Patologi, risikofaktorer og oxidativ skade relateret til type 2-diabetes-medieret Alzheimers sygdom og de reddende virkninger af den potente antioxidant anthocyanin

For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Patologien og neurodegenerationen i type 2 diabetes-(T2D-) medieretAlzheimers sygdom(AD) er blevet rapporteret i flere undersøgelser. På trods af manglen på information om de grundlæggende underliggende mekanismer, der er involveret i udviklingen af ​​T2D-medieret AD, er nogle fælles træk ved de to tilstande blevet rapporteret, såsom hjerneatrofi, nedsat cerebral glukosemetabolisme og insulinresistens.T2D-fænotyper såsom glucose dyshomeostase , insulinresistens, svækket insulinsignalering og systemiske inflammatoriske cytokiner har vist sig at være involveret i progressionen af ​​AD-patologi ved at øge amyloid-beta-akkumulering, tau-hyperphosphorylering og generel neuroinflammation. Tilsvarende kan oxidativt stress, mitokondriel dysfunktion og dannelsen af ​​avancerede glycation slutprodukter (AGE'er) og deres receptor (RAGE) som følge af kronisk hyperglykæmi tjene som kritiske forbindelser mellem diabetes og AD. Det naturlige polyflavonoid anthocyanin i kosten øger insulinfølsomheden, dæmper insulinresistens på niveauet af målvævet, hæmmer fri fedtsyreoxidation og ophæver frigivelsen af ​​perifere inflammatoriske cytokiner hos overvægtige (prædiabetiske) individer, som er ansvarlige for insulinresistens, systemisk hyperglykæmi , systemiskbetændelse, hjernemetabolisme dyshomeostase, amyloid-beta-akkumulering og neuroinflammatoriske responser. I denne gennemgang har vi vist, at fedme kan inducere T2D-medieret AD og vurderet de seneste terapeutiske fremskridt, især brugen af ​​anthocyanin, mod T2D-medieret AD-patologi. Samlet set kan resultaterne af aktuelle undersøgelser hjælpe med at belyse en ny tilgang til forebyggelse og behandling af T2D-medieret AD ved at bruge polyflavonoiden anthocyanin.

Klik her for at lære flere produkter

1. Introduktion

1.1. Fedme og type 2-diabetes.

Over 40 procent af verdens befolkning er overvægtige og fede, hvilket er en af ​​de afgørende risikofaktorer for insulinresistens, perifer inflammation og type 2 diabetes (T2D)[1]. Forekomsten af ​​fedme er stigende i den voksne befolkning i USA, hvilket er relateret til usunde livsstilsvaner såsom højt kalorieindtag, utilstrækkelig motion og en stillesiddende livsstil [2]. Cirka 69,2 procent af amerikanske borgere er fede eller overvægtige [3]. Alarmerende nok er forekomsten af ​​fedme blandt unge voksne steget hurtigt.

Diabetikere kan være mere sårbare over for kronisk type 2-diabetes mellitus (T2DM) og kardiovaskulære lidelser (CVD'er)[4]. Nylige beviser tyder på, at fedme er en vigtig risikofaktor for T2D.Fedmeogdiabetesdeler de samme veje til aktivering afinflammatoriskmediatorer, som spiller en rolle i insulinresistens og patogenesen af ​​T2D. Patogenesen af ​​disse lidelser er forbundet med antallet og fænotypen af ​​fedtvævsmakrofager. En tidligere evidenslinje antydede, at fedtvævsmakrofager frigiver proinflammatoriske mediatorer for klassisk at aktivere MI-makrofager, som kan bidrage til insulinresistens og diabetes mellitus. I modsætning hertil indeholder fedtvævet fra raske individer M2 fænotype inflammatoriske makrofager.

