Patogenese, epidemiologi og kontrol af gruppe A Streptococcus-infektion

Streptokokker pyogenes(Gruppe AStreptokokker; GAS) er udsøgt tilpasset den menneskelige vært, hvilket resulterer i asymptomatisk infektion, pharyngitis, pyodermi, skarlagensfeber eller invasive sygdomme, med potentiale til at udløse immune følgesygdomme efter infektion. GAS implementerer en række virulensdeterminanter for at tillade kolonisering, spredning i værten og transmission, hvilket forstyrrer både medfødte og adaptive immunresponser på infektion. Fluktuerende global GAS-epidemiologi er karakteriseret ved fremkomsten af ​​nye GAS-kloner, ofte forbundet med erhvervelsen af ​​nye virulens eller antimikrobielle determinanter, der er bedre tilpasset infektionsnichen eller afværge værtsimmunitet. Den seneste idéntificering af kliniske GAS-isolater med reduceret penicillinfølsomhed og øget makrolidresistens truer både frontlinje- og penicillin-tillægsbehandling med antibiotika. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har udviklet en GAS-forsknings- og teknologikøreplan og har skitseret foretrukne vaccineegenskaber, hvilket stimulerer fornyet interesse for udvikling af sikre og effektive GAS-vacciner.

Kinesisk urt cistanche plante-Antumor

Introduktion

Streptococcus pyogenes (Gruppe A Streptococcus; GAS) er et grampositivt værtstilpasset bakteriepatogen, der forårsager godartede humane infektioner såsom pharyngitis og impetigo, frem til sjældne, men alligevel alvorlige invasive sygdomme såsom septikæmi, streptokok toksisk shock-lignende syndrom (STSS) og syndrom (STSS). nekrotiserende fasciitis. Gentagne GAS-infektioner kan udløse autoimmune følgesygdomme, herunder gigtfeber, der kan føre til reumatisk hjertesygdom (RHD)1. Epidemiologisk kan GAS klassificeres i mere end 220 mm typer2 (baseret på gensekvensen af ​​aminoterminalen af ​​det overfladeeksponerede M-protein), som viser forskellige mønstre for regional og global distribution3. Nylige epidemiologiske undersøgelser har påvist multiklonale udbrud af skarlagensfeber i Asien og Det Forenede Kongerige4-7, hvor det britiske udbrud sideløbende med en stigning i invasive infektioner4. Som et værtstilpasset humant patogen kræver GAS-overlevelse en ubrudt transmissionscyklus, adhærens til det primære infektionssted (hud eller hals), kolonisering og spredning, forsvar mod både medfødte og adaptive immunsystemer og efterfølgende spredning til en ny vært. Nye virulensstrategier anvendt af GAS til at manipulere værtens forsvarsmekanismer er ved at blive opdaget. For eksempel har spaltningen af ​​Gasdermin A (GSDMA) af GAS-proteasen streptokok pyrogen exotoxin B (SpeB) vist sig at udløse værtscelle pyroptosis8,9, hvorimod slimhinde-associerede invariante T-celler (MAIT-celler) for nylig er blevet identificeret som stærkt aktiveret hos patienter med STSS og som primære bidragydere til cytokinstormen forbundet med denne sygdom10. I mangel af en kommerciel GAS-vaccine drejer medicinsk intervention mod GAS sig om brugen af ​​antibiotika til at behandle eller forebygge infektion. GAS-antibiotikaresistens er dog stigende, og de første mutationer, der giver nedsat penicillinfølsomhed, er blevet rapporteret11-15; ikke desto mindre forbliver GAS modtagelig for -lactam-antibiotika. For at fremskynde udviklingen af ​​GAS-vacciner har Verdenssundhedsorganisationen (WHO) udviklet en GAS-forsknings- og teknologikøreplan og har skitseret foretrukne produktegenskaber16. Storskala genomik er blevet anvendt til at definere global GAS-populationsstruktur og forudsige vaccineantigendækning17. Nye GAS-vaccineformuleringer rettet mod M-protein og ikke-M-proteinantigener er under udvikling18. Den ikke-humane primatmodel af GAS pharyngitis er for nylig blevet brugt til at vurdere GAS-vaccineeffektivitet19, og udviklingen af ​​en kontrolleret human infektionsmodel (CHIM) af GAS pharyngitis20 giver en fremtidig mulighed for vurdering af vaccineeffektivitet i den menneskelige vært. Det seneste årti har været vidne til store fremskridt inden for GAS-forskning, men selv med den igangværende udvikling af nye eksperimentelle infektionsmodeller og behandlingsstrategier, en fornyet vaccineudviklingsindsats og aktiv overvågningsindsats, forbliver den globale byrde af GAS-sygdomme en uopfyldt offentlighed sundhedsudfordring. Fremkomsten og spredningen af ​​både multiresistente stammer og nye toksige GAS-kloner understreger det presserende behov for at forbedre folkesundhedsstrategier for at forebygge eller behandle humane GAS-infektioner. Da behandlingen af ​​alle de epidemiologiske, kliniske og molekylære aspekter af GAS-infektioner ligger uden for rammerne af denne gennemgang, fokuserer vi her på den seneste forskningsudvikling og fremskridt.

Sygdomme forårsaget af GAS

Som et udsøgt mennesketilpasset patogen kan GAS forårsage et bredt spektrum af sygdomsmanifestationer. Tabel 1 beskriver de mest almindelige sygdomme forbundet med GAS, men andre associerede sygdomme omfatter mellemørebetændelse, bihulebetændelse, meningitis, endocarditis, lungebetændelse, peritonitis og osteomyelitis1. Det anslås, at GAS tegner sig for en halv million dødsfald årligt, hvor RHD og invasive infektioner er ansvarlige for de fleste dødsfald21. Nylige estimater har understreget den betydelige sundhedsbyrde forårsaget af GAS-infektioner, hvilket tyder på, at RHD er ansvarlig for mere end 100 millioner handicapjusterede leveår, hvor 0,1 % tilskrives GAS-pharyngitis hos børn22. Disse estimater er ikke blevet fastlagt for andre GAS-sygdomme, og epidemiologiske data, især i lav- og mellemindkomstlande, er fortsat sparsomme. Undersøgelser fra Australien og New Zealand viser, at cellulitis er ansvarlig for den højeste sundhedsmæssige og økonomiske byrde af alle GAS-sygdomme i disse omgivelser23, selv over RHD. Samlet set er globale estimater for den sundhedsmæssige og økonomiske byrde af alle GAS-relaterede sygdomme stadig dårligt forstået, hvilket understreger det presserende behov for en bedre byrde af sygdomsdata for at forstå virkningen af ​​dette patogen på verdensplan. I løbet af det sidste årti har en vigtig fortalerbevægelse fra WHO øget bevidstheden om RHD og dets bidrag til den globale sygdomsbyrde og uddybningen af ​​sociale uligheder i allerede sårbare befolkningsgrupper24,25. Derudover har undersøgelser fra USA og Israel fremhævet, at RHD stadig er et vigtigt folkesundhedsproblem selv i højindkomstlande26. Ikke desto mindre er der stadig vigtige huller i vores viden om denne sygdom. Videnskabelige bestræbelser er i gang for at generere robuste beviser, der understøtter hypotesen om en sammenhæng mellem samtidige hudinfektioner og udviklingen af ​​immun følgesygdomme27,28. Skarlagensfeber, en sygdom, der praktisk talt var forsvundet i slutningen af ​​det tyvende århundrede, er genopstået for nylig med udbrud rapporteret i Kina, Hongkong, Sydkorea, Singapore og Storbritannien4,5,29-31. Til dato er udbrudsstammer overvejende multiklonale og forbundet med særskilte epidemiologiske markører, såsom transport af mobile genetiske elementer, der indeholder eksotoksiner og giver multilægemiddelresistens over for tetracyclin og makrolider6, især i Asien. Skarlagensfeberlignende epidemiske kloner er også blevet påvist i flere andre geografiske områder32,33. Det er fortsat afgørende at have adgang til bedre lokale og globale overvågningssystemer til sporing af GAS-sygdomme, eftersom undersøgelser har vist, at sårbare tætte kontakter til patienter med milde sygdomme har større risiko for invasive infektioner34. Derudover er en signifikant stigning i forekomsten af ​​invasiv GAS-sygdom blevet dokumenteret i flere lande, især i ugunstigt stillede og sårbare befolkningsgrupper4,35-37, hvilket igen understreger vigtigheden af ​​nøje at overvåge GAS-epidemiologi. Det skal bemærkes, at forbedrede centraliserede sundhedsrapporteringssystemer også kan have bidraget til den opdagede stigning.

cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet

GAS-infektion, virulensfaktorer og mekanismer

Processen med human infektion med GAS er kompleks og multifaktoriel, der involverer både værts- og bakterielle faktorer, der bidrager til patogenesen af ​​infektion. GAS producerer et stort antal cellevægsassocierede og udskilte virulensfaktorer, som har forskellige virkninger på væv, celler og komponenter i immunresponset (fig. 1), som er blevet grundigt gennemgået andre steder1. Her fokuserer vi på vigtige virulensfaktorer, der er vigtige for koloniseringen af ​​epitelvæv og progressionen af ​​invasiv sygdom, hvilket fremhæver de seneste fremskridt på dette område.

Overfladebundne virulensfaktorer

M-protein. GAS er klassificeret baseret på sekvensen af ​​5'-enden af ​​genet, der koder for M-proteinet (mm). Mere end 220 mm genotyper er blevet identificeret2. M-proteinet er et dimerisk coiled-coil fibrillært protein, der strækker sig fra bakteriecellevæggen 38. Det består af en konserveret carboxy-terminal, der bibringer kovalent binding af M-protein til cellevæggen og en hypervariabel overfladeeksponeret N-terminal, som indeholder M-typedefinerende 50 aminosyrer, der udviser betydelig antigen diversitet39. Bidraget fra M-proteiner til GAS-virulens tilskrives primært deres immunmodulerende virkninger. De kan direkte binde til og rekruttere adskillige værtskomponenter, herunder plasmin(ogen) og fibrinogen, til streptokokoverfladen og derved bibringe resistens mod medfødte og adaptive immunresponser1. M-proteiner udløser også programmeret celledød i makrofager ved at inducere NLRP3-inflammasommaskineriet, hvilket fører til bearbejdning og sekretion af de pro-inflammatoriske cytokiner interleukin-1 (IL-1) og IL-18 ( refs. 40,41), dog på en M-typespecifik måde. Talrige undersøgelser har givet bevis for, at M-proteiner også bidrager til værtskolonisering gennem adhæsiv interaktion med epitelcellereceptorer, såsom membrancofaktorproteinet (MCP; også kendt som CD46)42 og celleoverfladeglykaner43,44, selvom serotypespecifikke forskelle i disse interaktioner er blevet rapporteret45.

Tabel 1|Sygdomme forårsaget af GAS-infektion

Hyaluronsyre kapsel.

Hyaluronsyrekapslen af ​​GAS er sammensat af gentagne disaccharidenheder af glucuronsyre og N-acetylglu kokain og giver den karakteristiske våde mucoide kolonimorfologi. GAS-kapslen er strukturelt identisk med human hyaluronsyre, en hovedkomponent i ekstracellulære matricer, der findes i mange kropsvæv, herunder binde- og epitelvæv. GAS-kapslen virker derfor til at camouflere patogenet fra værtens immunsystem. Ved direkte binding til det humane celleoverfladeglycoprotein CD44, en primær receptor for human hyaluronsyre46, medierer GAS-kapslen adhærens til epitelceller i svælget og huden47. CD44-afhængig binding fører yderligere til aktiveringen af ​​cellesignalveje, der forstyrrer epitelbarriereintegriteten, og derved tillader GAS at trænge ind i dybere underliggende væv47. GAS-indkapsling blev også vist at øge virulens og resistens over for komplement-medieret fagocytisk drab48. Tab af kapselproduktion er dog blevet rapporteret i både invasive og ikke-invasive stammer fra flere forskellige typer, der enten mangler hele hasABC kapselgen-operonet (emm4, emm22 og emm89)49,50 eller rummer inaktiverende mutationer i hasAB-generne ( emm28 og emm87)51,52. Den selektive fordel formidlet af kapseltab i disse genetiske baggrunde er ikke fuldt ud forstået.

Fig. 1|GAS virulensfaktorer og deres roller i celleadhærens, invasion og immununddragelse. en,

S-protein.

GAS har udviklet mange geniale strategier for at undgå immunclearance. En ny form for molekylær mimik er for nylig blevet beskrevet, hvor et stærkt konserveret overfladeassocieret protein (S-protein) viste sig at binde selektivt røde blodlegememembraner53. S-proteinafhængig membranbelægning af GAS-celleoverfladen beskytter mod fagocytisk drab, hvilket giver en kritisk forbindelse mellem den karakteristiske hæmolytiske aktivitet af dette patogen og en immuncamouflagestrategi, der kan hjælpe med at lette blodoverlevelse og formidling.

Udskilte virulensfaktorer

Chemokine nedbrydning. Proteaser bruges af patogene bakterier til specifikt at spalte og neutralisere nøglesignalmolekyler i det medfødte immunsystem54. GAS udskiller to sådanne proteaser kendt som S. pyogenes-cellekappeproteinase (SpyCEP) og C5a-peptidase (ScpA), der spalter kemokinet IL-8 (også kendt som C-X-C-motiv-kemokinligand 8 (CXCL8)) og komplement komponent 5a (C5a), henholdsvis 55,56. Spaltning af disse potente kemoattraktanter svækker neutrofil infiltration og aktivering, en nøgleforsvarsmekanisme for medfødt immunitet.

cistanche supplement fordele-øge immunitet

Deoxyribonukleaser.

Forskellige patogene streptokokker producerer ekstracellulære deoxyribonukleaser (DNaser) for at bekæmpe værtens immunforsvar57. Alle sekventerede GAS-stammer indeholder mindst én ekstracellulær DNase58. I alt er seks profag-kodede (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 og sdn) og to kromosomkodede (spnA og spdB) DNase-gener blevet identificeret i GAS57. Af disse er SpnA den eneste cellevægsforankret DNase, der indeholder det nødvendige sortase-substrat LPXTG-motiv59. De primære funktioner af streptokok-DNaser ser ud til at være nedbrydningen af ​​DNA-strukturen af ​​neutrofile ekstracellulære fælder (NET), der letter frigivelsen af ​​indesluttede bakterier60-62, og autonedbrydning af bakterielt DNA, og dermed undertrykker TLR9-afhængig genkendelse af immunceller63 . Resultater fra flere infektionsmodeller tyder på en kritisk rolle for DNaser i patogenesen af ​​GAS-sygdom 60-62.

Streptokinase.

