Del 3: Anticanceraktivitet af naturlige og syntetiske chalconer

Klik på linket for at lære del 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Klik på linket for at lære del 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

For mere information, kontakttina.xiang@wecistanche.com

4. Syntetiske derivater af chalconer med anticancer egenskaber

Anticancer aktiviteteraf naturlige chalconer har ført til øget interesse for at identificere nye syntetiske chalconer med anticancer egenskaber. Mål for syntesen af ​​nye biologisk aktive chalconer er identifikation af forbindelser med overlegne fysisk-kemiske og biologiske egenskaber. For at opnå chalconer med overlegne anticanceregenskaber blev der anvendt tre metoder til modulering af naturlige chalconer:(1)modulering af de to aromatiske rester (aldehydet og acetophenonen) af chalconer;(2) erstatning af aromatiske rester med heteroaromatiske rester; og (3) opnåelse af hybrider ved konjugering med andre molekyler medantitumorejendomme. Forskellige substituenter på de to aromatiske rester af chalconer, afhængigt af deres position, påvirkermod kræftkapacitet ved at interferere med forskellige biologiske mål [158]. Det er kendt, at de biologiske egenskaber af chalconer er afhængige af tilstedeværelsen og antallet af hydroxy- og methoxygrupper på de to aromatiske underenheder. For eksempel hæmmer chalconer med tre methoxygrupper i molekylet på 3,4 og 5 positionerne af acetophenon transportaktiviteten af ​​P-glycoprotein og forhindrer indtræden af ​​resistens mod terapi [155,159].

Klik her for at lære mere om produkter

4.1.XN-acylderivater

Ud fra ideen om, at esterificering afflavonoiderer en måde at modificere den hydrofobe karakter af forbindelser, blev en række mono- og diacetylerede derivater af XN (forbindelser 14-20, tabel S1 og S2) syntetiseret af Zolnierczyk et al. De antiproliferative aktiviteter af XN og dets derivater blev testet in vitro på HT-29-cellelinjer. Tre forbindelser fra serien (forbindelser 14-16) viste XN-lignende bioaktiviteter, og fire testede forbindelser (forbindelser 17-20) havde lavere bioaktiviteter. Fra den opnåede serie havde ingen forbindelse højere aktivitet end XN [215].

En anden serie af XN-derivater blev opnået ved at ringslutte prenylgruppen fra dens struktur. Således blev en serie på seks cykliske derivater af chalconer (Tabel S1 og S2, forbindelser 21-26) opnået af Poplonski et al. Den antiproliferative aktivitet af de opnåede forbindelser blev evalueret på tre humane cellelinjer (MCF-7, PC-3 og HT-27). Styrken af ​​XN-derivaterne blev vurderet ved SRB-metoden. Alle opnåede forbindelser viste moderat/øget bioaktivitet, den mest sårbare cellelinje er MCF-7. Forbindelser 21 og 23((E)-1-(5-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6- yl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-on og(E)-1-(5-hydroxy-7-methoxy -2,2-dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxyphenyl) prop-2-en-1-on) viste det bedste aktivitet på PC-3-linjer, hvor deres handling er sammenlignelig med aktiviteten af ​​standarden (cis-platin) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes indeholdende en diaryletherdel