Når fedtceller i fedtvæv brister, producerer de normalt en stor mængde frie fedtsyrer (FFA). Perifert fedtvæv er også kendt for at frigive forskellige slags cytokiner [5]. Ud over at lagre FFA'er indeholder overskydende fedt og fedtvæv også en lang række andre forbindelser såsom angiotensin-2, resistin og inflammatoriske cytokiner, såsom TNF-, IL-1 og interleukin-6. Frigivelsen af ​​en for stor mængde FFA'er i kredsløbet øger plasma-FFA-niveauet hos overvægtige individer, og forhøjede plasma-FFA-niveauer forhindrer insulins antilipolytiske virkning, hvilket yderligere øger FFA-niveauerne. Tilstedeværelsen af ​​en stor mængde FFA'er i plasma fører også til perifer insulinresistens [5-11]. Selvom FFA'er er involveret i at øge massen af ​​beta-celler i bugspytkirtlen og forbedre insulinsekretionen for at øge tilgængeligheden af ​​insulin til at absorbere blodsukkeret fra fødevarer og via gluconeogenese (metabolisk proces til opnåelse af glukose fra ikke-kulhydratkilder), en kontinuerlig og kronisk stigning i FFA-niveauer kan forstyrre lipidmetabolismen, hvilket forårsager lipotoksicitet, insulinresistens, nedsat beta-cellefunktion og i sidste ende T2D [12] (figur 1).

1.2. Type 2-diabetes mellitus og Alzheimers sygdom.

Adskillige grundlæggende mekanismer er involveret i udviklingen af ​​T2D. I en sådan mekanisme inducerer øget sekretion af FFA'er fra fedtvæv hos overvægtige individer produktionen af ​​plasma malondialdehyd (MDA), som er et reaktivt produkt af lipidperoxidation. Øget lipidperoxidation inducerer efterfølgende produktionen af ​​det giftige lipidceramid ogoxidativt stress. Den øgede lipidperoxidation induceret af FFA'er forårsager også frigivelsen af ​​prostaglandiner. Desuden inducerer en kronisk stigning i FFA-niveauer insulinresistens og beta-celledysfunktion, som tidligere nævnt. Således kan reduktionen af ​​forhøjede plasma-FFA-niveauer være et vigtigt terapeutisk mål ved fedme og T2D[13]. AGE'er, som også kaldes mykotoksiner, inducerer reaktive oxygenarter (ROS) og udløser frigivelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner, hvilket forårsager vedvarende aktivering af medfødt immunitet via transkriptionsfaktorer såsom nuklear faktor-kappa B(NF-xB)[14]. Disse prostaglandiner og ceramider aktiverer derefter immuncellerne til at udskille IL-1, TNF- og IL-6.

Fedtvæv er også ansvarlige for frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og nogle andre hormoner. Øget frigivelse af proinflammatoriske cytokiner kan føre til udvikling af insulinresistens. Forhøjet oxidativt stress forårsager lipidperoxidation og aktivering af adskillige inflammatoriske signalveje[15], såsom c-Jun N-terminal kinase (JNK) og MAP kinase pathways, som fører til diabetes og pancreas celledød [16-18] . Omfattende forskningsundersøgelser har vist, at diabetes spiller en væsentlig rolle i udførelsen af ​​Alzheimers sygdom (AD) patologi [19]. Begge tilstande deler mange patologiske træk.

1.3.Anthocyaniner og deres virkninger mod fedme, diabetes og Alzheimers sygdom.

Anthocyaniner (et græsk ord; fra blomsten) er en gruppe af grundigt undersøgte naturlige forbindelser, der tilhører undergruppen af ​​flavonoider[20]. De er vandopløselige forbindelser, der giver farve til mange frugter og grøntsager; den blå farve af forskellige frugter og grøntsager skyldes tilstedeværelsen af ​​anthocyaniner i dem. Anthocyanins evne til at danne flavyliumkationer adskiller dem fra andre flavonoider. I alt 27 aglyconer og 700 anthocyaniner er blevet klassificeret baseret på deres kemiske strukturer. Anthocyaniner forekommer naturligt i kirsebær, blåbær, jordbær, lilla druer, hindbær, solbær og rødvin[21]. Mængden og sammensætningen af ​​anthocyaniner varierer i forskellige fødevarer, varierende fra 0,1 procent til 1 procent. Fødevarer, der er rige kilder til anthocyaniner, omfatter blåbær, sorte sojabønner, sorte blommer, druer og sorte ris. Blandt de forskellige typer frugter betragtes bær som en rig kilde til anthocyaniner (figur 2).

