Del 2: Nyre- og spytkirtelfunktioner efter tre cyklusser af PSMA-617-terapi hver fjerde uge hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Cistancheer rhizom af slægten Cistanche i familien Lidangaceae. Den er sød og salt i smagen og varm i naturen. Det hører til nyre- og tyktarmens meridian. Det har visse virkninger af forfriskende nyre-yang og nærende essens og blod. For impotens forårsaget af impotens, nyremangel eller mangel på essens og blod, har Cistanche en vis effekt, når den tages med måde. Derfor har Cistanche en vis nyre-tonificerende effekt. Cistanche har en god terapeutisk effekt på nyremangel. Cistanche er rig på alkaloider,echinacoside, polysaccharider,krystallinske neutrale stoffer, aminosyrer, sporstoffer, vitaminer og andre komponenter. Det kan styrke nyre-yang, genopbygge essens og blod, hæmme forekomsten af ​​"yang-mangel"-symptomer og forhindre vægttab. Det kan effektivt forebygge og behandle sygdomme som mænds nyremangel,impotens, natlig emission, for tidlig ejakulation og kvinders uregelmæssige menstruation, amenoré og infertilitet.

3. Resultater

3.1. Studiebefolkning

I alt 27 patienter, der gennemgik en ordentlig [68Ga]Ga-PSMA PET-scanning samt spyt- ognyre scintigrafi før den første cyklus og 4 uger efter den tredje cyklus af PSMA-RLT blev inkluderet i denne undersøgelse. Gennemsnitsalderen for patienterne var 71±7 år. Før behandlingen var medianen og intervallet for kreatininniveauer for alle patienter henholdsvis 0.95 （0.71-1.16 mg/dL） og serum-PSA-niveauet var 81,03 （5 .91-3305 ug/L）, henholdsvis. Karakteristikaene for de undersøgte patienter er opsummeret i tabel 1. Af disse patienter gennemgik en undergruppe på 24 patienter yderligere spyt- og nyrescintigrafi umiddelbart før hver PSMA-RLT-cyklus.

3.2.Scintigrafi i salioærkirtlen

I alt blev der udført 98 spytscintigrafier. Hos alle patienter (n: 27) og som vist i tabel 2 var der ingen signifikant forskel for EF før såvel som mellem hver behandlingscyklus og fire uger efter den 3. PSMA-RLT-cyklus for højre og venstre ørespytkirtel som samt for højre og venstre submandibulære kirtel og for alle kirtler tilsammen. Med hensyn til peak-tiden i spytscintigrafi før såvel som mellem de tre behandlingscyklusser og en måned efter den sidste behandlingscyklus, var der ingen signifikant forskel for højre og venstre parotis eller for højre og venstre submandibulære kirtel. For alle spytkirtler kombineret gav en ANOVA-test imidlertid signifikante forskelle i værdierne af spidsbelastningstid før start af terapi sammenlignet med værdierne fire uger efter den sidste tredje behandling (p=0.03), med Scheffe test som en post-hoc test, der så ingen signifikante forskelle i middelværdier mellem cyklusser, som vist i tabel 2. Derudover var der ingen signifikant forskel mellem værdierne af RA efter 5 min for venstre og højre ørespytkirtler samt for venstre og højre submandibulære kirtler og for alle kirtler sammen før påbegyndelsen af ​​PSMA-RLT og fire uger efter den sidste tredje cyklus, alt afbildet i tabel 2 og figur 2a.