Streptokinase (SK) er et potent human-specifikt plasminogen-aktiverende protein. I modsætning til andre plasminogenaktivatorer har SK ingen iboende enzymatisk aktivitet. SK-plasminogenkomplekset besidder plasminlignende aktivitet og er kritisk for patogenesen af ​​invasive GAS-sygdomme, der hjælper bakteriel spredning via proteolyse af værtsforsvarsproteiner 64-67.

Immunoglobulin-nedbrydende enzymer.

For at undgå adaptiv immunitet udskiller GAS tre immunoglobulin-nedbrydende enzymer, kendt som IdeS/Mac-1, Mac-2 og EndoS, der specifikt retter sig mod opsoniserende IgG-antistoffer. IdeS er en cysteinprotease, der spalter den tunge kæde af IgG68. Mac-2 er en allelvariant af IdeS med lignende IgG-endopeptidaseaktivitet. Begge proteiner fungerer som IgG-endopeptidaser; imidlertid interagerer de også med Fc-receptorer af fagocytiske celler og interfererer således med Fc-medierede værtsforsvarsmekanismer. EndoS har derimod endoglycosidaseaktivitet og hydrolyserer specifikt kerneglykaner på humane IgG-antistoffer, hvilket neutraliserer antistofeffektorfunktioner under infektion70.

SpeB. Den brede substratspecificitet af SpeB fører til spaltning af en lang række værts- og bakterieproteiner, herunder intercellulære barriereproteiner ved epitelforbindelser71, værts ekstracellulære matrixproteiner72, komplementfaktorer73, det cathelicidin-afledte antimikrobielle peptid LL-37 (ref. 74), autofagikomponenter75 og kemokiner76. SpeB udviser også pro-inflammatoriske egenskaber ved direkte at spalte og aktivere forstadierne til IL-1 (ref. 77) og epitelial IL-36 (ref. 78), to potente pro-inflammatoriske cytokiner, der er kritiske for værtens forsvarsreaktioner på infektion og skade. En anden for nylig opdaget proinflammatorisk mekanisme involverer spaltning og aktivering af poredannende GSDMA i hudepitelceller, som udløser pyroptose, en lytisk form for inflammatorisk celledød8,9. Caspase-uafhængig spaltning af GSDMA af SpeB er meget selektiv og kræver, at SpeB kommer ind i cytosolen af ​​inficerede celler. Spændende nok, selvom SpeB er påkrævet i de tidlige stadier af infektionsprocessen, opstår SpeB-negative varianter ofte fra immunselektion under alvorlige invasive infektioner i M1T1 GAS79-81 og i mindre grad i ikke-M1 GAS82. Tab af SpeB-ekspression som følge af mutation i covR/S-regulatorsystemet resulterer i akkumulering af overfladebundet plasminaktivitet, som udløser den systemiske spredning af GAS in vivo83.

Streptolysiner og NAD-glycohydrolase. Næsten alle kliniske isolater af GAS udskiller to potente cytolytiske toksiner, streptolysin S (SLS) og streptolysin O (SLO), der forårsager poredannelse i eukaryote cellemembraner. Begge cytolysiner er cytotoksiske mod en lang række værtsceller, herunder epitel- og immunceller. Forskellige funktioner er blevet tildelt SLS og SLO, lige fra bløddelsskade, vævsinvasion og medfødt immunundvigelse til aktivering af pro-inflammatoriske responser-88. Det perifere nervesystem er et andet specifikt mål for SLS, som aktiverer sensoriske neuroner til at producere smerte og undertrykke rekrutteringen af ​​immunceller, hvilket fremmer bakteriel overlevelse under infektion89. I GAS er aktiviteten af ​​det kolesterolafhængige cytolysin SLO funktionelt afhængigt af det co-udtrykte toksin NAD glycohydrolase (NADase; også kendt som SPN eller NGA)90, som udtømmer værtsceller for cellulære energilagre91. SLO og NADase interagerer fysisk og co-stabiliserer efter sekretion92. NADase-afhængig membranbinding fremmer poredannelse ved SLO93, hvilket omvendt letter translokationen af ​​NADase til værtsceller94. I kombination fremmer SLO og dets co-toksin NADase GAS intracellulær overlevelse og cytotoksicitet i makrofager og epitelceller95,96, forringer værtsforsvaret i disse celletyper gennem Golgi-fragmentering97 og bidrager til patogenese in vivo98. Fremkomst og epidemi af streptokokstammer er blevet forbundet med en højaktivitetspromotorrekombinationshændelse ved NADase-SLO-locuset, hvilket resulterer i øget ekspression af NADase- og SLO-toksinerne50,52,99,100. Denne rekombinationsrelaterede genomomdannelse observeres ofte i akapsulære isolater, hvilket tyder på, at kapselproduktion kan være unødvendig i høje toksin-udtrykkende stammer 50,52,100, men det mekanistiske grundlag for dette forhold mangler at blive bestemt.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Superantigener. Superantigener, også almindeligvis omtalt som Spes, er potente eksotoksiner, der tværbinder den variable region af T-cellereceptor-kæder (TCR V ) med MHC klasse II-molekyler af antigen-præsenterende celler (APC'er) på en ikke-antigen-specifik måde, hvilket resulterer i i bred aktivering af T-celler og ukontrollerede cytokinresponser101. Streptokok-superantigener er blevet impliceret i en række menneskelige sygdomme, især toksisk shocksyndrom og skarlagensfeber101. Til dato er 13 distinkte superantigener blevet identificeret i GAS (kromosomkodet: speG, speJ, speQ, speR og smeZ; profage-kodet: speA, speC, speH, speI, speK–M og ssa) 102. Af disse, tre superantigener (SpeA, SpeC og SSA) er blevet forbundet med øget fitness og virulens af moderne GAS-stammer, der forårsager skarlagensfeber og invasiv sygdom4,61,103. Der er gjort betydelige fremskridt inden for superantigenbiologi ved brug af transgene mus, der udtrykker humant leukocytantigen (HLA) MHC klasse II-molekyler som en superantigenfølsom infektionsmodel, hvilket hjalp med at etablere en vigtig rolle for SpeA og SpeC i akut nasopharyngeal infektion med GAS61 ,103,104.

Værtsreaktioner på GAS-infektion

Som et menneskeligt begrænset patogen deler dyremodeller af GAS-sygdomme begrænset troskab med menneskelig sygdom, hvilket er en hindring for mekanistiske immunologiske undersøgelser. En CHIM for GAS pharyngitis er for nylig blevet udviklet, som giver en enestående mulighed for at undersøge de cellulære og humorale faktorer, der driver det tidlige humane immunrespons på overfladisk GAS-infektion20,105. Analyse af sera indsamlet fra CHIM-frivillige afslørede, at det tidlige systemiske respons er kendetegnet ved forhøjelsen af ​​IFN, IL-6, CXCL10 og IL-1Ra over baseline 105. Dette var forbundet med en tilsvarende stigning i IL-1Ra, IL-6, IFN og IP-10 over baseline i spyttet hos patienter, der udviklede pharyngitis, hvilket var mindre udtalt hos patienter, der forblev asymptomatiske. Forhøjelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner var forbundet med øget antal monocytter og dendritiske celler og med et fald i konventionelle CD4+ T-celler (T-follikulære hjælpeceller, T-hjælper 17-celler (TH17-celler), TH1-celler) og B-celler i blodet, samt øget ekspression af aktiveringsmarkører af δT-celler. Den hurtige rekruttering af T-follikulære hjælpeceller og B-celler til infektionsstedet i CHIM er kongruent med opdagelsen af, at tilbagevendende tonsillitis er en immunfølsomhedssygdom forbundet med defekt T-follikulær hjælpercelle og B-cellefunktion. Kritisk er det, at MAIT-celler blev aktiveret efter eksponering for GAS, og IL-18, som aktiverer MAIT-celler, var forhøjet i spyttet hos testpersoner, hvilket ikke er blevet rapporteret fra undersøgelser med musemodeller for nasopharyngeal infektion.

