienter med sepsis, septisk shock eller hyperinflammatorisk ARDS112. Tilsvarende en undersøgelse fra Holland, der sammenlignede niveauer af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-8 og TNF) hos kritisk syge patienter med COVID-19 med dem hos andre kritisk syge individer113 påviste, at koncentrationer af cirkulerende cytokiner var lavere hos patienter med COVID-19 end hos patienter med bakteriel sepsis og ligner dem hos andre kritisk syge patienter. Patienter med COVID-19-relateret ARDS havde imidlertid lavere APACHE2-score end patienter med andre lidelser, hvilket tyder på en lavere sværhedsgrad af kritisk sygdom. Disse resultater tyder på, at COVID-19 muligvis ikke er karakteriseret ved CSS, og dets rolle i udviklingen af ​​COVID-19 AKI er derfor tvivlsom. Som diskuteret senere har dette forslag vigtige implikationer for anvendelsen af ​​ekstrakorporale blodoprensningsteknikker. Det er vigtigt, at udelukkelsen af ​​en patogen rolle for CSS ikke udelukker en rolle for regional inflammation i patogeniciteten af ​​COVID-19, hvilket understøttes af beviser for høje niveauer af akut-fase reaktant inflammatoriske biomarkører, såsom C-reaktive protein, hos patienter med COVID-19 (ref.112).

ACE2 og renin-angiotensin-systemet

Selvom ACE2 anses for at være den klassiske receptor, hvorved SARS-CoV-2 kommer ind i celler, identificerede en undersøgelse offentliggjort i preprint-form nyreskademolekyle 1 (KIM1; også kendt som T-celle immunoglobulin mucin domæne 1) som et alternativ receptor for SARS-CoV-2 i tubuli-epitelceller114. Nyreceller udtrykker også trans-membran protease serin 2 (TMPRSS2) - et enzym, der proteolytisk spalter ACE2 og er essentielt for viral indtræden43.115. TMPRSS2 kolokaliserer til forskellige rum i nyren, selvom dets udtryk er størst i de distale tubuli, hvorimod ACE2 overvejende udtrykkes i de proksimale tubuli^116–118

Ud over at mediere SARS-CoV-2 indtrængen i celler, fungerer ACE2 som et enzym i renin-angiotensin-systemet, der metaboliserer angiotensin II ved at spalte et terminalt peptid til dannelse af angiotensin(1-7) (Ang1-7)119.120 . Ang(1-7) er generelt imod virkningerne af angiotensin II, som omfatter aktivering af endotel og blodplader, vasokonstriktion og frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner. Efter binding af SARS-CoV-2 til human ACE2 menes ACE2 at være nedreguleret121, hvilket fører til øgede niveauer af angiotensin II og nedsat Ang(1-7)122-124. Dette forslag er i overensstemmelse med det observerede fald i plasmaniveauer af angiotensin II observeret hos en patient med COVID-19 efter administration af rekombinant human sACE2, der ligesom endogen sACE2 kan fungere som en dummy-receptor til at binde og sekvestrere SARS -CoV-2 (ref.125). Rekombinant human sACE2 førte også til en markant reduktion i IL-6 og IL-8 (ref.125). Lavere plasmaniveauer af Ang1 og Ang(1-7) blev også rapporteret hos patienter med COVID-19 end hos raske kontroller og ikke-ICU-patienter¹¹¹.

Det er vigtigt, at selvom dannelsen af ​​Ang(1-7) fra angiotensin II i nyrerne overvejende er medieret af ACE2, er dannelsen af ​​Ang(1-7) i plasma og lunger efter sigende stort set uafhængig af ACE2 (ref.126). Det skal bemærkes, at cirkulerende niveauer af sACE2 er meget lave110, hvilket i teorien gør nyrerne mere følsomme over for ACE2-aktivitet med hensyn til angiotensin II og Ang(1–7) balancen. Hvorvidt en ubalance mellem angiotensin II og Ang(1-7) har en direkte rolle i endotelaktivering og COVID-19 AKI forbliver spekulativt på nuværende tidspunkt⁵⁹.