3.3. Nyrefunktion og scintigrafi

Der var ingen signifikant forskel i gennemsnitlige kreatininniveauer mellem de 3 behandlingscyklusser og 4 uger efter den sidste cyklus:(sidste cyklus 0.98±0.28;2. cyklus: 0 .94± 0.27;3. cyklus: 0.95±0.28; fire uger efter 3. cyklus: 1.02±0,35;p{{ 21}}.58), som vist i tabel 3. Desuden parametre for relativnyrefunktionerhvervet fra nyrescintigrafi såsom hældningerne af højre og venstre Patlak afslørede ikke signifikante forskelle mellem de første tre behandlingscyklusser og en måned efter den tredje cyklus hos alle undersøgte patienter: Patlak højre 1. cyklus: 47,3±11,9; 2. cvcle:48.9±13.1;3. cyklus:51.6±8.0; fire uger efter 3. cyklus:45,4±11,1;p{{20}}.28)og (Patlak venstre:1.cyklus:52,7 ±11,9;2.cyklus:51,1±13,1;3.cyklus:48,4±8. 0 fire uger efter 3. cyklus: 54,6±11,1;p=0.28). Der var heller ingen signifikant forskel for integralet på 0,7 til 2 minutter over renogramkurverne normaliseret til den injicerede aktivitet som et mål for clearance, ligesom der ikke var nogen signifikant forskel mellem værdierne før de tre cyklusser behandling og værdierne fire uger efter den tredje-til-sidste cyklus:(begge nyrer kombineret:1. cyklus: 94,5± 46,7; 2. cyklus:94,3±40,5;3. cyklus: 101,5±36,5; fire uger efter 3. cyklus: 83,1±32,7;p=0.16), (højre nyre: 1. cyklus: 88,7±42,3; 2. cyklus: 89,1± 38,8; 3. cyklus: 100,8±31,7; fire uger efter 3. cyklus: 7.0. ±34,2;p=0.20)og (venstre nyre:1. cyklus: 100,4±50,5; 2. cyklus:99,7±43,0;3. cyklus: 102,2±41,8; fire uger efter 3. cyklus:89,2±30,6;p {113}}.67), se tabel 3 og figur 2b.

3.4. 168Ga]Ga-PSMA PET-billeddannelse

Kvantificering af [6Ga]Ga-PSMA PET-billederne viste en signifikant forskel i SUVmax-værdierne for hele submandibulære kirtler på begge sider (20,2±5,5 vs.16,6±4,8;p= 0.001) før den første cyklus og 4 uger efter den tredje behandlingscyklus. Desuden SUVmax-værdier for venstre（20.5主 5.7vs.16.6±4.8; p=0.014） og højre （19.9 土 5.4 vs. 16.6主 4.9;p= 0.03） submandibulære kirtler faldt signifikant fire uger efter den tredje behandlingscyklus sammenlignet med SUVmax-værdierne før terapistart, tabel 4.

Vedrørende metabolisk volumen viste resultaterne derimod ingen signifikant forskel mellem PSMA-scanningen før og 4 uger efter den sidste behandlingscyklus, hverken for højre eller venstre side eller for hele den submandibulære kirtel, se tabel 4 og figur. 2c.

3.5. Spørgeskema

Ud af de 27 patienter udfyldte 21 et spørgeskema vedrørende mundtørhed før de opnåede den første cyklus, 20 før den anden cyklus, 14 før den tredje cyklus og 19 en måned efter den tredje cyklus. Af disse svarede fire patienter "ja" (19 procent) og sytten (81 procent) svarede "nej" til spørgsmålet om tør mund, før de fik PSMA-RLT. Før anden cyklus svarede tre mænd (15 procent) "ja" og sytten (85 procent) svarede "nej". Før den tredje cyklus svarede to patienter (14 procent ) "ja" og tolv (86 procent ) svarede "nej". Fire uger efter den tredje cyklus gav syv patienter (37 procent) et "ja"-svar og tolv (63 procent) svarede "nej". Resultaterne af Cochran's O-testen indikerede ingen signifikante forskelle med hensyn til spørgsmålet om mundtørhed (ja eller nej) før opnåelse af hver cyklus og fire uger efter den sidste tredje cyklus, p=0.19.