MAIT celler

For at understrege behovet for omhyggelig fortolkning af mekanistisk indsigt opnået fra musemodeller af GAS-infektioner, har MAIT-celler ikke været et fokus i forbindelse med GAS-sygdomme. Yderligere blev murine MAIT-celler oprindeligt rapporteret ikke at blive aktiveret af GAS107, mens humane MAIT-celler aktiveres af GAS via to forskellige mekanismer10,108,109. MAIT-celler har for nylig vist sig at være stærkt aktiverede hos patienter med STSS og blev identificeret som primære bidragydere til cytokinstormforbindelsen med denne sygdom10. På trods af, at de kun repræsenterede 1-10 % af den perifere blod-T-cellepopulation, repræsenterede MAIT-celler under ex vivo-stimulering af perifere blodmononukleære celler fra patienter med STSS med GAS henholdsvis 41 % af IFN-producerende og 15 % af TNF-producerende T-celler. . Hos nogle patienter repræsenterede MAIT-celler næsten 60 % af IFN-producerende T-celler10, og udtømning af MAIT-celler fra mononukleære celler fra perifert blod før stimulering med GAS reducerede produktionen af ​​IFN, IL-1, IL{{15 }} og TNF, som driver immunopatologi under STSS-cytokinstormen110. Tilsvarende er MAIT-celler stærkt forhøjede i blodet hos patienter med aktiv akut gigtfeber (ARF) og hos dem, der for nylig er blevet frigivet fra hospitalsindlæggelse på grund af ARF, sammenlignet med raske personer111. Derudover udviser MAIT-celler fra patienter med ARF højere konstitutiv IFN- og TNF-produktion end dem, der opnås fra raske individer, hvilket sandsynligvis bidrager til immunopatologi112,113. Disse observationer er i overensstemmelse med et spirende paradigme, der antyder, at MAIT-celler indtager en central patologisk rolle i andre autoimmune sygdomme, herunder type 1-diabetes114, ankyloserende spondylotitis115 og inflammatoriske tarmsygdomme116. Tilsammen implicerer disse resultater MAIT-celler i patogenesen af ​​pharyngitis, invasiv GAS og ARF (fig. 2), og selvom det forbliver hypotetisk, er det fristende at spekulere i, at terapier, der selektivt forringer MAIT-celleaktivitet, kan have bred anvendelighed som behandlinger for GAS-sygdomme, især for STSS, hvor dødeligheden fortsat er uacceptabel høj117. Selvom MAIT-cellestyrede immunterapier endnu ikke kommer på markedet, er interventioner mod MAIT-celler som behandlinger for andre inflammatoriske sygdomme under udvikling118. Vores forståelse af MAIT-cellebiologi er dog stadig umoden, og det nøjagtige bidrag fra individuelle MAIT-celleundertyper til GAS-sygdomme skal belyses præcist.

Immunologisk indsigt i patogenesen af ​​ARF og RHD

Dyremodeller af ARF og RHD formår ikke at rekapitulere mange af de kardinale træk ved sygdoms patofysiologi, hvilket begrænser deres anvendelighed til at forhøre immunopatogenesen af ​​disse sygdomme. Nylige undersøgelser har imidlertid givet mekanistisk indsigt i de immunologiske processer, der driver patogenesen af ​​disse sygdomme, nemlig eksistensen af ​​en IL-1 –GM-CSF-akse, som kan forklare den selektive transport af TH1-celler til mitralklapperne i hjertet 119. Disse celler er hovedkilden til GM-CSF hos mennesker blandt CD4+ T-celler120 og er uafhængigt impliceret i patogenesen af ​​myocarditis121,122. Ligander til CXCR3 letter endvidere T-celle rekruttering til klapvævslæsioner forbundet med ARF-progression til RHD123. Vedvarende frigivelse af IL-1 i mononukleære celler fra perifert blod fra patienter med ARF eller RHD tyder på, at dysregulerede feedback-hæmmende mekanismer kan være en risikofaktor for opståen af ​​begge sygdomme, foruden andre GAS-sygdomme såsom nekrotiserende fasciitis i hvor en patologisk rolle for overdreven IL-1-produktion er veletableret124.

Fig. 2|Oversigt over patogene mekanismer for MAIT-celleaktivering under GAS-infektion