Polymorfier i ACE2 er blevet beskrevet, men der findes ingen oplysninger om deres forhold til COVID-19 AKI127. Selvom nogle af disse polymorfismer kan forbedre SARS-COV-2 indtræden i tubuli-epitelcellerne, bør fremtidige undersøgelser undersøge, om disse genetiske forskelle er forbundet med specifikke skadesmønstre.

Tilsammen tyder de tilgængelige data på, at forholdet mellem ACE2 og angiotensin II bidrager til nyreskade ved COVID-19. Denne interaktion kan dog afhænge af sværhedsgraden af ​​sygdommen og i hvilket omfang den repræsenterer et adaptivt respons på shock, da lave niveauer af angiotensin II kan være forbundet med dårlige resultater hos kritisk syge patienter128,129. En lille enkeltcenterundersøgelse af kritisk syge patienter med COVID-19 viste en sammenhæng mellem AKI og en stigning i plasmareninniveauer, hvilket tyder på lav angiotensin II-aktivitet130. Denne sammenhæng observeres også i andre kritiske plejemiljøer, såsom distributivt chok eller hjertekirurgi som følge af et relativt underskud af angiotensin II, som inducerer reninfrigivelse via en positiv-feedback-loop129,130. Eksistensen af ​​en lignende mekanisme i COVID-19 antydes af tilstedeværelsen af ​​lavere angiotensin II-niveauer hos patienter med COVID-19 og ARDS end hos patienter med mildere sygdom131.

Virkningen af ​​at tilbageholde renin-angiotensin-systemblokkere, såsom angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensin-receptorblokkere, hos patienter med COVID-19 er blevet intenst diskuteret, men ser ikke ud til at påvirke resultaterne132.133. Undersøgelser på mus viser, at administration af captopril eller telmisartan fører til et fald i ACE2-ekspression i isolerede nyremembraner uden effekt på ACE2-aktivitet i isolerede lungemembraner, hvilket tyder på forskellige virkninger på nyre og lunge134. I et randomiseret kontrolleret forsøg med patienter indlagt på hospital med COVID-19 havde seponering af renin-angiotensin-systemhæmmere desuden ingen indflydelse på sygdommens sværhedsgrad eller nyrefunktion¹³⁵.

Ikke-specifikke faktorer

Ud over virusspecifikke responser involverer patogenesen af ​​AKI i forbindelse med COVID-19 højst sandsynligt også faktorer, der ikke er specifikke for virussen, men som er en del af en generel reaktion på kritisk sygdom eller dens behandling, herunder hæmodynamisk faktorer, lægemiddeltoksicitet og virkningen af ​​organstøttesystemer.

Organ krydstale og lunge-nyre interaktioner. Krydstale mellem lunge og nyre er blevet identificeret ved kritiske sygdomme; disse interaktioner er komplekse og omfatter flere formodede mekanismer136, som sandsynligvis også eksisterer hos patienter med svær COVID-19 (fig. 1). For eksempel kan akut hypoxæmi ændre nyrefunktionen og øge renal vaskulær modstand74,137, hvilket kan bidrage til renal hypoperfusion138 og akut tubulær skade139.

Efter udviklingen af ​​AKI er der desuden rapporteret stigninger i niveauer af inflammatoriske cytokiner, såsom IL-6, som en konsekvens af deres reducerede renale clearance og øgede produktion, og de kan bidrage til respirationssvigt via nyre-lunge krydstale128.

Hos patienter med svær sygdom kan mekanisk ventilation bidrage til udviklingen af ​​AKI gennem immunmedierede processer og hæmodynamiske effekter140. Mekanisk ventilation er blevet forbundet med en øget risiko for AKI blandt patienter med COVID-19. I en kohorte af veteranpatienter med COVID-19 i USA var AKI forbundet med hyppigere brug af mekanisk ventilation (OR 6,46; 95 procent CI 5,52–7,57)23. Om denne sammenhæng afspejler sygdommens større sværhedsgrad og systemisk inflammation eller er en direkte effekt af virkningen af ​​mekanisk ventilation er usikkert, men det er sandsynligvis en kombination af begge.