Wang et al. syntetiserede chalconderivater med en diaryletherrest (Tabel S1 og S2, forbindelser 27-42) i molekylet og evaluerede deres antiproliferative aktivitet på tre cellelinjer (MCF-7, HepG2 og HCT116). Resultater viser, at de fleste af forbindelserne har en moderat/god aktivitet på de tre cellelinjer med en IC50 mellem 3,44 ±0.19 og 8.89±0.42μM. Fra den opnåede serie er forbindelsen substitueret med 4-methoxy på aldehydet (tabel S1 og S2, forbindelse 28) den mest aktive forbindelse (IC50=3.44±0.19, 4,64±0.23, og6.31±0.27uMon MCF-7, henholdsvis HepG2 og HCT116). Udskiftning af 4-methoxygruppen med 4-dialkylamino (tabel S1 og S2, forbindelse 29) resulterede i et signifikant fald i inaktivitet. Denne forbindelse er en potent hæmmer af tubulinpolymerisation med en colchicin-lignende mekanisme. Derudover har 4-methoxychalcon (forbindelse 28) antiproliferative egenskaber på MCF-7-celler ved at øge procentdelen af ​​celler i G2/M-fasen. Derudover inducerer chalconen apoptose af MCF-7-celler, som bestemt ved Annexin V-FITC/PI-metoden. Docking-undersøgelser indikerer bindingsenergier på -8,0 kcal/mol til binding af tubulinforbindelsen 28, i hvis lomme den antager en Y-formet konformation. 4-methoxy- og trimethoxyphenylgrupperne i forbindelserne danner stærke hydrofobe bindinger med resterne Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 og Ala354. Derudover danner phenylgruppen i forbindelserne en kation-interaktion med Lys254-resten. Derudover danner forbindelsen to hydrogenbindinger med resterne Asn101 og Ser178. Disse interaktioner letter forankringen af ​​forbindelse 28 til tubulinbindingsstedet [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes indeholdende en sulfonamiddel

, -Umættede derivater af sulfonamid (Tabel S1 og S2, forbindelser 43-54) blev opnået og fysisk-kemisk karakteriseret af Castano et al. Fra en række forbindelser havde forbindelser 43, 44, 45 og 50 en cytotoksisk effekt ved 10 μM. Alle hybridmolekyler var aktive på HTC-116-cellelinjen (-78.33-44.62 procent ) og U251 (en glioblastomcellelinje,-4.20-35 0,40 procent). Forbindelser 44 og 50 var de mest aktive på de fleste cellelinjer （IC50=0.57-12.4 μM for forbindelse 44 og 1.56-40.1 uM for forbindelse 37). Chalcone 44 havde de bedste aktiviteter på K562 leukæmicellelinjer (IC50=0.57 μM). Forbindelsen havde også en god evne til at inhibere HCT-116-linjer (IC50=1.36 uM, LOX IMVI-melanomlinjer （IC50=1.28 μM） og MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Forbindelser, der har to underenheder af chalconer i molekylet, kaldes bis-chalconer. Nogle bis-chalconer er cytotoksiske midler på forskellige humane cellelinjer (A549, DU145, KB (en keratin-dannende tumorcellelinje), HeLa og KB-VN). Bis-chalconer med en biphenylrest i molekylet er aktive på MCF-7, MDA-MB 231, HeLa og HEK-293 (humane embryonale nyre)cellelinjer. Med udgangspunkt i disse præmisser blev der syntetiseret en serie på otte bis-chalconer (Tabel S1 og S2, forbindelser 55-62), hvis anticanceraktivitet blev evalueret på MCF-7- og Caco2-cellelinjerne ved hjælp af MTT-metoden. Alle forbindelser fra serien havde overlegen cis-platinaktivitet på de testede cellelinjer. Bis-chalconen substitueret med to fluorgrupper i position 2 og 5 (forbindelse 61) havde de bedste IC50-værdier på MCF-7-cellelinjerne (1,9 μM), hvilket indikerer en cirka tre gange bedre aktivitet end de andre forbindelser fra serien. Morfologiske ændringer bestemt på MCF-7-celler efter 24 timer af bis-chalconen viser et signifikant fald i niveauet af cellekonfluens sammenlignet med andre forbindelser. For Caco2-cellelinjerne svarede resultaterne til dem for MCF-7. Derudover havde forbindelser 61 og 62 den højeste toksicitet på cellelinjerne, og forbindelser 58 og 59 havde den laveste aktivitet [140].

4.5. Chalconer med nitrogen i molekylet

Aminochalconer er kendt for at have stærke cytotoksiske virkninger. For eksempel viser 2-aminochalconer med en methylendioxyrest i molekylet meget god aktivitet på humane nasopharyngeale planocellulært carcinom (KB-VIN)-cellelinjer. Derudover indikerer en anden undersøgelse, at usubstituerede 2-aminochalconer på aldehydet har pro-apoptotiske effekter på 20 apoptotiske markører [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (forbindelse 77). Det blev også observeret, at inkorporeringen af ​​en nitrogruppe i position 4 af aldehydet (forbindelse 66, 72 og 78) forårsagede nedsat inaktivitet [220].

