Del 2: Kardiovaskulære og nyreudfald med finerenon hos patienter med type 2-diabetes og kronisk nyresygdom: FIDELITY Pooled Analysis
May 26, 2022
For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com
Resultater
Fra september 2015 til oktober 2018 blev 33 292 patienter fra 48 lande screenet, og 13 171 patienter blev randomiseret (Supplerende materiale online, figur S3). Kritiske GCP-overtrædelser relateret til stedet eller patientens uredelighed resulterede i en prospektiv udelukkelse af 145 patienter (se Supplerende materiale online, appendiks), hvilket efterlod en population på 13026 patienter, som der blev udført statistiske analyser på.
Patientkarakteristika, medicin og demografi ved baseline var afbalanceret mellem patienter randomiseret til finerenon og placebo (tabel 2 og supplerende materiale online, tabel S1; offentliggjort tidligere). Den gennemsnitlige eGFR var 57,6 ml/min/1,73 m² og median UACR var 515 mg/g . Samlet set havde 10,2 procent, 41,0 procent og 48,3 procent af patienterne moderat, høj og meget højNyre sygdomForbedring af risikoscore for globale resultater (Supplerende materiale online, figur S4). En historie med kardiovaskulær sygdom blev rapporteret hos 45,6 procent af patienterne. Blodglukose (gennemsnitlig glykeret hæmoglobin 7,7 procent) og blodtryk (gennemsnitligt systolisk blodtryk 136,7±14,2) var moderat godt kontrolleret. Baseline kardiovaskulær medicin inkluderede statiner, anti-blodplader og diuretika hos henholdsvis 72,2 procent, 56.0 procent og 51,5 procent af patienterne og hæmning af renin-angiotensin-systemet hos 99,8 procent af patienterne. Glukagon-lignende peptid{{20}}-receptoragonister (GLP-1RA'er) og natrium-glucose-co-transporter-2(SGLT-2)-hæmmere blev brugt af 7.2 procent og 6,7 procent af patienterne. Medicin påbegyndt efter påbegyndelse af studiemedicin er opsummeret i Supplerende materiale online, tabel S2. Medianopfølgningsperioden var 3,0 år [interkvartilområde (IQR) 2.3-3.8 år].
Klik her for at lære, hvad cistanche bruges til
Det sammensattekardiovaskulært resultat(tid til kardiovaskulær død, ikke-dødelig M, ikke-dødelig slagtilfælde eller HHF) forekom hos 825 (12,7 procent) patienter, der fik finerenon, og 939 (14,4 procent) patienter, der fik placebo(HR,0).{{9 }};95 procent Cl,0.78-0.95;P=0.0018;Figur 1 og 2). Signifikant lavere forekomster af HHF forekom med finere-none vs. placebo(HR,0,78;95 procent Cl,0.66-0.92[P=0.0030], figur 2 og 3). Kardiovaskulær død og ikke-dødelige Ml-incidenser var retningsbestemt i overensstemmelse med det kardiovaskulære sammensatte resultat; ikke-dødelig slagtilfælde var ens med finerenon og placebo (figur 2 og 3). Baseret på en risikoforskel mellem grupper på 2,2 procent efter 3 år, ville 46 (95 procent Cl,29-109)patienter skulle behandles med finerenon for at forhindre én sammensat kardiovaskulær udfaldshændelse. Konsistente resultater blev observeret i forudspecificerede undergrupper (herunder dem med SGLT-2-hæmmer eller GLP-1RA-baselinebrug; Supplerende materiale online, figur S5), og en forudspecificeret følsomhedsanalyse under behandling (inklusive alle hændelser fra randomisering op til 30 dage efter sidste indtagelse af undersøgelseslægemiddel) bekræftede resultaterne af hovedanalysen (Supplerende materiale online, tabel S3). Resultater for hvert af de kardiovaskulære og renale endepunkter ved individuelt forsøg i FIDELITY, inklusive P-interaktionsværdier, er præsenteret i Supplerende materiale online, figur S6.
The incidence of the composite kidney outcome(time to the first onset of kidney failure, sustained>57 procent fald i eGFR fra base-line over mere end eller lig med 4 uger eller nyredød) var signifikant lavere med finere-enone vs. placebo (figur 1 og 2), hvilket forekom hos 360(5,5 procent) ) patienter, der fik finerenon og 465 (7,1 procent ) patienter, der fik placebo (HR,0.77;95 procent Cl,0.67-0.88; P=0.{ {32}}002); antallet, der var nødvendigt for at behandle baseret på en risikoforskel mellem grupper på 1,7 procent efter 3 år, var 60 (95 procent Cl, 38-142). Analyse af det vedvarende større end eller lig med 57 procent fald i eGFR-komponent viste en 30 procent risikoreduktion(HR, 0,70;95 procent Cl, 0.60-0.83;P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">
Det sammensatte nyreudfald af nyresvigt, vedvarende større end eller lig med 40 procent eGFR-fald, ellernyredødforekom hos 854 (13,1 procent ) og 995 (15,3 procent ) patienter, der fik henholdsvis finerenon og placebo (HR, 0.85;95 procent Cl,0.{{10} }.93; P=0.0004; figur 1 og 2). Incidensen af dødelighed af alle årsager (figur 1 og 2) og hospitalsindlæggelse uanset årsag (figur 2) med finerenon var ikke signifikant forskellige fra placebo (henholdsvis P=0.051 og P=0}.087) . Den gennemsnitlige ændring i UACR fra baseline til 4 måneder var 32 procent lavere med finerenon vs. placebo (forholdet mellem mindste kvadraters gennemsnitlig ændring fra baseline, 0,68;95 procent Cl,0.66-0.70), en effekt, der opretholdes hele vejen igennem forsøget (Supplerende materiale online, figur S7A).