Hæmodynamiske faktorer. Krydstale mellem det kardiovaskulære system og nyrerne vil sandsynligvis også bidrage til COVID-19 AKI. Sjældne tilfælde af akut myokarditis141,142 og myokardieskade143 er blevet beskrevet hos patienter med COVID-19, som potentielt resulterer i svækkelse af hjertefunktionen og derved potentielt kompromitterer nyreperfusionen gennem et fald i hjertevolumen eller gennem tilstoppet nyrevene144,145 . Som ved andre former for ARDS øger brugen af ​​højt positivt endeekspiratorisk tryk og/eller tidalvolumener det intrathoraxale tryk, højre atrielle tryk og højre ventrikulære afterload og kan reducere hjertevolumen140. Højresidet hjertedysfunktion og øget venetryk kan resultere i øget interstitielt og tubulært hydrostatisk tryk i den indkapslede nyre, hvilket reducerer netto GFR og ilttilførsel til nyren146. Den observerede sammenhæng mellem mekanisk ventilation eller brugen af ​​vasopressorer med risikoen for AKI tyder yderligere på, at hæmodynamiske faktorer bidrager til COVID-19 AKI5,147,148.

Nefrotoksiner.Som med alle patienter med risiko for AKI, bør lægemiddelforvaltning med hensyn til potentielle nefrotoksiske lægemidler være altafgørende. COVID-19 AKI er i denne henseende ikke forskellig fra AKI af andre årsager. Især administration af antibiotika såsom vancomycin og aminoglykosider, især i forbindelse med kritisk sygdom, kan spille en vigtig rolle i dens ætiologi149.150. Administration af nefrotoksiner (f.eks. vancomycin, colistin og aminoglykosider) er også blevet forbundet med en øget risiko for AKI hos patienter med COVID-19 (ref.151).

Der er adskillige usikkerheder med hensyn til sikkerheden af ​​antivirale midler, der bruges til at behandle COVID-19 hos patienter med AKI. Remdesivir er en nukleotidanalog, der hæmmer viral RNA-afhængig RNA-polymerase og udskilles overvejende via nyrerne. Selvom beviser for dets effektivitet er blevet rapporteret af nogle, ikke alle undersøgelser, kan redeliver udøve nefrotoksiske virkninger gennem induktion af mitokondriel skade i renale tubuli epitelceller. Denne nyretoksicitet opstår mest sandsynligt efter længere tids eksponering eller ved høje doser. Et randomiseret kontrolleret forsøg med 1.062 patienter rapporterede en kortere restitutionstid fra COVID-19-symptomer ved brug af remdesivir – en fordel, der hovedsageligt observeres blandt patienter behandlet tidligt efter symptomernes begyndelse og ikke hos kritisk syge patienter152. Et fald i eGFR blev observeret hos 14 procent af patienterne i placebogruppen og 10 procent i den behandlede gruppe; dog patienter med en eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">

Ekstrakorporal membraniltning. I to europæiske multicenterkohorter af patienter med COVID-19 blev det konstateret, at 22 procent og 46 procent af patienterne på ekstrakorporal membraniltning (ECMO) krævede KRT158.159. Potentielle mekanismer, hvorved ECMO kan bidrage til AKI, omfatter venøs overbelastning, en højere risiko for sekundære infektioner, hæmolyse, større blødninger og inflammation. I én kohorte af patienter med COVID-19, der krævede ECMO, forekom større blødninger hos 42 procent af patienterne, hæmolyse hos 13 procent, kanyleinfektion hos 23 procent og ventilator-associeret lungebetændelse hos 87 procent 159.