Serier af aminochalconer og nitrochalconer blev opnået for at evaluere deres cytotoksicitet. Aktiviteten blev bestemt ved MTT-metoden på melanomcellelinjer. Sammenlignet med nitrochalconer har aminochalconer (Tabel S1 og S2, forbindelser 81-91) fordelen af ​​øget opløselighed i biologiske medier. Det blev bestemt, at substitution af chalconer med en aminogruppe er gunstig, idet aktiviteten af ​​disse forbindelser er overlegen i forhold til nitrochalconer. IC50-værdierne viste, at tilstedeværelsen af ​​en aminogruppe på aldehydet forårsagede en stigning i cytotoksicitet, og at aminogruppeforbindelser på acetophenonen havde en svagere aktivitet. For eksempel har forbindelse 87 (hvor aminogruppen er på aldehydresten) højere cytotoksicitet end forbindelse 86 (hvor aminogruppen er på acetophenonresten). Derudover bestemmer antallet af methoxygrupper på acetophenonen den inhiberende styrke af disse forbindelser. De opnåede data indikerer, at aminochalconer substitueret med to eller tre methoxygrupper er mere aktive. I tilfælde af chalconer substitueret med en aminogruppe på position 3 i aldehydet (forbindelse 87 og 90), er cytotoksiciteten højere sammenlignet med aminosubstituerede forbindelser på position 4 (forbindelser 88 og 89). Fra de opnåede chalconer havde forbindelse 87 (med en aminogruppe på position 3 i acetophenonen og med fire methoxygrupper) den bedste aktivitet [221].

Wang et al. opnåede en række aminochalconer (forbindelser {{0}}, tabel S1 og S2), der blev evalueret for anticanceraktivitet på cellelinjer (HTC116 og HepG2) ved MTT-metoden. Alle forbindelser viste sig at have en god/moderat cytotoksisk kapacitet. Den usubstituerede nitrogenforbindelse (forbindelse 92) havde den bedste aktivitet (IC50=0.28 ± 0.06 for HCT116 og 0.19 ± 0,04 for HepG2). Substitution af aminen med alkylgrupper (forbindelse 93, 94, 96 og 98) forårsagede et signifikant fald i antiproliferativ aktivitet. Et markant fald i aktivitet blev observeret på aminochalconen med to 4-(tertbutyl)benzylrester (forbindelse 99). Resultater opnået fra in vitro-evalueringen af ​​tubulinhæmningskapaciteten for forbindelse 92 indikerer, at dens molekylære mål er tubulin, idet IC50-værdien for aminochalcon er 7,1 uM og for colchicin er 9,0 μM. Det blev også observeret, at aminochalconen (forbindelse 92) havde evnen til at øge andelen af ​​celler i G2/M-fasen og blokere cellecyklussen. Dockingundersøgelser for forbindelse 92 viser, at den binder til bindingsstedet for colchicin i tubulin. Aminochalconen antager en "L-formet" konformation i tubulinlommen. 4-Methoxynaphthylgruppen i aminochalconen er placeret i den hydrofobe lomme og er omgivet af resterne Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 og Ala354, med hvilke den danner en stærk hydrofob binding [222].

Ændring af aminogruppen i strukturen af ​​aminochalcon bestemmer hver gang en stigning i anticanceraktiviteten af ​​forbindelser [223]. Med udgangspunkt i denne forudsætning udførte vi et litteraturstudie om antitumoraktiviteten af ​​nogle heterocykliske chalconer med nitrogen i molekylet (azoler).