Anthocyaniner har for nylig vundet enorm interesse på grund af deres betydelige terapeutiske roller i forskellige sygdomme, mest fremtrædende metaboliske og neurodegenerative sygdomme, da anthocyaninrige fødevarer er blevet brugt i traditionel medicin. Selvom disse fødevarer i vid udstrækning er blevet brugt til håndtering af forskellige sygdomme, er der kun blevet taget lidt opmærksomhed på deres fytokemikalier og de relaterede mekanistiske tilgange. Undersøgelser har vist stærke antioxidante og antiinflammatoriske virkninger af anthocyaniner mod forskellige neurodegenerative sygdomme. Adskillige klimatiske faktorer (pH, lys og temperatur), oxidation og enzymolyse kan påvirke niveauet af anthocyaniner. Nylige fund har vist, at anthocyaniner er stabile ved lav pH, dvs. under sure forhold. Anthocyaniner er blevet rapporteret at vise potente antiinflammatoriske, antioxidant-, anticancer- og antidiabetiske aktiviteter[20,22-33]. Det daglige forbrug af naturligt anthocyanin er for nylig blevet foreslået for at forebygge forskellige sygdomme og forbedre immunfunktionen.

Alzheimers sygdom (AD) er en slags senil demens, de vigtigste læsioner er i hjernebarken, og det er en degenerativ sygdom i centralnervesystemet med progressiv kognitiv svækkelse og hukommelsessvækkelse som de vigtigste kliniske manifestationer. Hjernebarken hos AD-patienter atrofieres, volumen reduceres, hjernesulci udvides, og ventriklen forstørres. Unormal aggregering af tau-protein i celler danner neurofibrillære sammenfiltringer (NFT).

Efter eksperimenter blev det fundet, at de totale glucosider af Cistanche deserticola kunne forbedre indlærings- og hukommelsesniveauet for AD-mus, forbedre nogle patologiske ændringer i hjernevævet og reducere apoptosehastigheden af ​​hjerneceller; Ultrastrukturen af ​​hippocampus hos mus har en god beskyttende effekt, og sammenhængen er dosis-respons. Det spekuleres i, at de samlede glykosider af Cistanche deserticola kan forsinke aldring og forhindre senil demens gennem en antioxidantmekanisme.

Derudover har traditionel kinesisk medicin undersøgelser fundet detCistanche deserticola ekstrakthar potentiale til at blive et AD-lægemiddel. Det højeste indhold af echinacosid, hovedkomponenten verbascoside og den indeholdte komponent af phenethylamin (PhG) i Cistanche deserticola kan blive et bedre lægemiddel til at lindre AD.

De effektive og højt indholdsrige glycosider udvundet fra Cistanche, echinacoside, verbascoside osv., kan reducere produktionen af ​​lipidperoxider, forbedre SOD-aktiviteten i hjernevæv, opfange frie radikaler, hæmme hjernecelleapoptose og øge indholdet af acetylcholin af nerveledende stof. , hæmmer aflejringen af ​​beta-amyloid protein i hjernen og anti-inflammatorisk. Sammen for at forebygge Alzheimers sygdom og derved forhindre forringelse af hukommelsen og forbedre indlæringsevnen.

2. Metodiske tilgange

Denne oversigtsartikel har til formål at opsummere resultaterne af undersøgelser om interaktionen mellem T2D og AD og de rapporterede forebyggende og terapeutiske virkninger af anthocyaniner. Motivationen for at udarbejde denne gennemgang var baseret på vores tidligere undersøgelser af anthocyanins rolle mod forskellige neurodegenerative sygdomme (APP/PSEN-1 transgene mus og LPS-behandlede mus). Her søgte vi efter potentielle forskningsartikler med fokus på fedme, diabetes og AD. For at identificere undersøgelser af anthocyanins rolle i fedme, diabetes og AD udførte vi desuden søgninger med søgeordene "anthocyaniner, "obesity" og "diabetes" i alle tilgængelige og uafhængige databaser. For en klar forståelse af disse undersøgelser , blev abstrakterne fuldt ud undersøgt, og hovedresultaterne blev registreret. Til sammenligning mellem de forskellige grupper blev den anthocyaninbehandlede gruppe sammenlignet med den toksinbehandlede/modelgruppen. Dosis og administrationsvej for anthocyanin, behandlingsvarighed og toksiske forbindelser anvendt i disse undersøgelser blev ikke taget i betragtning Alle undersøgelser, der dækkede dyre- og cellemodeller, blev inkluderet.