Ligheder med ikke-COVID-19 AKI

Af interesse er, i hvilket omfang sepsis-associeret AKI og COVID-19 AKI deler ligheder. Sepsis-associeret AKI er karakteriseret ved et fald i GFR, hvorimod renal blodgennemstrømning kan være lavere eller højere end normale rater160. Faktorer, der bidrager til sepsis-associeret AKI omfatter regional inflammation, mikrovaskulære ændringer og hæmodynamiske ændringer (herunder glomerulær shunting, aktivering af tubuloglomerulær feedback og øget interstitielt og dermed intratubulært tryk)161,162. Filtrerede skadesassocierede molekylære mønstre og patogenassocierede molekylære mønstre anses for at være udløsere af interstitiel inflammation gennem aktivering af TLR2 og TLR4 på børstegrænsen af ​​proksimale tubuli-epitelceller163,164. Derudover er glomerulær infiltration af leukocytter og intraglomerulær trombedannelse tegn på endotelskade, og i dyremodeller fører det til øget filtrationsbarrierepermeabilitet og albuminuri165,166. Inflammatoriske cytokiner fremmer også frigivelsen af ​​ultra-store von Willebrand faktor multimerer fra endotelceller og hæmmer spaltningen og clearance af disse protrombotiske midler af metalloproteinasen ADAMTS13 (ref.166). Denne mekanisme, kombineret med endotelskade og udskillelse af glycocalyx af inflammatoriske mediatorer, kan øge følsomheden af ​​glomerulære og peritubulære kapillærer for mikrotrombidannelse og okklusion og forlænge eksponeringen af ​​tubuli-epitelceller for inflammation og hypoxi. Det skal bemærkes, at histologi af post-mortem nyreprøver fra patienter med sepsis-associeret AKI viser overordnet ret beskeden tubulær og glomerulær skade på trods af den dybtgående svækkelse af nyrefunktionen165,167,168. Den relative dissociation mellem vævsskade og omfattende ændret nyrefunktion er i overensstemmelse med fundene i COVID-19 AKI. Den største forskel mellem COVID-19 AKI og andre typer af sepsis, herunder viral sepsis169, synes således at være det inkonsekvente fund af viruspartikler i epitelceller kombineret med mere fremtrædende vaskulære ændringer i COVID-19 AKI. Imidlertid er det potentielle bidrag fra viral infektion og vaskulære ændringer til nyredysfunktion endnu ikke fuldt ud forstået.

ARDS er en komplikation af alvorlig COVID-19. og den systemiske frigivelse af pro-inflammatoriske mediatorer, såsom plasminogenaktivatorhæmmer-1, IL-6 og opløselige TNF-receptorer, er blevet forbundet med udviklingen af ​​AKI hos patienter med ikke-COVID{{5 }} ARDS170,171 og lignende processer er sandsynligvis forbundet med udviklingen af ​​AKI hos patienter med COVID-19. Derudover og som tidligere nævnt kan andre faktorer, der er forbundet med ARDS, herunder hypoxæmi, som kan øge renal vaskulær modstand172, og forhøjet centralt venetryk145, som følge af højresidigt hjertesvigt, højt intrathorax tryk eller pulmonale vaskulære tromber, føre til til øget interstitielt og tubulært hydrostatisk tryk i den indkapslede nyre, hvilket kompromitterer nyreperfusion og GFR.

Implikationer for forskning og terapi

En sygdomsmodel, der er centreret omkring regional inflammation, immuntrombose, vaskulær patologi og potentiel direkte viral nyretoksicitet, har vigtige implikationer for den igangværende søgen efter terapeutika173 (boks 2).

Ikke-nyre-specifikke strategier

Adskillige ikke-nyrespecifikke foranstaltninger forventes at påvirke nyreresultaterne, især i forbindelse med organkrydsning. Selvom tidlig liberal intubation og mekanisk ventilation var blevet anbefalet i de tidlige stadier af pandemien, anvendes en mere restriktiv tilgang nu typisk. Begrænsning af indikationer for invasiv ventilation og derfor begrænsning af ventilatorinduceret lungeskade og konsekvenserne af høje niveauer af positivt endeekspiratorisk tryk kan have bidraget til den faldende frekvens af AKI i løbet af pandemien23,174. Oversættelse af indsigt fra ikke-COVID ARDS til COVID-relateret ARDS, herunder strategier til at undgå overdreven væskeudtømning og væskeoverbelastning, vil sandsynligvis også give nyrebeskyttelse i COVID-19.