4. Diskussion

Spytkirtler har en høj ekspression af PSMA-receptorer og er følgelig det organ med den højeste absorberede strålingsdosis (1.0±0.6 Gy/GBq) efter PSMA-RLT [43]. Denne undersøgelse er den første, der anvender både spytkirtelscintigrafi og [68Ga]Ga-PSMA PET-billeder til at vurdere effekten af ​​et intensivt PSMA-RLT-regime med tre cyklusser af 7400 PSMA-RLT hver fjerde uge på spytkirtelfunktionen. Udover det faktum, at værdierne af spytscintigrafiparametre som EF, RA efter 5 min og peak-tid ikke ændrede sig signifikant før og efter behandling med dette terapeutiske regime, var der kun en lille, men statistisk ikke-signifikant stigning fra 19 procent til 37 procent af patienterne rapporterede om mundtørhed. Dette er i god overensstemmelse med den milde og forbigående svækkelse af spytkirtlerne, der tidligere er noteret i andre undersøgelser under forskellige PSMA-RLT-regimer. Ahmadzarfar et al. rapporterede tørre læber hos kun 20 procent af patienterne 2 uger efter at have modtaget en cyklus på 4.1-6.1 GBq[/Lu]Lu-PSMA-617 [31]. Andre undersøgelser har enten rapporteret midlertidig xerostomi eller kun en lille procentdel af xerostomi (ca. 8,7 procent) hos mænd, som fik 1-2 cyklusser på 4.1-7.1 GBq PSMA-RLT[44,45]. Derudover registrerede Scarpa et al. xerostomi hos tre ud af ti patienter, som var forbigående hos to patienter og permanent hos kun én patient [46], og Kratochwil og kolleger beskrev relevant xerostomi efter tre PSMA-RLT-cyklusser hos to ud af tredive. patienter [27]. Selvom det kun var let (dvs. grad 1) eller forbigående funktionsnedsættelse, påviste andre tidligere undersøgelser xerostomi hos en stor del af patienterne (87 procent) efter op til fire cyklusser af 7,5 GBq PSMA-RLT[43,47]. For de patienter, vi undersøgte, steg den gennemsnitlige peak-tid med cirka et minut, når vi sammenlignede værdier før og fire uger efter den tredje cyklus, hvilket indikerer en let svækkelse af spytkirtlens funktion efter tre behandlingscyklusser.

Desuden viste resultaterne af den kvantificerede [6Ga]Ga-PSMA PET-scanning et signifikant fald i SUVmax for højre og venstre submandibulære kirtler og for begge submandibulære kirtler kombineret. Dette er i overensstemmelse med resultaterne af en tidligere undersøgelse [46], hvor et signifikant fald i SUVmax også var tydeligt for submandibulære kirtler efter 2-3 cyklusser på 6,1±0,3 GBq PSMA-RLT. Faktisk er PSMA kendt for at blive udtrykt på epitelet af acinære kirtelceller og ikke på kanalceller [48]. Faldet i SUVmax kan således sandsynligvis forklares med celledød som følge af spyttoksicitet, som er ledsaget af et funktionstab. I modsætning til Scarpa et al. som fandt et signifikant fald i volumenet af de submandibulære kirtler fra 7,5 ml til 6,2 ml, fandt vi ikke en meningsfuld ændring i det metaboliske volumen, som skulle være forbundet med et mærkbart celletab. Dette understøttes også af den betragtning, at hvis man antager en absorberet dosis til spytkirtlerne på 0,8 til 2,5 Gy/GBq [49], er den maksimale kumulative dosis under vores behandlingsregime på 3 cyklusser på 7,4 GBq kun en smule. overskrider den kritiske dosis til spytkirtlerne på 26-50 Gy[43]. Som nævnt i indledningen kan PSMA-RLT også udføres med alfa-emittere, især med [225Ac]Actinium. Her er spytkirteltoksicitet også en vigtig begrænsende faktor for denne terapi [50,51. Således ville undersøgelser, der kan sammenlignes med vores med spytkirtelscintigrafi, være gavnlige til at vurdere den præcise indvirkning af sådanne terapier på spytkirtelfunktionen.