3. Risikofaktorer for metabolisk dysfunktion

Induceret af type 2-diabetes

3.1. Tarmdysbiose og type 2-diabetes.

Som tidligere beskrevet øger tilstedeværelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner i forskellige kropsvæv, især dem, der deltager i metabolisk regulering, såsom muskler, lever og fedtvæv, insulinresistens og T2D [38]. Voksende beviser understøtter konceptet om, at tarmmikrobiomer spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​T2D, og ​​patienter med T2D har en ændret tarmmikrobiota. Disse fund har vist, at tarmmikrobiotaen er en af ​​de vigtige bidragydere til udviklingen af ​​T2D. Ændringer i tarmmikrobiota overdriver systemisk lavgradig kronisk inflammation, ændrer tarmens permeabilitet, påvirker lipid- og glukosemetabolismen, modulerer insulinfølsomheden og forstyrrer energihomeostase. Flere vigtige mekanismer er blevet rapporteret til at beskrive virkningerne af tarmmikrobiota på insulinresistens og T2D, hvoraf metabolisk endotoksæmi er en af ​​de vigtigste. Nylige undersøgelser har vist, at de fleste gram-negative bakterier i tarmen producerer et meget potent immunogent endotoksin kendt som lipopolysaccharid (LPS). LPS er en komponent af cellevæggen af ​​gram-negative bakterier såsom E. coli, der forårsager metabolisk endotoksæmi. Fedme og øget fedtindtag inducerer overfloden af ​​opportunistiske gram-negative bakterier i tarmen, som senere producerer LPS [39, 40].

Beviser fra flere undersøgelser indikerer, at opportunistiske bakterier udskiller LPS og andre toksiner inde i tarmen, hvilket øger tarmens permeabilitet unormalt ved at forstyrre tight junction-proteiner [41]. Denne tilstand er også kendt som en utæt tarm. En utæt tarm tillader flere inflammatoriske cytokiner og toksiner at forurene blodet og efterfølgende forårsage systemisk inflammation. Desuden forårsager tilstedeværelsen af ​​LPS i tarmen epitelcellebetændelse. Den udskilte LPS aktiverer yderligere immunceller såsom mikroglia og astrocytter. Disse celler udskiller proinflammatoriske cytokiner i blodet og fremmer deres kontaminering. Når først disse pro-inflammatoriske cytokiner kommer ind i de perifere organer såsom leveren, bugspytkirtlen og fedtvævet via den utætte tarm, forårsager de perifer betændelse, dysfunktion i bugspytkirtlen, insulinresistens og T2D[41, ​​42]. Nylige beviser tyder på, at Toll-lignende receptor 4(TLR4) er en receptor for LPS til stede på mikroglialoverfladen. Når først LPS binder til TLR4, aktiverer det flere signalveje, såsom MAP-kinase, NF-iB og inflammatoriske veje [43,44]. Aktivering af disse veje fører til udvikling af glucoseintolerance og leverinsulinresistens [45,46] (figur 3).

3.2.Livsstil, miljøfaktorer og diabetes.