4.5.1. Azoler

Azoler (imidazol, oxazol, pyrazol, tetrazol, thiazol, 1,2,3-triazol og 1,2,4-triazol, figur 8) udgør den vigtigste klasse af nitrogenheterocykler. Azoler er vigtige farmakoforer til identifikation af nye anticancermidler. Nogle azolderivater (cicatrizing, carboxyamidotriazol og AZD8835) bruges klinisk eller er i kliniske forsøg til behandling af forskellige kræftformer. Hybridisering af chalconer med azoler anses for at være en vigtig måde at identificere nye anticancermidler på [162].

4.5.2. Imidazol

Imidazol (figur 8), en fem-atomet heterocyklus, har en øget polaritet på grund af tilstedeværelsen af ​​to nitrogenatomer. Systemet har en amfoter karakter (det kan have basiske eller sure egenskaber). Imidazol er kendt for at være til stede i mange biologisk aktive forbindelser med anticancer egenskaber [224,225]. Forskellige substituerede 2-benzimidazolderivater er aktive på cellelinjer af brystadenocarcinom, humant hepatocellulært carcinom og humant koloncarcinom [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei et al. opnåede imidazolechalconer (Tabel S1 og S2, forbindelser 104-121) for at evaluere deres evne til at hæmme tubulin. Den antiproliferative aktivitet af forbindelserne blev evalueret på fire forskellige cancercellelinjer (A549, MCF-7, MCF-7/MX (en mitoxantron-resistent human brystcancercellelinje) og HepG2). Mange forbindelser i den opnåede serie viste medium/høje antiproliferative aktiviteter ved mikromolære koncentrationer. Generelt havde imidazol-chalconer højere cytotoksicitet på A549-cellelinjer sammenlignet med de andre analyserede celletyper. Forbindelsen substitueret med tre methoxygrupper på acetophenonen (tabel S1 og S2, forbindelse 121) havde den bedste aktivitet, hvilket kan forklares ved tilstedeværelsen af ​​en trimethoxyphenyl-underenhed som en vigtig farmakofor for potente tubulinhæmmere (f.eks. combretastatin A4, figur 7). Den øgede cytotoksicitet af theimidazolechalcon med en trimethoxyphenylrest (forbindelse 121) skyldtes dets interaktion med tubulin. Forbindelser, hvori phenylresten på acetophenonen var erstattet med en naphthylrest (forbindelse 108, forbindelse 117), havde en god styrke. Dette kan forklares med disse chalconers evne til at trænge ind i cellemembranen på grund af den øgede lipofili. Disse forbindelser har gunstige interaktioner med aktive steder af tubulin. Anvendelse af tubulinpolymerisationsmetoden viste, at de opnåede imidazolchalconer hæmmede, på en koncentrationsafhængig måde, tubulinpolymerisation på en måde svarende til combretastatin A4. Derudover var cytotoksiciteten af ​​de mest aktive forbindelser i serien korreleret med blokade af cellecyklussen i G2/M-fasen og induktion af cellulær apoptose. Dockingundersøgelser viste, at en imidazolechalcon med tre methoxygrupper (forbindelse 121) på acetophenonen havde den bedste evne til at binde til tubulins colchicinbindingssted. Forbindelsen har to interaktioner gennem hydrogenbindinger med katalytisk aktive rester (Ser178 og Ala316) og en kation-II-interaktion med Asn258. Andre hydrofobe interaktioner blev observeret mellem forbindelsen og resterne Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 og Leu248. Hydrofobe interaktioner og hydrogenbindinger dannet mellem forbindelsen og tubulin blev fundet at være ansvarlige for dets hæmmende virkning [227].

4.6.1. Pyrazol

Pyrazol (figur 8) er en vigtig bestanddel af femleddede heterocykler i molekyler. To nitrogenatomer er i tilstødende positioner. Af disse er en grundlæggende og en er neutral. Adskillige metoder er blevet identificeret til at opnå pyrazolderivater, som er vigtige elementer i medicinsk kemi. Undersøgelser har vist, at nogle pyrazolderivater har anticancer egenskaber. For eksempel pyrazol som en farmakofor til anticancerforbindelser såsom Ruxolitinib (blodkræft), Axitinib(nyrecancer) og Crizotinib (lungekræft) [228-231].