Som diskuteret tidligere kan regional inflammation have en vigtig rolle i patogenesen af ​​corvid-19. I overensstemmelse med dette forslag identificerede en prospektiv metaanalyse udført af en WHO-arbejdsgruppe en sammenhæng mellem brug af glukokortikoid og lavere 28-dag

dødelighed hos kritisk syge patienter med COVID{{0}} (ref.175). Det efterfølgende publicerede RECOVERY-forsøg viste, at brugen af ​​dexamethason resulterede i lavere 28-dagedødelighed hos patienter med COVID-19, der havde behov for ventilation eller oxygen176. Blandt patienter, der ikke havde behov for KRT ved randomisering, var de, der fik dexamethason, mindre tilbøjelige end dem i kontrolgruppen til at modtage KRT (4,4 procent versus 7,5 procent, RR 0.61; 95 procent CI 0 .48–0.76), hvilket tyder på en beskyttende virkning af dexamethason på nyren. Tocilizumab er et rekombinant humaniseret anti-IL-6-receptor monoklonalt antistof, der hæmmer bindingen af-6 og dets receptorer og derved blokerer IL-6-signalering og associeret inflammation177. Foreløbige resultater fra RECOVERY-studiet tyder på, at administration af tocilizumab til hospitalsindlagte patienter med COVID-19, hypoxi og tegn på betændelse forbedrede overlevelsen og chancerne for hospitalsudskrivning efter 28 dage. Ydermere viser den foreløbige rapport en betydelig reduktion i kravet til KRT, hvilket tyder på de gavnlige virkninger af tocilizumab på forebyggelse af AKI og/eller fremme af nyregenerering¹⁷⁸.

Interferonbehandling er en af ​​de mest lovende metoder til at forbedre viral clearance i de tidlige stadier af COVID-19. Men selvom små interventionelle forsøg har rapporteret opmuntrende resultater med interferonterapi, er der behov for mere robuste forsøg179.180. Det skal bemærkes, og som tidligere nævnt, er forsigtighed påkrævet i populationer med risiko for kollapsende glomerulopati givet interferons rolle i podocytskader32. Anvendelsen af ​​rekonvalescent plasmaterapi er indtil videre ikke understøttet af tilgængelig evidens. Potentielle sikkerhedsproblemer er også dukket op på grund af tilstedeværelsen af ​​cirkulerende autoantistoffer mod type I-interferoner, der kan være til stede i plasma og forbundet med værre resultater181. Den høje forekomst af mikrotrombotiske og makrotrombotiske hændelser og påvisningen af ​​mikrovaskulære tromber hos nogle patienter med COVID-19 kræver en bedre forståelse af antikoaguleringsstrategier i denne sammenhæng; dog er den potentielle indvirkning af disse strategier på COVID AKI ukendt.

Som tidligere nævnt observeres CSS ikke hos de fleste patienter med COVID-19, og histologiske fund indikerer et komplekst inflammatorisk respons, hvilket gør, at ekstrakorporal cytokinfjernelse usandsynligt vil være bedre end antiinflammatoriske lægemidler med hensyn til forbedring af nyreresultater i langt de fleste patienter. Hyppigheden af ​​AKI, der kræver KRT blandt patienter med svær COVID-19 varierer mellem 5 procent og 21 procent – ​​en forekomst svarende til den, der er observeret ved andre kritiske sygdomme16. Selvom ingen undersøgelse specifikt har undersøgt virkningen af ​​KRT-timing i COVID-19, har forsøg i forbindelse med ikke-COVID kritisk sygdom vist, at liberal brug af KRT ikke forbedrer overlevelse, men er forbundet med en øget risiko for bivirkninger og brug af ressourcer182.183. Konservativ brug af KRT er også yderst relevant i forbindelse med en pandemi, hvor kritiske ressourcer såsom dialysefaciliteter kan begrænses.