Fysisk inaktivitet, stillesiddende livsstil, alkoholforbrug og rygning er almindelige faktorer, der spiller en rolle i udviklingen af ​​T2D. Behandlebar obstruktiv søvnapnø (OSA) og øget kropsvægt betragtes også som vigtige risikofaktorer for T2D. Obstruktiv søvnapnø er mere almindelig hos patienter med T2D end i den generelle befolkning. Tilsvarende er kost og mangel på motion andre risikofaktorer for T2D. Undersøgelser har vist, at en diæt med lavt fiberindhold og højt glykæmisk indhold er positivt forbundet med T2D patofysiologi, mens fedtsyrerige fødevarer i kosten kan overvinde forekomsten af ​​diabetes og insulinresistens47-55]. Andre undersøgelser har vist, at mættede fedtsyreholdige fødevarer, slik og raffinerede kulhydrater potentielt er forbundet med en øget risiko for diabetes. Desuden har talrige observationsundersøgelser vist, at indtagelse af fødevarer såsom omega-6 industrielle frøolier, korn og fructose i store mængder medierer perifer inflammation og insulinresistens [56-60]. Fruktose, også kendt som frugtsukker, er et simpelt ketonisk monosaccharid, der findes i mange planter. Der er stigende evidens for, at det overdrevne forbrug af fruktose, fx i form af majssirup med høj fructose (HFCS) i læskedrikke, kan forårsage ikke-alkoholisk fedtleversygdom, som er stærkt forbundet med diabetes og insulinresistens [61]. Bortset fra den tidligere nævnte fruktose, har nogle undersøgelser antydet, at mættede fedtsyrer (SFA'er) også er farlige i forhold til disse lidelser. En palmitinsyrerig kost med højt fedtindhold er forbundet med nedsat følsomhed og forbedrede aterosklerotiske tilstande, mens et højere indtag af eicosapentaensyre (EPA) og docosahexaensyre (DHA) kan øge insulinfølsomheden. En detaljeret diskussion kan findes andetsteds [62]. Flerumættet fedt og protein reagerer med fructose og danner AGE'er. Nylige undersøgelser giver overbevisende beviser for ideen om, at de komplikationer, der opstår som følge af diabetes, såsom neuropati, nefropati, kardiomyopati og retinopati, skyldes proteinglykering og dannelsen af ​​AGE'er [63-67]. Diæter med utilstrækkelige næringsstoffer kan påvirke beta-cellernes funktion. For eksempel fører en lav-protein diæt til dysfunktion af bugspytkirtelceller. Desuden øger flere hormoner såsom stresshormoner, såsom adrenalin og kortisol, blodsukkeret ved at frigive glukose fra leveren. Derfor kan stress direkte øge blodsukkerniveauet og påvirke kroppens stofskifte [68-73].

Virale infektioner kan også direkte beskadige beta-cellerne eller inducere frigivelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner. Ved udsættelse for virusinfektionen aktiveres bugspytkirtlens immunsystem og starter frigivelsen af ​​inflammatoriske cytokiner, som senere forårsager beta-celleskade. De vigtige vira, der er involveret i infektionen af ​​pancreas beta-celler, er enterovirus, medfødt røde hunde og cytomegalovirus [74-77].

3.3.Narkotika og diabetes.

Lægemidler såsom cyclosporin, diphenylhydantoin, thiaziddiuretika og pentamidin er kendt for at inducere hyperglykæmi-induceret diabetes. Nogle eksperimentelle kemiske midler såsom streptozotocin og alloxan er også involveret i induktionen af ​​diabetes. Adskillige undersøgelser har indikeret, at de eksogene kilder til avanceret lipo-peroxidation og glycation slutprodukter (ALE'er og AGE'er) er mejeriprodukter forarbejdet med sukker, ristede fødevarer og stegte fødevarer. Fødevarer behandlet ved høje temperaturer er en rig kilde til lipid-associerede prooxidanter og varmeaccelererede proteiner [78-84].

3.4. Delte forbindelser mellem diabetes og AD-patologi.

Et stigende antal beviser indikerer, at metaboliske lidelser øger forekomsten af ​​AD ved at forstyrre glukosemetabolismen og dens biotilgængelighed i hjernen [85]. Hjernen kræver høje mængder glukose og ilt for at fungere korrekt. Derfor vil chancerne for frigivelse af ROS være større i hjernen end i andre organer. Forhøjet oxidativt stress ved forskellige mekanismer forårsager tab af neuronceller og neurodegeneration [86-88]. Oxidativ stress spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​T2D-medieret Alzheimers patologi. Nylige undersøgelser har vist, at kronisk hyperglykæmi producerer oxidativt stress i forskellige organer, herunder hjernen. Andre undersøgelser har rapporteret, at hyperglykæmi påvirker antioxidantsystemet og fremskynder produktionen af ​​frie radikaler i neuronale celler. Adskillige andre undersøgelser har vist, at vedvarende hyperglykæmi hos diabetiske dyr forårsager oxidativt stress og forstyrrer antioxidantsystemets funktion. Diabetisk encefalopati, i dag kaldet "diabetes-associeret kognitiv decline" (DACD), er en alvorlig hjernesygdom, der ofte observeres hos diabetespatienter. Kognitive underskud og neuronale celletab er almindelige træk ved denne sygdom. Hyperglykæmi og oxidativt stress er to vigtige medvirkende faktorer i udviklingen af ​​diabetisk encefalopati. I den diabetiske hjerne inducerer hyperglykæmi mitokondriel dysfunktion og overdriver oxidativ skade. Oxidativ stress produceret som et resultat af overdreven produktion af ROS i den diabetiske hjerne medierer neuronal celledød og kognitive underskud [89-92].