4.6.2. Pyrazol Chalcone derivater

En serie på ni chalconer med en pyrazol i molekylet (Tabel S1 og S2, forbindelser 122-130) blev syntetiseret for at evaluere deres anticancerpotentiale. Cytotoksicitet blev evalueret in vitro på A549-cellelinjer under anvendelse af MTT-metoden. Forbindelsen substitueret med en trimethoxyphenylrest på acetophenonen (forbindelse 124) var den mest aktive, idet dens anticancerpotentiale var til stede ved makromolekylære koncentrationer. De opnåede resultater er i overensstemmelse med data fra litteraturen, der indikerer farmakologiske aktiviteter af pyrazoler med en trimethoxyphenylrest i molekylet (cancer, an-

antiproliferative og anti-tubulin egenskaber). For de opnåede forbindelser estimerede docking-studier bindingsinteraktioner mellem Lys347, Lys356 og Glu354. Resultater indikerer tilstedeværelsen af ​​stærke bindingsinteraktioner mellem methoxygruppen af ​​forbindelsen med en trimethoxyphenylrest på acetophenonen og hydrogenatomet i Lys356, mellem carbonyloxygenet med hydrogenatomet i Lys356 og LYS347, og mellem hydrogenet fra benzopyron med atom af Lys4747 [232]. Hawash et al. opnåede hybride chalconmolekyler med 1,{{10}}trisubstituerede pyrazoler (tabel S1, forbindelser 131-172) med en heterocyklus. Bioaktiviteter af derivaterne blev analyseret for HCT116, hepatocellulære (Hub7) og MCF-7 cellelinjer. Generelt havde forbindelser, der havde en thienylunderenhed i 3. position af pyrazolen (forbindelser 131-138), en meget god antiproliferativ aktivitet. Forbindelser med methoxygrupper i position 3 og 4 eller 2 og 5 af phenylen på chalconen (forbindelse 135,136,143,144,160 og 170) havde IC50-værdier på 0.4-3.4 uM på Hub7, MCF,{33}},{30} og HCT116-celler. Udskiftning af thienylresten med benzo [d][1,3]dioxo-5-yl(forbindelser 139-150) resulterede i et signifikant fald i cytotoksicitet [233].

4.6.3. Tetrazol

Tetrazol, en umættet dobbelt heterocyklus med fem atomer, indeholder fire nitrogenatomer og et carbonatom. Biologisk aktive stoffer med tetrazol i molekylet har øget biotilgængelighed, og udskiftning af carboxylsyren med tetrazol medfører en stigning i biotilgængeligheden og en reduktion af bivirkninger. Tetrazolderivatet letrozol bruges klinisk til behandling af tamoxifen-refraktære brystkræftformer [234].

Tetrazol Chalcone Derivater

Monaem et al. opnåede en række tetrazolchalconer (tabel S1 og S2, forbindelser 173-179). For de opnåede forbindelser blev cytotoksicitet evalueret ved MTT-metoden på HCT116, PC3 og MCF-7 cellelinjer og på Vero B (afrikansk grøn abenyrer). Resultaterne blev sammenlignet med cisplatin og 5-fluorouracil. Mange af de opnåede forbindelser havde en aktivitet, der var højere end standarderne på HCT-116- og PC-3-cellelinjer. Ringslutning af chalconer til de tilsvarende pyrazoliner resulterede i et fald i aktivitet [235].

4.6.4. Thiazol

Thiazol, en heterocyklus afledt af thiosemicarbazid, er til stede i forbindelser med antiparasitære, antifungale og antiproliferative egenskaber. Forbindelser med 1,3-triazol substitueret i position 2 og 4 er farmakoforer for tumormidler med signifikant aktivitet. Thiazolderivater har antiproliferative egenskaber, der korrelerer med inhibering af metalloproteaser, nogle kinaser og Bdl2-familieproteiner [236]. To heteroatomer (nitrogen og svovl) har elektronpar, der har evnen til at danne hydrogenbindinger med aminosyrerester af receptorproteiner. Disse interaktioner er ansvarlige for den apoptotiske virkning af thiazolforbindelser på cancerceller. Heterocyklussen er en farmakofor for anticancermidler såsom epothiloner, ixabepilon, bleomycin, thiazofurin, dasatinib og kud773[237].