GAS epidemiologi og evolution

Den primære epidemiologiske markør for GAS er baseret på det immundominante M-protein, som har været central i definitionen af ​​GAS-stammer i det sidste århundrede. Oprindeligt udviklet som en serologisk metode125, blev M-typebestemmelsesskemaet genbaseret i 1990'erne, efter at molekylære metoder identificerede, at den hypervariable N-terminale region af emm-genet overførte M-protein serospecificitet126,127. Den globale epidemiologi af GAS på basis af emm-type blev opsummeret i 2009, da en overvægt af dominerende GAS-emm-typer blev rapporteret i højindkomstmiljøer, hvilket er i modsætning til lavindkomstmiljøer (såsom i Afrika og Stillehavet), hvor disse GAS-typer observeres sjældent, og der er en generel mangel på dominerende GAS-emm-typer i omløb3. For nylig er hele genom-baserede tilgange blevet brugt til at definere forhold mellem GAS-populationer baseret på variation i både samlet genindhold og associeret sekvensvariation17.128. Korrelationen mellem epidemiologiske markører såsom emm-type og hel-genomsekvensklynger adskiller sig inden for en global kontekst, men genbaserede metoder såsom mm-typing har vist sig effektive til lokale undersøgelser af kort tid. Nylige oversigtsartikler giver en omfattende baggrund for krydsfeltet mellem genomik og GAS-epidemiologi129-131, og her fokuserer vi på de seneste fremskridt inden for GAS-populationsbiologi. Kontinuerlige videnfremskridt på disse områder giver nye paradigmer inden for patogenese, bedre rammer for patogensporing, transmissionsdynamik og vaccinefremskridt, som igen vil blive brugt til at forbedre den kliniske og offentlige sundhedskontrol af GAS-infektioner. Populationsgenomiske undersøgelser har vist, at den samlede størrelse af GAS-genomet er relativt stabil ved 1,7-2,0 Mbp, der koder for mellem 1.500 og 2,{29}} gener. Ca. 1.300 'kerne'-gener er konserverede i alle GAS-typer med et akkumuleret 'accessorisk' eller variabelt genindhold, der er cirka 5 gange større end kernegenomet17.129. Den centrale fortælling om global GAS-populationsgenomik drejer sig om, at det er et genetisk forskelligartet patogen med hundredvis af co-evolverende genom-'klynger' eller 'slægter', hvor den relative overflod og udsving af disse klynger adskiller sig væsentligt på tværs af både geografi og tid. Selvom disse afstamninger er genetisk adskilte, er deres evolutionære baner stærkt påvirket af homologe og ikke-homologe rekombinationsbegivenheder, der spiller en stor rolle i den evolutionære succes for globale GAS-afstamninger. Den kontrasterende befolkningsstruktur af GAS mellem forskellige geografiske indstillinger er eksemplificeret i fig. 3, hvor skiftende grå felter repræsenterer ~300 evolutionære distinkte GAS-afstamninger som tidligere defineret17, og det geografiske område, hvor denne afstamning blev rapporteret, er farvekodet. Linjerne, der forbinder disse to facetter (geografi og genomisk afstamning) indikerer, at selvom mange afstamninger er spredt globalt, indeholder Stillehavet og Afrikas geografiske områder GAS-afstamninger, der sjældent observeres andre steder. Den kontrasterende befolkningsstruktur af GAS mellem forskellige geografiske omgivelser er eksemplificeret i foreløbige resultater fra Gambia132, Kenya133 og det fjerne Australien17.134, hvor de cirkulerende GAS-afstamninger stort set er evolutionært forskellige fra dem, der stammer fra højindkomstmiljøer. En fortolkning af disse data er, at hyppigheden af ​​GAS-afstamninger adskiller sig globalt, hvor der opretholdes et højere antal GAS-genotyper fra geografiske områder, hvor sygdomsbyrden er højest. Selvom drivkræfterne for opretholdelsen af ​​disse tidsmæssige-rumlige forskelle i befolkningsstrukturen forbliver uklare, er disse dynamikker sandsynligvis et komplekst samspil mellem forskellige transmissionsveje, socialøkonomiske faktorer og patogen-/værtsgenudvælgelseshændelser. Genomisk epidemiologi har været afgørende for identifikation og sporing af GAS-stammer inden for folkesundhedsovervågningsknuder, især i højindkomstjurisdiktioner, hvor genomsekventering for udvalgte anmeldelsespligtige patogener er centraliseret og ressourcer. Det er inden for disse indstillinger, at en nyligt opstået GAS emm1-klon blev identificeret (benævnt M1UK), der adskilte sig fra progenitor M1-populationen ved tilstedeværelsen af ​​27 enkeltnukleotidpolymorfismer på tværs af kernegenomet (~1,7 Mbp)4. Den 'hurtige' spredning af denne variant af bekymring er blevet observeret på tværs af andre højindkomstovervågningsknuder135-137, hvilket fremhæver denne klons pandemiske natur. Molekylære hændelser, der fører til selektiv udskiftning af GAS-kloner, inkluderer også erhvervelsen af ​​mobile genetiske elementer, der bærer antimikrobielle resistensmarkører og streptokok-superantigener, homologe rekombinationshændelser forbundet med nøglevirulens-loci (især NADase-slo-locus) og variationer i regulatoriske netværk50,52,129. Selvom de underliggende faktorer, der påvirker den evolutionære bane for GAS-populationen, stadig er ved at blive løst, er det klart, at evolution er en dynamisk og igangværende proces, stærkt påvirket af tidsmæssige og rumlige faktorer, hvilket repræsenterer en udfordring for global GAS-overvågning og design. af terapeutiske interventioner. På trods af denne forhindring er befolkningsgenomiske rammer for nylig blevet brugt til at understøtte global GAS-vaccineudvikling gennem identifikation af foreslåede GAS-vaccineantigener, der udviser høj global sekvensdækning17. Nylige indsigter har eksemplificeret, hvordan opløsningen, der tilbydes af hel-genom-sekventering, kan kaste nyt lys over transmissionsveje, som ikke let ville blive observeret ved hjælp af traditionelle epidemiologiske værktøjer. En undersøgelse, der undersøgte klynger af invasiv sygdomsudbrud på tværs af flere overvågningsknuder i USA, fandt sammenhænge mellem transmissionsklynger primært inden for befolkninger med socialt dårligt stillede138. En vigtig udvidelse af denne undersøgelse var observationen, at pharyngitis og genomiske klynger af invasiv sygdom sandsynligvis deler det samme transmissionsnetværk. Selvom bidraget fra miljø- og fomitoverførsel er mindre velkarakteriseret, tyder nylige invasive GAS-udbrud i subakutte sundhedsmiljøer140,141 og udbrud af skarlagensfeber i skolebaserede overvågningsmiljøer142, at fomit-medieret, aerosol- og husholdningsmedieret transmission bidrager til spredningen af sygdom, hvilket resulterer i GAS-kloner, som i nogle omgivelser kan fortsætte og blive dominerende141. Disse resultater indikerer, at GAS-sygdomsudbrud typisk ikke er en enkelt punktkilde, hvilket fremhæver behovet for interventionsstrategier, der sigter mod at reducere GAS-byrden på de primære infektionssteder (hals og hud) ud over primordiale forebyggelsesinitiativer, der sigter mod at øge sundhedsuddannelsen , forbedring af hygiejnepraksis og forbedring af boligforhold, især i miljøer med socialt udsatte143.

Stigning i antibiotikaresistens

Antibiotisk behandling er fortsat et væsentligt plejepunkt til behandling af både ikke-invasive og invasive GAS-infektioner144. Selvom GAS forbliver universelt følsomt over for -lactam-antibiotika, resulterer mekanismer, der giver resistens over for første-i-line supplerende og penicillin-alternative behandlingsregimer (det vil sige makrolid- og lincosamid-antibiotika) ofte i tilbagevendende infektion, behandlingssvigt og dårligt patientresultat145-147 (Fig. 4). Derudover er fremkomsten af ​​subklinisk laktamresistens i GAS fortsat et problem11-13.

Makrolid- og lincosamidresistens

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95 % i udvalgte geografiske regioner), hvilket reducerer den kliniske nytte af clindamycin154. Det integrative og konjugative element ICEemm12 er blevet identificeret som en primær drivkraft for makrolidresistens i emm12-skarlagensfeber-udbrudsisolater fra denne region6. En nylig multicenter nordeuropæisk undersøgelse identificerede, at både erythromycin- og clindamycinresistens varierer fra 1 % til 2 % hos patienter med GAS-nekrotiserende bløddelsinfektioner158. Både globale og nationale varianser i erythromycin- og clindamycin-resistensrater kan ofte tilskrives forskellene i geografisk procentdel af mefA-udtrykkende i forhold til erm-udtrykkende isolater, som giver højere niveauer af clindamycinresistens154. Den klonale og subklonale udvidelse af udvalgte resistente stammer såvel som tidsmæssig variation af de mefA-kodede og erm-kodede fænotyper på tværs og inden for emm-typer, der cirkulerer i specifikke geografiske områder, er alle faktorer, der driver hyppigheden af ​​makrolid- og lincosamidresistens i GAS6 ,152,159,160.

Fig. 3|Global genetisk mangfoldighed af GAS.

Fig. 4|Mekanismer for GAS-antibiotikaresistens. en,

Tetracyklinresistens

I GAS tildeles tetracyclinresistens af de ribosomale beskyttelsesgener tetM og tetO, og effluxpumpesystemgener tetK eller tetL161. Erhvervet via horisontal genoverførsel præsenteres tet-gener typisk på en bred vifte af mobile genetiske elementer, ofte samlokaliseret med erm- og mef-gener6. I en retrospektiv undersøgelse udført fra 2000 til 2019 i Taiwan blev 12,3 %, 99,2 % og 13,1 % af makrolidresistent GAS fundet at rumme henholdsvis tetO-, tetM- og tetK-gener162. Sammen med GAS-klonudvidelsen er brugen af ​​antibiotika i tetracyclinklassen også blevet foreslået til at drive makrolidresistens og omvendt1. Som sådan berettiger erhvervelsen af ​​tetracyklinresistensdeterminanter særlig opmærksomhed under igangværende og fremtidige epidemiologiske GAS-overvågningsundersøgelser.