Specifikke strategier for COVID-19 AKI

Der mangler i øjeblikket specifikke strategier til behandling eller forebyggelse af COVID AKI. Hvad angår andre kritiske sygdomme, er forståelsen af ​​patofysiologien af ​​COVID AKI begrænset af vanskeligheder med at få adgang til nyrevæv og vurdere nyrehæmodynamikken hos mennesker. Forsøg på at modellere COVID-19 hos dyr har været udfordrende, mest på grund af interartskarakteristika. For eksempel er SARS-CoV-2 ikke i stand til effektivt at bruge mus eller rotte ACE2 til viral indtrængen i cellen. Adskillige strategier er blevet udviklet til at overvinde dette problem, herunder modifikation af virusspidsproteinet for at muliggøre binding til muse-ACE2 eller generering af genetisk modificerede mus, der udtrykker humant ACE2 (refs184,185). Forskelle i vævsekspressionsniveauer af human ACE2 kan dog begrænse brugen af ​​disse genetiske modeller til at udforske viral infektion i nyrevæv. Derudover mislykkes disse modeller ofte i at fremkalde alvorlig sygdom, herunder manifestationer af ekstrapulmonal organskade, herunder nyren. Tilsvarende blev hverken nyreskade eller viral infektion af nyreceller påvist i en hamstermodel af COVID-19 (ref.184). Andre arter er også blevet brugt til at modellere COVID-19, inklusive ikke-menneskelige primater, men så vidt vi ved, er nyreskader endnu ikke blevet undersøgt i disse.

Endelig fortjener den specifikke interaktion mellem SARS-CoV-2 og ACE2 en specifik undersøgelse. Hvis nyreskade er forårsaget af direkte viral indtrængning i nyreceller, kan blokering af ACE2 begrænse vævsinfektion og efterfølgende skade. I overensstemmelse med dette forslag hæmmede administrationen af ​​rekombinant human sACE2 SARS-CoV-2-infektion af konstruerede humane blodkarorganoider og humane nyreorganoider186. Dets brug er i øjeblikket under undersøgelse i kliniske omgivelser^125,187,188.

Konklusioner

Den akutte tubulære skade ser ud til at være en almindelig forekomst hos patienter med COVID-19 AKI, men er ofte mild på trods af alvorligt ændret nyrefunktion. Endotelskade, mikrovaskulære tromber, lokal inflammation og immuncelleinfiltration er gentagne gange blevet observeret hos patienter med COVID-19 AKI; men forskelle og ligheder i patofysiologien af ​​COVID-19 AKI og ikke-COVID sepsis-associeret AKI er endnu ikke fastlagt. En høj forekomst af tromber og intravaskulær koagulation kan være en slående forskel. I betragtning af vekselvirkningerne mellem lunge og nyre er det meget sandsynligt, at behandling og strategier, der forhindrer progression af sygdommen og behovet for mekanisk ventilation, beskytter nyren. Regional inflammation bidrager til COVID-19-associeret organskade; i overensstemmelse med denne mekanisme for organskade tyder tilgængelige data på, at steroider og IL-6-receptorantagonister kan være lovende til forebyggelse af svær AKI, selvom der er behov for yderligere arbejde for at bekræfte disse fund og vurdere deres indvirkning på nyrernes genopretning. Direkte viral infektion af nyreceller er blevet observeret i flere kohorter, herunder i analyser af vævsprøver taget flere uger efter sygdomsdebut. Rollen af ​​direkte viral infektion i udviklingen af ​​AKI forbliver dog kontroversiel. Det skal bemærkes, at et svækket type I-interferonrespons hos alvorligt syge patienter med COVID-19 er blevet rapporteret og kan bidrage til den ineffektive clearance af virus fra nyreceller hos en undergruppe af patienter. Kollapsende nefropati hos patienter med COVID-19 ser dog ud til at være forbundet med højrisiko-APOL1-genotypen og kan involvere patogene veje forbundet med interferon-medieret podocytskade. På trods af fremadskridende indsigt i de processer, der ligger til grund for nyreskade i COVID-19, mangler der imidlertid terapeutiske strategier, der specifikt er målrettet mod nyren. Human rekombinant sACE2 har vist sig at forhindre viral infektion af nyreceller in vitro og kan repræsentere en lovende specifik behandling for COVID-19 AKI i fremtiden.