Thiazol Chalcone Derivater

Farghali et al. opnåede thiazolchalconer (tabel S1 og S2, forbindelser 173-178). Den antiproliferative aktivitet af de opnåede forbindelser blev bestemt på tre cellelinjer (HepG2, A549 og MCF-7). Forbindelse 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({ {10}}methyl-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-on) havde overlegen anticanceraktivitet end doxorubicin og en lang række aktiviteter Chalconen har IC50=1.56, 1.39 og 1.97 μM på henholdsvis HepG2, A549 og MCF-7 linjer, værdierne er halvdelen af ​​doxorubicinværdierne (IC50=3. henholdsvis 54, 3,19 og 4,39 μM) Fra de seks thiazolchalconer viste fem forbindelser meget god cytotoksicitet på de testede cellelinjer, og forbindelsen substitueret med en 2,4-chlorphenylrest (forbindelse 178) havde en moderat aktivitetsniveau. For at evaluere selektiviteten mellem tumor- og normale celler blev tre chalconer med meget godt cytotoksisk potentiale testet på den ikke-cancerøse lungecellelinje WI-38. Forhøjede IC50-værdier(93.44-137 .36 uM) indikerede selektiv cytotoksicitet i maligne lungeceller den sikreste chalcon blev fundet at være den, der var substitueret med 4-methoxyphenyl (forbindelse 173). Denne chalcone hæmmede HepG2-, A549- og MCF-7-celler 88.04,98.8 og 69.72 gange mere end WI38-celler. Derivatet blokerede også signifikant cellecyklussen i G2/M-fasen. Chalconen øgede DNA-indholdet i G2/M-fasen med 2,6 gange og reducerede mængden af ​​DNA i G0/G1- og S-faserne sammenlignet med kontrolceller. Derudover forårsagede forbindelsen en 14.3- stigning i procentdelen af ​​præ-G1-celler sammenlignet med kontrolgruppen, hvilket indikerede en mulig rolle for chalconen i apoptose. Forbindelsens apoptotiske kapacitet blev vurderet ved Annexin V-FITC-metoden. Procentdelen af ​​apoptotiske celler steg signifikant, hvilket indikerer forbindelsens evne til at inducere apoptose. Docking-undersøgelser af de tre mest aktive chalconer viser, at de binder til ATP på CDK1-bindingsstedet, idet bindingsenergierne er -6.373, -5.857 og 5.519. Forbindelserne binder sig på samme måde til aminosyren Leu83 ved at danne to hydrogenbindinger mellem thiazolsvovlen og mellem 2-aminomethylgruppen og Leu83. Derudover har to chalconer evnen til at danne en anden hydrogenbinding med Glu81-resten af ​​målenzymet på niveauet af svovlen på thiazolen [238].

Suma et al opnåede og fysisk-kemisk og biologisk karakteriserede ti chalconer med en thiazol-imidazopyridin-rest i molekylet (tabel S1 og S2, forbindelser 179-188). De opnåede forbindelser blev testet på fire cellelinjer (MCF-7, A549, DU-145 (en prostatacarcinomcellelinje) og MDA MB231 (en brystcarcinomcellelinje)). Metoden, hvorved anticanceraktiviteten blev testet, var MTT-metoden, og den anvendte standard var etoposid. Den mest aktive forbindelse fra serien havde tre methoxygrupper i position 3, 4 og 5 i acetophenonen (forbindelse 180).IC5{{20}}-værdier for forbindelse 18{{24 }} for MCF-7, A549,DU-145 og MDA MB-231 var 0.18± {{30}}.094 μM, henholdsvis 0,66 ± 0,071 μM, 1,03± 0,45 μM og 0,065±0,082 μM.