Nyere forskning har givet bevis for, at oxidativt stress forstyrrer cellulære proteiner, nukleinsyrer og lipider, som til sidst interfererede med cellens normale funktioner [93]. Oxidativ stress aktiverer en vigtig stresskinase-vej kendt som JNK-vejen [94]. JNK-vejen er en vigtig signalvej, der spiller en central rolle i udviklingen af ​​flere neurodegenerative sygdomme som AD og Parkinsons sygdom [95]. Et stort antal nyere undersøgelser giver overbevisende beviser for, at JNK aktiverer nedstrøms NF-xB-signalering, hvilket yderligere aktiverer den neuroinflammatoriske kaskade og resulterer i neuroinflammation [96]. Endvidere har NF-xB vist sig at øge aktiviteterne af BACE-enzymet, som unormalt spalter A-proteiner og fremmer dannelsen af ​​amyloid-beta plaques [97,98] (Figur 4).

Nylige undersøgelser har vist, at insulinresistens (IR) spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​T2D-patologi. Ingen eller meget lidt respons fra et specifikt organ på kredsløbsinsulin kaldes IR. Tab af insulinbindingsreceptoraktiviteter, dysregulering af insulinreceptoren og insulinreceptorsubstrater (IRS-1 og IRS-2) er forbundet med en øget forekomst af T2D-patologi. Voksende beviser indikerer, at perifer IR forstyrrer hjernens insulinsignalering [85]. Nye undersøgelser har vist, at øgede cirkulatoriske insulinniveauer nedsætter niveauet af endotelinsulinreceptorer, forringer funktionen af ​​blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og mindsker BBB-insulinpermeabiliteten [99].

En serin/threonin-specifik proteinkinase kendt som Akt nedreguleres i IR. Akt letter glukosemetabolismen og hæmmer glykogensyntasekinase 3 beta(GSK3). GSK3 er en vigtig kinase, der phosphorylerer tau-protein. Overaktiveringen af ​​GSK3 i IR medierer den øgede phosphorylering af tau-protein, som senere initierer dannelsen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer. Desuden er et andet vigtigt enzym kaldet insulin-nedbrydende enzym (IDE) dysreguleret under IR. Dette enzym forhindrer normalt akkumulering af A-peptider i hjernen via nedbrydningsprocessen [100, 101]. Adskillige andre veje, der er blevet observeret hos patienter med AD og diabetes, er inflammatorisk, oxidativt stress og proteinfejlfoldende signalveje. Adskillige undersøgelser har rapporteret, at AGE'er ophobes i hjernen hos en diabetiker. Nylige beviser har vist, at dyslipidæmi og hyperglykæmi resulterer i glucolipotoksicitet, som spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​diabeteskomplikationer. Hyperglykæmi inducerer også produktion og frigivelse af AGE'er, som fungerer som en vigtig forbindelse mellem diabetes og AD. De to kendte AGE'er, pentosidin og glyceraldehyd-afledt pyridinium (GLAP), er blevet identificeret for at inducere kognitiv dysfunktion og øge BACE1-aktiviteten. BACE1 er et enzym, der udløser dannelsen af ​​A ved aktivering af NF-xB. Receptoren for AGE'er er RAGE, og disse receptorer fungerer også for A . Øget ekspression af RAGE er blevet observeret i A-behandlede dyrkede mikroglia. Andre celler i hjernen, såsom neuroner, astrocytter og mikrovaskulære celler, viser også et forhøjet niveau af RAGE under A-byrden og AD-patologien. Niveauerne af både RAGE og AGE steg under progressionen af ​​AD-patologi [19,102-115]. En tidligere undersøgelse viste, at diabetes-induceret via streptozotocin hæver niveauet af RAGE, øger senil plakdannelse og forbedrer AD-patologi hos transgene mus. Forhøjede niveauer af mikro-glial RAGE er blevet fundet i AD transgene mus, og dette forårsager en stigning i produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner. De forhøjede niveauer af proinflammatoriske cytokiner fører igen til en stigning i A-plakdannelse, tau-hyperphosphorylering og kognitive svækkelser [116-118](Figur 5).