Fluoroquinolonresistens

Selvom fluoroquinoloner (FQ'er) ikke betragtes som en rettet behandling til håndtering af GAS-infektion, forekommer lav- og højniveau FQ-resistensfænotyper i GAS med varierende hyppighed163. Storskala, opdateret information om de globale rater af GAS FQ-modstand er fortsat sparsomme. To nylige uafhængige undersøgelser har identificeret, at ikke-følsomhedsrater for FQ i Japan har varieret fra 11,1 % (mellem 2011 og 2013) til 14,3 % (mellem 2012 og 2018), hovedsageligt tilskrevet spredningen af ​​emm6 og emm11 GAS164,165. Mellem 2011 og 2016 blev frekvensen af ​​GAS FQ-ikke-følsomhed i Shanghai, Kina, rapporteret til 1,3 %, hvor 80 % af FQ ikke-modtagelige isolater huser både ermB- og tetM-resistensdeterminanter. I Shanghai, Kina, blev FQ ikke-følsomhed tilskrevet spredningen af ​​emm1, emm6, emm11 og emm12 GAS166. Interessant nok er topoisomerase IV ParC-S79A-mutationer, der giver lav-niveau FQ-resistens, ofte forbundet med emm6 GAS-komplekset13. Der er noteret usædvanligt høje rater af FQ-forbrug over hele verden. Som en sandsynlig drivkraft for FQ-resistens i GAS, understreger FQ-antibiotikaforbrug kombineret med fremkomsten af ​​FQ multi-resistente kloner behovet for globale forbedringer i FQ-forvaltningspraksis.

Sulfamethoxazolresistens

Kombinationen af ​​sulfamethoxazol og trimethoprim (dannende co-trimoxazol) er for nylig blevet anvendt til behandling af GAS-hudinfektion i endemiske omgivelser168. Ved at målrette GAS-folatcyklussen hæmmer co-trimoxazol både de novo folatsyntese og folatcyklussen. GAS-resistens over for sulfamethoxazol og trimethoprim er blevet tilskrevet mutationen af ​​målenzymerne henholdsvis FolP og Dyr eller erhvervelsen af ​​trimethoprim-resistente varianter af Dyr (DfrF og DrfG)169.170. Yderligere har nyligt arbejde identificeret, at energi-koblingsfaktor-transporter S-komponentgenet (thfT) gør det muligt for GAS at erhverve ekstracellulære reducerede folatkomponenter direkte fra værten og omgå inhiberingen af ​​folatbiosyntese af sulfamethoxazol171. ThtF kræver værtsmetabolitter for aktivitet; som sådan er standardtestning af minimum inhibitorisk koncentration (MIC) utilstrækkelig til påvisning af ThtF-medieret sulfamethoxazolresistens. Selvom det i øjeblikket er sjældent blandt globale GAS-isolater, er det nu bydende nødvendigt at overvåge fremkomsten og spredningen af ​​thfT-positiv GAS for at vejlede passende patientbehandling.

- Lactam modtagelighed

ved mutationer i penicillinbindende proteiner (PBP'er), målstedet for -lactam-antibiotika. Selvom penicillinresistens over kliniske tærskler i GAS endnu ikke er dokumenteret, førte et GAS-udbrud i lokalsamfundet i Seattle (Washington, USA) til identifikation af to relaterede kliniske emm43.4 GAS-isolater med otte gange reduceret modtagelighed for både ampicillin og amoxicillin. I overensstemmelse med et første trin i udvikling af -lactam-resistens blev missense-mutationer (T553K-substitution) identificeret i PBP2x (ref. 14). I tre efterfølgende uafhængige undersøgelser undersøgte forfattere genomsekvenser af henholdsvis 7.025, 9.667 og 13.727 GAS-isolater. I den første undersøgelse blev 137 ud af 7.025 GAS-stammer identificeret til at indeholde ikke-synonyme mutationer i 36 kodoner af pbp2x (ref. 11). I den anden undersøgelse bar 84 ud af 9.667 stammer PBP2x-aminosyrevariationer forbundet med tolerance over for subkliniske penicillin MIC'er12. I den tredje undersøgelse, som undersøgte invasive GAS-isolater i USA fra 2015 til 2021, viste 388 PBP2x-varianter forhøjede -lactam MIC'er, hvor emm4/PBP2x-M593T/ermT var den dominerende afstamning; den tidligere beskrevne emm43.3/PBP2x-T553K-variant var til stede i to isolater og viste det højeste subkliniske ampicillin MIC15. I overensstemmelse med de første resultater identificerede kun sidstnævnte undersøgelse tilstedeværelsen af ​​T553K-substitutionen i PBP2x i emm43.4 GAS, hvilket tyder på forekomsten af ​​en nylig antimikrobiel selektionsbegivenhed. Øget subklinisk resistens over for -lactam-antibiotika i emm43.3/PBP2x-T553K-varianter er blevet tilskrevet adskillige ikke-PBP-mutationer til stede i denne yderst sjældne fænotype15. Selvom mutationer, der forårsagede PBP'er med lav affinitet, engang blev anset for at medføre en fitnessomkostning i GAS172, påvirkede T553K-substitutionen i PBP2x-udtrykkende GAS ikke bakterievækst in vitro14. Ydermere viser isogene mutante GAS-isolater med PBP2x-mutationer (P601L), der giver reduceret -lactam-følsomhed, ingen ændring i virulens in vivo, men viser øget vækst in vitro173. Disse vedrørende rapporter understøtter den årvågenhed, der kræves ved overvågning af -lactamresistensfænotyper i GAS.

GAS-vaccine udvikling

Kompleksiteten i at udvikle en sikker og globalt effektiv GAS-vaccine er velkendt18. På trods af mere end et århundredes forskning har en GAS-vaccine ikke nået kommerciel brug. GAS-vaccinedesign og -udvikling skal omgå spørgsmål om omfattende genetisk diversitet, potentielle autoimmune epitoper og udfordringerne ved at bruge dyremodeller til at vurdere beskyttende effektivitet mod et udelukkende mennesketilpasset patogen, der er ansvarligt for en bred vifte af sygdomsmanifestationer18. Disse videnskabelige forhindringer er blevet yderligere forværret af historiske regulatoriske og kommercielle barrierer for udvikling af GAS-vacciner. Den mest betydningsfulde af disse barrierer var utvivlsomt et 25-årigt US Federal Drug Administration (FDA) forbud mod administration af GAS og dets produkter til mennesker, udstedt som reaktion på frygt omkring GAS-antigeners autoimmune potentiale174. Selvom afgørelsen blev tilbagekaldt i 2005, er kun fire vaccinekandidater siden gået videre til forsøg med mennesker på et tidligt stadium (tabel 2).