Forbindelse med en enkelt methoxygruppe på acetophenon (forbindelse 182) havde en meget lavere anticanceraktivitet. Fra SAR-undersøgelser blev det observeret, at tilstedeværelsen af ​​tre methoxygrupper (elektrondonorer) bestemmer en signifikant stigning i bioaktivitet i tilfælde af thiazol-imidazopyridin-derivater. Docking-undersøgelser blev udført på tre potentielle mål: proteinkinaser CLK1(5X81), EGFR (2J5F) og tubulin (1SAO). De opnåede resultater indikerede en sammenhæng mellem aktiviteten af ​​forbindelser og deres virkning på CLK1 [239].

4.6.5. Triazol

Triazol er en pentaatomisk heterocyklisk organisk forbindelse, der indeholder tre nitrogenatomer og to carbonatomer. Det er til stede i to isomere former, 1,2,3-triazol og 1,2,4-triazol [240]. Heterocyklussen er en vigtig farmakofor for molekyler med anticancer, anti-HIV, anti-inflammatoriske og antituberkulose egenskaber. Forbindelsen 1,2,3-triazol er et grundlæggende element i medicinsk kemi, fordi det har evnen til at danne hydrogenbindinger med vigtige biologiske mål [241]. Forbindelsen 1,2,4-triazol påvirker også molekylernes lipofili, polaritet og evne til at danne hydrogenbindinger [242].

Triazol Chalcone derivater

Undersøgelser fra litteratur viser, at 1,2,3-triazol-chalcone-hybridmolekyler har bemærkelsesværdige anticancer-aktiviteter på SK-N-SH-cellelinjer (IC50=1.52 uM) ved at inducere apoptose [243] . Hybridisering af 1,2,4-triazolring med en chalcone forårsagede også signifikant hæmning af cancercellevækst og inducerede apoptose af A549-celler afhængig af caspase 3-aktivitet med en IC50=4.4 μM (forbindelse 189) sammenlignet med-platins IC50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. syntetiserede 1,2,3-triazolchalconer (Tabel S1 og S2, forbindelser 190-198), og deres cytotoksicitet blev bestemt eksperimentelt og i silico. De cancercellelinjer, hvorpå cytotoksicitet blev bestemt, var MCF-7, HeLa og MDA MB231, og den anvendte metode var MTT-metoden. Ud fra de ni testede forbindelser viste triazolderivatet med chlor i metapositionen af ​​substituenten knyttet til triazolen og to methoxygrupper på acetophenonen (forbindelse 196) den bedste aktivitet på alle testede linjer (f.eks. IC50 for MCF-7=1,27 μM og 0,02 μM ved henholdsvis 24 og 48 timer), de opnåede resultater for denne forbindelse er sammenlignelige med resultaterne for cis-platin. Et fald i levedygtige celler blev observeret ved at øge koncentrationen. Resultater af anvendelsen af ​​cellelevedygtighedsmetoden viste, at triazol-chalconer har god oral biotilgængelighed. Lægemiddellignelse blev bestemt af antallet af roterende frie bindinger og regler for Lipinski, Veber, Eagan og Mugge. Alle forbindelser fra serien havde gode farmakokinetiske profiler og opfyldte kriterierne for lægemidler. Serier omfattede farmakoforer med en triazolkerne bundet til en rest -OCH2-. Forbindelser med elektrondonorgrupper, især molekyler substitueret med chlor i metapositionen af ​​triazolringen og to methoxygrupper i meta- og parapositionerne af acetophenon (forbindelse 150), med chlor i metapositionen af ​​substituenten på triazolen og en hydroxy gruppe i metaposition af chalcon (forbindelse 194) eller methyl i metaposition af substituenten knyttet til triazol og med to methoxyrester (forbindelse 193) var de mest aktive cytotoksiske midler fra serien. En mulig bindingsmåde for opnåede forbindelser blev bestemt for EGFR-kinase. Molekyler havde et interval mellem -8.102 og -6.008 kcal/mol og værdier af bindingsenergier mellem -83.05 og 43.696 kcal/mol. Forbindelse med chlor i metaposition af substituent knyttet til triazol og en hydroxygruppe i metaposition af chalcon (forbindelse 198) viste højeste score (-8.102 og -83.05 kcal/mol). Denne forbindelse danner en hydrogenbindingsinteraktion med Asp800, stærk I-II-vekselvirkning med Phe856 og Phe997 og en II-kationinteraktion med Lys745. For alle forbindelser fra serien danner phenylen bundet til triazolen II-II interaktioner med Phe856. Den phenoliske hydroxygruppe danner interaktioner gennem hydrogenbindinger med aminosyren Asp800 [245].