Lignende forekomster af investigator-rapporterede behandlingsudspringende bivirkninger blev observeret mellem behandlingsgrupper (tabel 3 og supplerende materiale online, tabel S4). Alvorlige bivirkninger forekom hos 31,6 procent af patienterne i finerenongruppen og 33,7 procent af patienterne i placebogruppen. Nyrerelaterede uønskede hændelser, herunder akut nyreskade, forekom i tilsvarende andele af patienter mellem grupperne. Hyperkaliæmi-relaterede bivirkninger forekom hyppigere med finerenon (14.0 procent ) vs. placebo (6,9 procent ), men ingen hyperkaliæmi-relaterede bivirkninger var fatale, og kun en lille del førte til permanent behandlingsophør [1,7 procent (incidensrate 0,66 pr. 100 patientår) og henholdsvis 0,6 procent (hyppighedsrate 0,22 pr. 100 patientår) eller indlæggelse (0 henholdsvis ,9 procent og 0,2 procent). Efter den fjerde behandlingsmåned var ændringen i serumkalium fra baseline plus 0,21 mmol/L [standardafvigelse(SD)0,47 mmolL] med finerenon og plus 0,02 mmol L(SD 0,43 mmol/L) med placebo; det gennemsnitlige serumkalium var stabilt over tid derefter (Supplerende materiale online, figur S7B).
Hypokaliæmi forekom mindre hyppigt med finerenon (1,1 procent) sammenlignet med placebo (2,3 procent), mens gynækomasti var ens i finerenongruppen (0,1 procent) og placebogruppen (0,2 procent) . Patienter, der fik finer-none, havde en beskeden reduktion i det gennemsnitlige systoliske blodtryk sammenlignet med patienter, der fik placebo [ændring i det gennemsnitlige systoliske blodtryk efter 4 måneder var {{10}},2 mmHg (SD 15.0 mmHg) med fin-ingen og plus 0,5 mmHg (SD 14,6 mmHg) med placebo; Supplerende materiale online.
Diskussion
Den samlede analyse af to komplementære forsøg omfattende 13 026 patienter med et bredt spektrum afCKDogtype 2 diabetes, alle behandlet med en optimeret dosis af en ACEi eller ARB,7.10 giver robust bevis for både kardiovaskulær og nyrebeskyttelse med finerenon vs. placebo. Baseret på FIDELIO-DKD forsøgsresultaterne er finerenon i øjeblikket indiceret til at reducere risikoen for vedvarende eGFR-fald, ESKD, kardiovaskulær død, ikke-dødelig Ml og HHF hos voksne patienter med CKD forbundet med type 2-diabetes.7·16 På tværs af FIDELITY-populationen var den relative risikoreduktion 14 procent for det sammensatte kardiovaskulære udfald og 23 procent for det sammensatte nyreudfald; kardiovaskulære resultater på tværs af undergrupper efter baseline demografi og kliniske karakteristika var generelt konsistente. Resultaterne af denne analyse giver tryghed med hensyn til sikkerheden og effektiviteten af finerenon på tværs af et bredt spektrum af patienter med CKD og type 2-diabetes med en grad af præcision, som tidligere ikke var mulig at opnå ved at overveje de to forsøg separat.
MRA'er er indiceret til behandling af patienter med kronisk symptom-automatisk hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion18 - sådanne patienter blev udelukket fra FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD undersøgelserne710 - men data, der understøtter brugen af MRA'er til at reducere risikoen for udvikling af hjertesvigt i patienter med CKD og type 2-diabetes er begrænsede. FIDELITY-analysen giver bevis for, at finerenonbrug hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og type 2-diabetes, en befolkning med høj risiko for at udvikle hjertesvigt, forhindrer HHF. I FIDELITY-analysen var HHF den primære årsag til den kardiovaskulære fordel med finerenon med en relativ risikoreduktion på 22 procent i forhold til placebo(P=0.0030), i en population, der udelukkede patienter med kronisk symptomatisk hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion ved indkøringsbesøget.710Dette fund er vigtigt, fordi hjertesvigt er en væsentlig kilde til sygelighed og sundhedsomkostninger blandt patienter med kronisk nyreinsufficiens og type 2-diabetes1-21; derfor kan forebyggelse af sådanne hændelser forbedre patientresultater og potentielt reducere sundhedsomkostninger. Det faktum, at finerenon sænker HHF-risikoen på tværs af CKD-spektret, understreger desuden behovet for at screene alle patienter med type 2-diabetes for denne risikofaktor.