4. Anthocyanins gavnlige rolle mod T2D-medieret AD-patologi (figur 6)

Fedtvævshormoner såsom resistin, adiponectin og leptin har regulerende virkninger på kroppens stofskifte. Adskillige nyere undersøgelser har rapporteret, at dysregulering eller unormale niveauer af disse hormoner (også kendt som adipokiner) kan forårsage metaboliske lidelser såsom T2D. Forhøjede niveauer af leptin og resistin hos overvægtige personer har vist sig at være ansvarlige for udviklingen af ​​IR. Adskillige undersøgelser har antydet, at insulin kan reducere T2D ved forskellige mekanismer. Hyperglykæmi-induceret ROS-generering er blevet foreslået at være et kritisk træk i progressionen og patogenesen af ​​DM, da oxidativt stress er en vigtig faktor, der er ansvarlig for progressionen af ​​DM [119]. En ubalance i produktionen af ​​ROS og dysregulering i antioxidantforsvarssystemet er vigtige faktorer i patofysiologien af ​​DM-associerede lidelser. Derfor kan regulering af oxidativt stress enten ved at booste den endogene antioxidantmekanisme [15] eller ved at hæmme oxidativt stress give fordele mod DM[120] og andre neurodegenerative sygdomme [96,121]. Tidligere undersøgelser har antydet, at behandling af bugspytkirtelceller med anthocyaniner opnået fra vilde kinesiske blåbær markant reducerede ROS og opregulerede den endogene antioxidantforsvarsmekanisme, og derved regulerede den hyperglykæmi-inducerede glucolipotoksicitet [122]. En anden undersøgelse udført på streptozotocin-induceret DM antydede, at anthocyaniner potentielt kan redde DM-associeret oxidativ stress, da anthocyaniner reducerer niveauerne af oxidativ stress-relaterede markører såsom malondialdehyd og genopretter superoxiddismutase og katalaseaktivitet hos diabetiske rotter [123]. Undersøgelser udført på rotter viste, at drue-blåbærjuice rig på anthocyaniner kunne reducere niveauerne af resistin og leptin. Derudover viste det sig, at grapebilberry juice sænker niveauerne af SFA'er og øger andelen af ​​flerumættede fedtsyrer i rotteplasmaet. Som konklusion foreslog forfatterne, at anthocyaniner stort set kunne forhindre metaboliske sygdomme som T2D og IR [124, 125].

Forøgelse af niveauet af gavnlige bakterier og regulering af tarmdysbiose er en anden tilgang, der kan tackle DM-associerede komplikationer, da gavnlige bakterier i tarmen ikke kun deltager i syntesen af ​​adskillige vitaminer og aminosyrer, men også fermenterer komplekse kulhydrater for at producere kortkædede fedtsyrer (SCFA'er). Adskillige undersøgelser har vist, at anthocyaniner kan øge niveauet af gavnlige bakteriearter såsom Bifidobacterium og Lactoba-cillus-Enterococcus|126-128|. Et væld af nye undersøgelser i de senere år indikerede, at unormal glukosemetabolisme producerer oxidativt stress i kroppens celler, som spiller en central rolle i udviklingen af ​​T2D. Adskillige vitaminer såsom vitamin B-kompleks, vitamin C og vitamin K har antioxidantegenskaber, der ophæver oxidativt stress og regulerer glukosemetabolismen. Desuden reducerer disse vitaminer også risikoen for T2D hos prædiabetiske personer [129-133].