5. Konklusioner

Kræfter en sygdom, der udløses af mange mekanismer og er et stort folkesundhedsproblem. Chalconer er forløbere for alle andre flavonoider og til mange andre heterocykliske forbindelser. Fordelene ved disse forbindelser er relateret til deres talrige biologiske egenskaber, deres mangel på negative virkninger, muligheden for let at opnå dem og muligheden for at danne talrige biologisk aktive forbindelser ved at modulere deres grundlæggende struktur. Derudover er chalconer et udgangspunkt for identifikation af nye anticancerforbindelser. Naturlige og syntetiske chalconer har antitumoregenskaber in vivo og in vitro og er også aktive i lægemiddelresistente kræftformer.

En vigtig mekanisme for den antiproliferative aktivitet af chalconer er inhibering af tubulin og interferens af disse forbindelser med samlingen af ​​mikrotubuli. Substitution af chalconer med tre methoxygrupper er gunstig for deres anti-tubulin aktivitet, da disse forbindelser har en struktur, der ligner A4 combretastatin. Hybridisering af chalconer med anticancerfarmakoforer er gunstig for deres aktivitet. For eksempel har introduktionen af ​​en azol i et molekyle af disse forbindelser ført til en signifikant stigning i deres biologiske egenskaber. Dette faktum kan korreleres med bindingen af ​​disse forbindelser og med den gunstige ændring i lipofile parametre.

Referencer

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Målretning af kræftstamcelleveje til kræftbehandling. Signaltransdukt. Mål. Ther. 2020, 5, 1-35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Systemanalyse af intracellulære pH-sårbarheder til cancerterapi. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Et syn på lægemiddelresistens ved cancer. Natur 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Han, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Målretning mod epigenetiske regulatorer til cancerterapi: Mekanismer og fremskridt i kliniske forsøg. Signaltransdukt. Mål. Ther. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Epigenetisk regulering i human cancer: Den potentielle rolle af epi-lægemiddel i cancerterapi. Mol. Cancer 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. En historie om at udforske kræft i sammenhæng. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 359-376. [CrossRef]

7. Gun, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Målretning af immunceller til cancerterapi. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolisme af immunceller i cancer. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516-531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Molecular principper of metastasis: Et kendetegn for cancer genbesøgt. Signaltransdukt. Mål. Ther. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminosyrer i cancer. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15-30. [CrossRef]

11. Murata, M. Inflammation og cancer. Environ. Sundhed Prev. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et al. Et nyt chalconderivat S17 inducerer apoptose gennem ROS-afhængig DR5-opregulering i mavekræftceller. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Åh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Licochalcone D er direkte målrettet mod JAK2 til induceret apoptose i humant oralt pladecellecarcinom. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780-1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Heat Shock Proteins: Agents of Cancer Development and Therapeutic Targets in Anti-Cancer Therapy. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Løftet om målretning af makrofager i kræftterapi. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241-3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, nye isopimarane diterpener fra Boesenbergia pandurata med TRAIL-resistens overvindende aktivitet. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838-3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sun, Y.; Xu, H. Licochalcone A hæmmer celleproliferation, migration og invasion gennem regulering af PI3K/AKT-signalvejen i oralt planocellulært karcinom. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427-4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Syntese af chalcon-imidderivater og undersøgelse af deres anticancer- og antimikrobielle aktiviteter, inhiberingsprofiler for kulsyreanhydrase og acetylcholinesterase-enzymer. Arch. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61-68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Tumor mikromiljø målrettet nanoterapeutika til cancerterapi og diagnose: En gennemgang. Acta Biomater. 2020, 101, 43-68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin i cancerterapi: Anti-cancer virkninger og virkningsmekanismer. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]