The FIDELITY analysis shows not only a 30% reduction in the risk of a sustained ≥57% decrease in eGFR on top of optimized ACEi or ARB therapy but also a relative risk reduction of 20% in ESKD with finerenone vs. placebo (P=0.0403). The relative risks of all components of the kidney composite outcome were reduced with finer-none vs. placebo, except for time to renal death (this finding was likely due to low event numbers, although the HR of 0.53 still favoured finerenone over placebo). The relative risk of a sustained>57 procent fald i eGFR blev reduceret med 30 procent, ESKD med 20 procent, vedvarende fald i eGFR til<15mlmin .73="" m²by="" 19%,="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">
Tidligere forsøg med dobbelt renin-angiotensin-systemblokade har ikke vist kardiovaskulær eller nyrebeskyttelse blandt patienter med CKD og type2diabetes, hvilket tyder på, hvordan renin-angiotensin-aldosteronsystemet blokeres vigtigt.42 FIDELITY-analysen tyder på en stærk effekt af MR-overaktivering i patogenesen af både kardiovaskulær sygdom og CKD progression hos patienter med CKD og type 2 diabetes.
Tidligere undersøgelser, der vurderede SGLT-2-hæmmere hos patienter med CKD og type 2-diabetes, såsom CREDENCE eller DAPA-CKD, omfattede patientpopulationer, der repræsenterede en væsentlig mindre del af CKD-spektret end FIDELITY-analysen.27 Fordi forsøgene var forskellige i population , design og andre aspekter beskrevet tidligere, kan deres resultater ikke direkte sammenlignes med FIDELITY-analysen.1I FIDELITY modtog 877 patienter (6,7 procent ) SGLT-2-hæmmere og 944 patienter (7,2 procent ) modtog GLP{{12} }RA'er ved baseline, og de kardiovaskulære og nyremæssige fordele ved finerenon er mindst lige så store hos patienter på SGLT-2-hæmmere eller GLP-1RA'er som hos dem uden prækliniske data om den indledende kombination af finerenon og empagliflozin i en rottemodel af hypertension-induceret end-organskade viste også, at kombinationstilgangen gav en beskyttende effekt på tværs af forskellige kardiorenale udfald.28Det er muligt, at der er en additiv effekt af kombinationen af f inerenon oven på SGLT-2-hæmmere eller GLP-1RA'er, som kan relateres til deres særskilte virkningsmekanismer. Dette var dog ikke et randomiseret forsøg med finerenon og SGLT-2-hæmmer eller GLP-1RA-kombinationsterapi, og effektiviteten og sikkerheden af disse midler i kombination vil blive bestemt i fremtidige kliniske forsøg og analyser.
På grund af sin virkningsmekanisme forventes finerenonbehandling at øge serumkaliumkoncentrationen gennem MR-antagonisme. I FIDELITY var hyperkaliæmi hyppigere med finerenon vs. placebo. Hyppigheden af hyperkaliæmi-relaterede bivirkninger med klinisk effekt var imidlertid lav, med hyperkaliæmi-relateret permanent behandlingsophør hos kun 1,7 procent af patienterne, der fik finerenon vs. 0,6 procent med placebo over en median opfølgning på 3.0år (IQR 2.3-3.8år). Hypokaliæmi forekom mindre hyppigt hos finerenon-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter.
Potassium intake was not restricted during the trials, but finerenone or placebo was withheld in cases where potassium concentrations >5,5 mmol/L blev påvist, indtil kaliumkoncentrationerne faldt til<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">
Selvom denne forudspecificerede samlede analyse af to undersøgelser med lignende protokoller inkluderede en stor patientpopulation med CKD og type 2-diabetes, er begrænsningerne, at den ikke inkluderede patienter med ikke-albuminurisk CKD, og kun en lille del af sorte patienter blev inkluderet. Siden udformningen af FIGARO-DKD- og FIDELIO-DKD-undersøgelserne er SGLT-2-hæmmere dukket op som terapeutiske muligheder for patienter med CKD og type 2-diabetes.30Nogle patienter i finer-none fase I-studierne modtog også disse nye midler kl. studiestart, og konsistente kardiovaskulære fordele blev observeret i disse grupper.
Som konklusion reducerede finerenon risikoen for klinisk vigtige kardiovaskulære og nyreudfald i forhold til placebo på tværs af spektret af CKD hos patienter med type 2-diabetes. Resultaterne fremhæver vigtigheden af tidlig behandling, før CKD har udviklet sig for at forbedre resultaterne i denne patientpopulation.