Akkumulering af nylige beviser har fremhævet, at hyperglykæmi og IR er to vigtige træk ved T2D, og ​​at hyperglykæmi medierer neuroinflammation og inducerer oxidativt stress. Øget oxidativ stress aktiverer flere neuronale apoptotiske veje og forårsager neurodegeneration. Ydermere er øget oxidativt stress og neuroinflammation involveret i patogenesen af ​​AD. Anthocyaniner stimulerer ikke kun glukosemetabolismen, men reducerer også hyperglykæmi og forhindrer dermed diabetes-induceret neuroinflammation og AD-patologi [134-144].

Insulinresistens forårsager hyperinsulinemi i kroppen, hvilket igen fører til dysregulering af IDE'er, som er vigtige enzymer involveret i clearance af A-proteiner. Dysregulering af IDE'er forårsager en A-byrde i hjernen, og overdreven akkumulering af A-proteiner inducerer neurodegeneration og fremskynder AD-patologi. Nye beviser tyder på, at det daglige forbrug af det naturlige diætetiske polyflavonoid anthocyanin øger insulinfølsomheden, regulerer insulinsignalering og forhindrer insulinresistensmedieret AD-patologi. Desuden forbedrer anthocyanin funktionen af ​​insulin-udskillende pancreas-celler og reducerer risikoen for diabetes-induceret AD-patologi [122, 145-150]. LPS, der udskilles af gram-negative bakterier under tarmdysbiose, har vist sig at forårsage systemisk lavgradig inflammation, bugspytkirtelcelledysfunktion, IR og høje niveauer af cytokiner i blodet. Cirkulatoriske cytokiner og LPS påvirker funktionen af ​​perifere organer og kommer ind i hjernen via BBB, hvilket forårsager neuroinflammation, neuronal celledød og A-patologi. En nylig rapport har vist, at anthocyaniner har stærke antioxidante og anti-inflammatoriske egenskaber. Daglig indtagelse af anthocyaniner forbedrer væksten af ​​gavnlige bakterier i tarmen og forhindrer induktion af perifer såvel som centralnervesystem (CNS) inflammation. Derudover kan anthocyaniner også reducere forekomsten af ​​T2D og dets relaterede komplikationer. Adskillige nyere undersøgelser har antydet, at anthocyaniner kunne forhindre diabetisk neuropati, hjerne-IR og AD-patologi [151-164].

5. Konklusioner og fremtidsperspektiver

Type 2-diabetes er en af ​​de største sundhedsrelaterede udfordringer på verdensplan. Overdreven indtagelse af fastfood og stillesiddende livsstil er de mest almindelige årsager til T2D. Mangel på fysisk aktivitet påvirker hormonniveauerne og fremkalder fedme, hvilket yderligere kan forværre progressionen af ​​DM og dets tilknyttede patologiske konsekvenser via flere mekanismer. På den anden side øger smitsomme sygdomme og forurenede fødevarer brugen af ​​bredspektrede antibiotika, og langvarig brug af disse lægemidler inducerer tarmdysbiose og reducerer overfloden af ​​gavnlige bakterier, som i høj grad er involveret i syntesen af ​​multivitaminer i kroppen. Disse multivitaminer beskytter kroppen mod oxidativ stress-medierede stofskiftesygdomme såsom diabetes, unormal vægtøgning, nedsat insulinsignalering og AD-lignende patologiske konsekvenser. Forskellige phytonutrients har tiltrukket sig meget opmærksomhed i behandlingen af ​​DM-associerede lidelser såsom neurodegeneration og neuroinflammation [96,165]. Et sådant phytonutrient er anthocyanin, et polyflavonoid, der viser beskyttende virkninger via forskellige mekanismer, især ved at reducere oxidativt stress og booste det endogene antioxidantsystem [22]. Patienter med diabetes har en høj risiko for at udvikle AD og demens. Denne omfattende undersøgelse tyder på, at det daglige forbrug af naturlige diætanthocyaniner opnået fra frugt, grøntsager og bønner beskytter vores kroppe mod forskellige metaboliske og neurologiske lidelser. Vi mener, at kontinuerlig forskning og detaljerede analyser yderligere vil belyse den "mørke side", dvs. de grundlæggende molekylære mekanismer, der ligger til grund for virkningerne af anthocyaniner i diabetes og metabolisk sygdomsmedieret AD-patologi, og diabetespatienter vil snart "vinde ned med rødvin, pop de lilla kartofler i, tag druerne og svælg med radiser."