Reference

1. Guan, W.-J. et al. Kliniske karakteristika for coronavirus sygdom 2019 i Kina. N. Engl. J. Med. 382, 1708-1720 (2020).

2. Batlle, D. et al. Akut nyreskade i COVID-19: Nye beviser for tydelig patofysiologi. Marmelade. Soc. Nephrol. 31, 1380-1383 (2020).

3. Cheng, Y. et al. Nyresygdom er forbundet med dødsfald på hospitalet hos patienter med COVID-19. Nyre Int. 97, 829-838 (2020).

4. Cheng, Y. et al. Forekomsten, risikofaktorerne og prognosen for akut nyreskade hos voksne patienter med Coronavirus Disease 2019. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15, 1394-1402 (2020).

5. Hirsch, JS et al. Akut nyreskade hos patienter indlagt med COVID-19. Nyre Int. 98, 209-218 (2020).

6. Mohamed, MMB et al. Akut nyreskade forbundet med Coronavirus Disease 2019 i urbane New Orleans. Nyre360 1, 614-622(2020).

7. Cummings, MJ et al. Epidemiologi, klinisk forløb og resultater af kritisk syge voksne med COVID-19 i New York City: en prospektiv kohorteundersøgelse. Lancet 395, 1763-1770 (2020).

8. Ng, JH et al. Resultater blandt patienter indlagt med COVID-19 og akut nyreskade. Er. J. Kidney Dis. 77, 204-215.e1 (2021).

9. Gupta, S. et al. AKI behandlet med nyreerstatningsterapi hos kritisk syge patienter med COVID-19. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 161-176 (2021).

10. Carlson, N. et al. Øget sårbarhed over for COVID-19 ved kronisk nyresygdom. J. Intern. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).

11. Williamson, EJ et al. Faktorer forbundet med COVID-19-relaterede dødsfald ved brug af OpenSAFELY. Natur. 584, 430-436 (2020).

12. Cantaluppi, V. et al. En opfordring til handling for at evaluere nyrefunktionsreserven hos patienter med COVID-19. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 319, F792–F795 (2020).

13. Peng, S. et al. Tidlig versus sen akut nyreskade blandt patienter med COVID-19 – en multicenterundersøgelse fra Wuhan, Kina. Nephrol. Urskive. Transpl. 35, 2095-2102 (2020).

14. Portolés, J. et al. Kronisk nyresygdom og akut nyreskade i COVID-19 spanske udbrud. Nephrol. Urskive. Transpl. 35, 1353-1361 (2020).

15. Russo, E. et al. Nyresygdom og dødelighed af alle årsager hos patienter med COVID-19 indlagt i Genova, Norditalien. J. Nephrol. 34, 173-183 (2021).

16. Fu, EL et al. Akut nyreskade og nyreerstatningsterapi i COVID-19: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Clin. Nyre J. 13, 550-563 (2020).

17. Argenziano, MG et al. Karakterisering og klinisk forløb af 1000 patienter med COVID-19 i New York: retrospektiv caseserie. BMJ 369, m1996 (2020).

18. Pei, G. et al. Nyrepåvirkning og tidlig prognose hos patienter med COVID-19 lungebetændelse. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1157-1165 (2020).

19. Chan, L. et al. AKI hos indlagte patienter med COVID-19. Marmelade. Soc. Nephrol. 32, 151-160 (2021).

20. Heung, M. et al. Opsvingsmønster for akut nyreskade og efterfølgende risiko for CKD: en analyse af Veterans Health Administration Data. Er. J. Kidney Dis. 67, 742-752 (2016).