Med hensyn til nyrefunktionen var der ingen signifikant ændring i gennemsnitlige kreatininniveauer under hele behandlingens varighed og fire uger efter den sidste cyklus. Dette stemmer godt overens med resultaterne af flere andre undersøgelser, der brugte andre terapeutiske regimer, hvor ingen signifikante ændringer i nyrefunktionen også blev rapporteret efter PSMA-RLT. Blandt dem er det nylige arbejde af Rosar et al. som viste en stigning i GFR bestemt af MDRD-formlen efter seks cyklusser af PSMA-RLT med en medianaktivitet på 6,5 GBq [52]. Nogle undersøgelser beskrev en dosisafhængig mild nyrefunktionsnedsættelse på cirka 4,5 procent efter 2-5 fem cyklusser af PSMA-RLT med en gennemsnitlig kumulativ [//Lu]lutetiumdosis på 18,8± 6,7 GBq ved 6-10 uge intervaller [53,54]. I andre tidligere undersøgelser, såsom undersøgelsen af ​​Yadav et al., blev der ikke påvist nefrotoksicitet hos 31 patienter efter 1.11-5.55 GBq [177LulLu-PSMA-617 [55]. Andelen af ​​patienter med forhøjet cystatin C, som havde en højere diagnostisk sensitivitet end serumkreatinin og kunne påvise selv moderat GFR-begrænsning, steg fra 25 procent ved baseline til 58 procent efter behandling i en undersøgelse af Yordanova et al. [23], hvilket yderligere kan indikere en lille reduktion på kun omkring 30 procent fra baseline og den lave behandlingsbyrde på nyrefunktionen hos mCRPC-patienter. Ikke desto mindre har Rahbar et al. fandt ingen signifikant ændring i median kreatinin og median tubulær ekstraktionshastighed hos mandlige patienter, som oplevede op til to doser PSMA-RLT med en gennemsnitlig aktivitet på 5,9±0,5 GBq [56].

I det væsentlige, selv under vores strengere behandlingsinterval på kun 4 uger, var der ingen relevant nefrotoksicitet, hvilket også blev bekræftet af resultaterne af nyrescintigrafi.

Specifikt, opdagelsen af, at integralet ({{0}}.7-2.0min)/aktiviteten, som en surrogatparameter for nyrefunktionen, ikke ændrede sig signifikant, tyder på, at der ikke er nogen klinisk relevant begrænsning af nyrefunktionen. opstår efter PSMA-RLT. Ligeledes afslørede implikationen af ​​[51Cr]Cr-EDTA GFR i studiet af Hofman et al. for at evaluere nyretoksicitet under virkningen af ​​PSMA-RLT ingen nyretoksiske virkninger af denne terapi på mCRPC-patienter efter opnåelse af op til 4 cyklusser med en median aktivitet på 7,5 GBq og en median tid mellem behandlingscyklusser på 6,1 uger [47].

På trods af brugen af ​​scintigrafi som en pålidelig undersøgelse til at vurdere spyt- og nyrefunktion i en kohorte af patienter, der alle opnåede en homogen terapiprotokol med samme aktivitetsdosis og intervallet mellem cyklusserne, det retrospektive design af undersøgelsen og den lille prøvestørrelse af analyserede patienter kan begrænse resultaterne af denne forskning. Derfor kunne forskelle i patientpopulationen med hensyn til deres præ-PSMA-RLT-behandlinger inklusive kemoterapi, som kan påvirke nyrefunktionen negativt, og tumorstadier have påvirket forekomsten af ​​behandlingstoksicitet observeret hos patienter inkluderet i denne undersøgelse. Derudover er den korte opfølgningsperiode på kun 4 uger efter den sidste behandlingscyklus et andet problem, der kan hindre konklusionerne af denne nuværende undersøgelse.

5. Konklusioner

Alt i alt konkluderede vi, at spytkirtlen og nyrefunktionen hos mCRPC-patienter kun var lidt påvirket under det mere restriktive behandlingsregime på 7,4 GBq pr. cyklus og et interval på kun 4 uger mellem cyklusser. Dette understøtter yderligere den gode tolerabilitet og uskyldighed af PSMA-RLT hos mandlige patienter med mCRPC, selvom longitudinelle undersøgelser af spytkirtelfunktionen efter PSMA-RLT kan give en bedre vurdering af de langsigtede virkninger af denne terapi.