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

M-protein vaccinekandidater

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, viser en nylig analyse, at dækningen stadig ville være utilstrækkelig blandt nordlige australske populationer, hvor RHD er endemisk180. Målretning af de meget konserverede epitoper inden for C-gentagelsesregionen af ​​M-protein har derfor den betydelige fordel at give global beskyttelse uanset nuværende eller fremtidige epidemiologiske tendenser. Et fase I klinisk forsøg med MJ8VAX-vaccinen, indeholdende C-repeat-region B-celleepitop J8, viste øgede J8-specifikke antistoftitere hos vaccinerede frivillige efter en enkelt intramuskulær injektion181. MJ8VAX er siden blevet omformuleret som MJ8CombiVax med en yderligere modificeret epitop fra SpyCEP, der giver beskyttelse mod hypervirulente covR/S-mutanter i en musemodel af GAS-hudinfektion182. StreptInCor- og P*17-vaccinerne, begge også baseret på C-repeat-regionen, stimulerer beskyttende responser i muse-GAS-udfordringsmodeller183,184. Omfattende sikkerhedsprofilering af MJ8CombiVax og StreptInCor er blevet udført i henholdsvis rotte- og minigrisemodeller som forberedelse til fase I-forsøg. Der blev ikke observeret tegn på vaccinerelateret autoimmunitet eller toksicitet med nogen af ​​kandidaterne.

Tabel 2|Kliniske forsøg med GAS-vaccinekandidater (efter 2004)

Ikke-M-proteinvaccinekandidater

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95 % af alle kendte tee-serotyper) samt tre ikke-vaccineundertyper193.

Udsigter for forskning og udvikling af GAS-vacciner

De seneste år har vi set en revitaliseret indsats fra nøgleinteressenter for at koordinere og vejlede GAS-vaccineforskning. GAS-vaccineforskning og -udvikling blev erklæret som en prioritet i WHO 2018's globale resolution om ARF og RHD194 og er af WHO erklæret som en nøgleintervention mod stigende tendenser i invasive GAS-infektioner og overforbrug af antibiotika16. WHO har nu udgivet en GAS Vaccine Development Technology Roadmap, der beskriver foretrukne produktkarakteristika og prioriterede forskningsaktiviteter for at adressere videnskabelige huller, understøtte klinisk evaluering og vejlede beslutningstagningen i politikken16. GAS-vaccineforskning og -udvikling har tidligere lidt under mangel på økonomiske investeringer, men en nylig sundhedsøkonomisk analyse anslår, at en vaccine, der opfylder WHO's foretrukne produktkarakteristika, vil undgå op til 1 mia. USD i GAS-relaterede omkostninger hvert år i USA195. Fremskridt inden for vaccineformulering og -levering forventes at forbedre GAS-vaccinationsstrategier. Alle GAS-vaccinekandidater testet i kliniske forsøg til dato er blevet formuleret med alun og favoriserer derfor TH2-celletype (antistof)-responser, selvom nyere prækliniske undersøgelser med det eksperimentelle adjuvans CAF® 01 og emulsioner indeholdende saponin QS21 peger på vigtigheden af ​​at inducere både cellulære (TH1-celle) og antistofresponser i GAS-immunitet184,190. Microarray patch-vaccinelevering tilbyder fordelene ved potentiel dosisbesparelse med forbedret immunogenicitet, længere holdbarhed og brugervenlighed sammenlignet med intramuskulær vaccination. J8-DT-vaccinekandidaten blev for nylig evalueret for effektivitet ved brug af high-density microarray patch-levering, hvilket viser TH1-celle/TH2-celle-induktion og overlegen beskyttelse i forhold til intramuskulær vaccination mod GAS-hudinfektion hos mus196. Selvom det ikke er perfekte repræsentationer af human GAS-sygdom, er værdifulde dyremodeller til undersøgelse af GAS-vaccinekandidater blevet etableret og standardiseret, herunder en humaniseret musemodel til vurdering af invasiv GAS-infektion197, en musehudinfektionsmodel198 og en ikke-menneskelig primatmodel af GAS-pharyngitis19 . Desuden forventes en human GAS-udfordringsmodel, der for nylig er etableret af forskere i Australien, at afsløre korrelater af immunbeskyttelse og fremskynde klinisk evaluering af nuværende og fremtidige vacciner20.

Konklusioner og fremtidsperspektiver

GAS-udbrud fortsætter med at dukke op over hele kloden, hvilket forårsager betydelig sygdomsforekomst og kræver årvågen overvågning med en løbende indsats, der integrerer både forsknings- og offentlige sundhedslaboratorier, der er nøglen til at definere evolutionære baner for patogene GAS-populationer. Selvom epidemiologien for GAS-infektion har ændret sig væsentligt i nogle udviklede lande i løbet af det sidste århundrede i takt med skiftende socioøkonomiske faktorer, er koordinerede bestræbelser på at opbygge kapacitet og overvågningsknuder i miljøer med lav ressource essentiel for både at definere GAS-transmissionskæder og tilvejebringe en ramme for vurdere virkningen af ​​fremtidige forebyggende foranstaltninger. Selvom der eksisterer en betydelig mængde arbejde, der beskriver GAS-virulensmekanismerne, dokumenteres nye vært-patogen-interaktioner, såsom spaltningen af ​​GSDMA-pro-inflammatoriske mekanisme af GAS-cysteinproteasen SpeB, der udløser pyroptose. Den direkte undersøgelse af mennesker inficeret med GAS har givet nye perspektiver, såsom MAIT-cellernes rolle hos patienter med STSS. Yderligere arbejde med humant patientmateriale er klart berettiget og vil give værdifuld indsigt for udviklingen af ​​fremtidige terapeutiske og profylaktiske midler. Identifikationen af ​​første-trins PBP2x-mutationer i GAS, der har ført til penicillin-ikke-modtagelighed i andre streptokok-arter, giver anledning til betydelig bekymring. Udviklingen af ​​en sikker og effektiv GAS-vaccine til at reducere GAS-sygdomsbyrden er nu klart anerkendt som en prioritet af WHO, vaccineudviklere og andre nøgleinteressenter. Kommercialiseringen, distributionen og den udbredte optagelse af en sådan vaccine ville gøre meget for at reducere GAS-sygdomsbyrden, hvis sum er en væsentlig årsag til dødsfald af smitsomme sygdomme på verdensplan.

Referencer

1. Walker, MJ et al. Sygdomsmanifestationer og patogene mekanismer af gruppe A Streptococcus. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264-301 (2014).

2. McMillan, DJ et al. Opdateret model af gruppe A Streptococcus M-proteiner baseret på en omfattende verdensomspændende undersøgelse. Clin. Microbiol. Inficere. 19, E222-E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Global emm-typefordeling af gruppe A streptokokker: systematisk gennemgang og implikationer for vaccineudvikling. Lancet Infect. Dis. 9, 611-616 (2009).

4. Lynskey, NN et al. Fremkomsten af ​​dominerende toksigen M1T1 Streptococcus pyogenes-klon under øget skarlagensfeberaktivitet i England: en befolkningsbaseret molekylær epidemiologisk undersøgelse. Lancet Infect. Dis. 19, 1209-1218 (2019). Dette papir rapporterer en dominerende ny emm1 GAS-afstamning (M1UK), der er karakteriseret ved øget SpeA-produktion, som kan bidrage til stigningen i skarlagensfeber og invasive infektioner i England.

5. Tse, H. et al. Molekylær karakterisering af udbruddet af skarlagensfeber i Hong Kong i 2011. J. Infect. Dis. 206, 341-351 (2012).

6. Davies, MR et al. Fremkomsten af ​​skarlagensfeber Streptococcus pyogenes emm12-kloner i Hong Kong er forbundet med toksinoptagelse og multilægemiddelresistens. Nat. Genet. 47, 84-87 (2015).

7. Turner, CE et al. Skarlagensfeber opsving i England og molekylær-genetisk analyse i det nordvestlige London, 2014. Emerg. Inficere. Dis. 22, 1075-1078 (2016).