Referencer
1. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimater af forekomst og dødelighed på verdensplan for 36 kræftsygdomme i 185 lande. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209-249. [CrossRef] [PubMed]
2. Sved, SD; Pacelli, A.; Murphy, GP; Bostwick, DG Prostataspecifik membranantigenekspression er størst ved prostataadenokarcinom og lymfeknudemetastaser. Urology 1998, 52, 637-640. [CrossRef]
3. Ghosh, A.; Heston, WD Tumorer er rettet mod prostataspecifikt membranantigen (PSMA) og dets regulering i prostatacancer. J. Cell. Biochem. 2004, 91, 528-539. [CrossRef]
4. O'Keefe, DS; Bacich, DJ; Huang, SS; Heston, WD Et perspektiv på den udviklende historie om PSMA-biologi, PSMA-baseret billeddannelse og endoradioterapeutiske strategier. J. Nucl. Med. 2018, 59, 1007-1013. [CrossRef] [PubMed]
5. Sølv, DA; Pellicer, I.; Fair, WR; Heston, WD; Cordon-Cardo, C. Prostataspecifik membranantigenekspression i normalt og malignt humant væv. Clin. Cancer Res. 1997, 3, 81-85. [PubMed]
6. Bostwick, DG; Pacelli, A.; Blute, M.; Roche, P.; Murphy, GP Prostataspecifik membranantigenekspression i prostatisk intraepitelial neoplasi og adenokarcinom: En undersøgelse af 184 tilfælde. Cancer 1998, 82, 2256-2261. [CrossRef]
7. Hillier, SM; Maresca, KP; Lu, G.; Merkin, RD; Marquis, JC; Zimmerman, CN; Eckelman, WC; Joyal, JL; Babich, JW 99mTc-mærkede småmolekylehæmmere af prostataspecifikt membranantigen til molekylær billeddannelse af prostatacancer. J. Nucl. Med. 2013, 54, 1369-1376. [CrossRef] [PubMed]
8. Eder, M.; Schäfer, M.; Bauder-Wüst, U.; Hull, W.-E.; Wängler, C.; Mier, W.; Haberkorn, U.; Eisenhut, M. 68Ga-Complex Lipophilicity and the Targeting Property of a urea-based PSMA inhibitor for PET Imaging. Biokonjug. Chem. 2012, 23, 688-697. [CrossRef] [PubMed]
9. Weineisen, M.; Schottelius, M.; Simecek, J.; Baum, RP; Yildiz, A.; Beykan, S.; Kulkarni, HR; Lassmann, M.; Klette, I.; Eiber, M.; et al. 68Ga- og 177Lu-mærket PSMA I&T: Optimering af et PSMA-målrettet termanostisk koncept og First Proof-of-Concept Human Studies. J. Nucl. Med. 2015, 56, 1169-1176.
10. Mease, RC; Dusich, CL; Foss, CA; Ravert, HT; Dannals, RF; Seidel, J.; Prideaux, A.; Fox, JJ; Sgouros, G.; Kozikowski, AP; et al. N-[N-[(S)-1,3-Dicarboxypropyl]Carbamoyl]-4-[18F]Fluorobenzyl-l-Cystein, [18F]DCFBC: En ny billeddiagnostisk probe til prostatacancer . Clin. Cancer Res. 2008, 14, 3036-3043. [CrossRef]
11. Kratochwil, C.; Bruchertseifer, F.; Giesel, FL; Weis, M.; Verburg, FA; Mottaghy, F.; Kopka, K.; Apostolidis, C.; Haberkorn, U.; Morgenstern, A. 225Ac-PSMA-617 til PSMA-målrettet -strålebehandling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. J. Nucl. Med. 2016, 57, 1941-1944. [CrossRef]
12. Ris, M.; Malhotra, SV; Stoyanova, T. Andengenerations antiandrogener: Fra opdagelse til standardbehandling ved kastrationsresistent prostatacancer. Foran. Oncol. 2019, 9, 801. [CrossRef]
13. Nuhn, P.; De Bono, JS; Fizazi, K.; Freedland, SJ; Grilli, M.; Kantoff, PW; Sonpavde, G.; Sternberg, CN; Yegnasubramanian, S.; Antonarakis, ES Opdatering om systemiske prostatacancerterapier: Håndtering af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer i æraen af ​​præcisionsonkologi. Eur. Urol. 2018, 75, 88-99. [CrossRef] [PubMed]
14. Nguyen-Nielsen, M.; Borre, M. Diagnostiske og terapeutiske strategier for prostatakræft. Semin. Nucl. Med. 2016, 46, 484-490. [CrossRef] [PubMed]

For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com