8. Deng, W. et al. Streptokok pyrogen exotoxin B spalter GSDMA og udløser pyroptose. Nature 602, 496-502 (2022). Denne rapport viser, at SpeB udløser keratinocytpyroptose ved at spalte GSDMA, hvilket giver en mekanisme til stimulering af inflammatorisk respons ved epitelcellelaget.

9. LaRock, DL et al. Gruppe A Streptococcus inducerer GSDMA-afhængig pyroptose i keratinocytter. Nature 605, 527-531 (2022). Denne artikel demonstrerer SpeB's roller i caspase-1-uafhængig aktivering af GSDMA i hudceller.

10. Emgård, J. et al. MAIT-celler er væsentlige bidragydere til cytokinresponset i gruppe A streptokok toksisk shock syndrom. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 25923-25931 (2019).

11. Musser, JM et al. Reduceret in vitro-følsomhed af Streptococcus pyogenes over for -lactam-antibiotika forbundet med mutationer i pbp2x-genet er geografisk udbredt. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Begrænset sekvensvariation i Streptococcus pyogenes penicillin-bindende proteiner. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Populations- og helgenomsekvensbaseret karakterisering af invasive gruppe A-streptokokker genvundet i USA i 2015. mBio 8, e01422-17 (2017). Dette arbejde præsenterer en detaljeret storskala populationsbaseret genomisk karakterisering af invasive GAS-isolater i USA.

14. Vannice, KS et al. Streptococcus pyogenes pbp2x-mutation giver reduceret modtagelighed for -lactam-antibiotika. Clin. Inficere. Dis. 71, 201-204 (2020).

15. Chochua, S. et al. Invasiv gruppe A streptokok penicillin-bindende protein 2x varianter forbundet med reduceret modtagelighed for -lactam antibiotika i USA, 2015-2021. Antimikrob. Agenter Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR & Kim Vejen til gruppe A Streptococcus-vacciner: WHOs forsknings- og udviklingsteknologikøreplan og foretrukne produktegenskaber. Clin. Inficere. Dis. 69, 877-883 (2019).

17. Davies, MR et al. Atlas over gruppe A streptokokvaccinekandidater kompileret ved brug af sammenlignende genomik i stor skala. Nat. Genet. 51, 1035-1043 (2019). Denne undersøgelse bruger globale GAS genomiske datasæt til at udvikle en platform til

18. Genomics-informeret vaccinedesign. Dale, JB & Walker, MJ Opdatering om gruppe A streptokokvaccineudvikling. Curr. Opin. Inficere. Dis. 33, 244-250 (2020).

19. Rivera-Hernandez, T. et al. En eksperimentel gruppe A Streptococcus-vaccine, der reducerer pharyngitis og tonsillitis i en ikke-menneskelig primatmodel. mBio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. et al. En kontrolleret human infektionsmodel af Streptococcus pyogenes pharyngitis (CHIVAS-M75): en observationel, dosisfindende undersøgelse. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Dette skelsættende papir rapporterer den første kontrollerede GAS humane infektionsmodel for pharyngitis.

21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Gruppe A Streptococcus. i Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (red Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429-438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM et al. Den globale byrde af ondt i halsen og gruppe A Streptococcus pharyngitis: en systematisk gennemgang og meta-analyse. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW et al. De økonomiske og sundhedsmæssige byrder af sygdomme forårsaget af gruppe A Streptococcus i New Zealand. Int. J. Infect. Dis. 103, 176-181 (2021).

24. Ordunez, P. et al. Reumatisk hjertesygdomsbyrde, tendenser og uligheder i Amerika, 1990-2017: en befolkningsbaseret undersøgelse. Lancet Glob. Health 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, M. et al. Global byrde af reumatisk hjertesygdom og dens sammenhæng med socioøkonomisk udviklingsstatus, 1990-2019. Eur. J. Forrige. Cardiol. 29, 1425-1434 (2022).

26. de Loizaga, SR et al. Reumatisk hjertesygdom i USA: glemt, men ikke væk: resultater af en 10-årig multicentergennemgang. J. Am. Heart Assoc. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. et al. Forudgående gruppe A Streptococcus hud- og halsinfektioner er individuelt forbundet med akut gigtfeber: bevis fra New Zealand. BMJ Glob. Sundhed 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD et al. Studieprotokol for manglende stykker: prospektiv overvågning for at bestemme epidemiologien af ​​gruppe A streptokok pharyngitis og impetigo i det fjerne vestlige Australien. BMJ Open 12, e057296 (2022).

29. Park, DW et al. Forekomst og karakteristika af skarlagensfeber, Sydkorea, 2008-2015. Emerg. Inficere. Dis. 23, 658-661 (2017).

30. Yung, CF & Thoon, KC Et 12-årigt udbrud af skarlagensfeber i Singapore. Lancet Infect. Dis. 18, 942 (2018).

31. Lamagni, T. et al. Genopblussen af ​​skarlagensfeber i England, 2014-16: en befolkningsbaseret overvågningsundersøgelse. Lancet Infect. Dis. 18, 180-187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Identifikation af epidemisk skarlagensfeber Gruppe A Streptococcus-stammer i den pædiatriske befolkning i Houston, TX, USA. Adgang. Microbiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ et al. Påvisning af epidemisk skarlagensfeber gruppe A Streptococcus i Australien. Clin. Inficere. Dis. 69, 1232-1234 (2019).

34. Watts, V. et al. Øget risiko for invasiv gruppe A Streptococcus sygdom for husholdningskontakter i tilfælde af skarlagensfeber, England, 2011-2016. Emerg. Inficere. Dis. 25, 529-537 (2019).

35. Ron, M. et al. Invasiv multidrug-resistent emm93.0 Streptococcus pyogenes-stamme huser en ny genomisk ø, Israel, 2017-2019. Emerg. Inficere. Dis. 28, 118-126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Stigende forekomst af invasiv gruppe A Streptococcus sygdom i first nations befolkning, Alberta, Canada, 2003-2017. Emerg. Inficere. Dis. 27, 443-451 (2021).

37. Valenciano, SJ et al. Invasive gruppe A streptokokinfektioner blandt mennesker, der injicerer stoffer og mennesker, der oplever hjemløshed i USA, 2010-2017. Clin. Inficere. Dis. 73, e3718-e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptokok M-protein: -spiralformet spiral-spiralstruktur og arrangement på celleoverfladen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 78, 4689-4693 (1981).

39. Li, Z. et al. En række M-protein-genundertyper i 1064 nylige invasive gruppe A Streptococcus-isolater, der er genvundet fra den aktive bakterielle kerneovervågning. J. Infect. Dis. 188, 1587-1592 (2003).

40. Valderrama, JA et al. Gruppe A streptokok M-protein aktiverer NLRP3-inflammasomet. Nat. Microbiol. 2, 1425-1434 (2017). Denne omfattende rapport viser, at M1-proteinet udløser caspase-1-afhængig NLRP3-inflammasomaktivering, hvilket fører til pyroptotisk makrofagcelledød.

41. Richter, J. et al. Streptolysiner er de primære inflammasomaktivatorer i makrofager under Streptococcus pyogenes-infektion. Immunol. Cell Biol. 99, 1040-1052 (2021).

42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Membrancofaktorprotein (CD46) er en keratinocytreceptor for M-proteinet fra gruppe A Streptococcus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 2489-2493 (1995).