Del 1: Skræddersyet funktionalisering af naturlige phenoler for at forbedre biologisk aktivitet

For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Fenolerer udbredt i naturen og er hovedbestanddelene i flere planter og æteriske olier. Naturlige phenolers antimikrobielle,anti-bakteriel, antioxidant, farmakologiske og ernæringsmæssige egenskaber er i dag veletablerede. På grund af deres særlige biologiske rolle er der derfor i øjeblikket talrige undersøgelser i gang for at overvinde deres begrænsninger samt for at øge deres aktivitet. I denne gennemgang er funktionaliseringen af ​​udvalgte naturlige phenoler kritisk undersøgt, hvilket hovedsageligt fremhæver deres forbedrede bioaktivitet efter de korrekte kemiske transformationer. Især udforskes funktionalisering af de mest almindelige naturligt forekommende monophenoler, diphenoler, lipidphenoler, phenolsyrer, polyphenoler og curcuminderivater.

Nøgleord: carvacrol; thymol; eugenol; resveratrol; hispolon; hydroxytyrosol; lipidphenoler;phenolsyrer; polyphenoler; curcumin

Klik her for at få flere oplysninger

1. Introduktion

Naturligphenoler, hovedsageligt af vegetabilsk oprindelse, får stigende opmærksomhed, efterhånden som indsigten i deres biologiske aktivitet øges.

I de senere år er der dukket mange anmeldelser op om phenolprofiler af planter og/eller æteriske olier, som vidner om antimikrobiel, antibakteriel [1-4], antioxidant [5-10] samt farmakologiske [{{ 4}}] og ernæringsmæssige [19-21] egenskaber, sammen med en meget informativ bog [22]. I lyset af deres betydning var undersøgelser rettet mod at forædle planter, der kunne øge indholdet af bioaktive phenoler [23]. Forskningen på området fortsætter, og flere og flere planter undersøges for deres phenoliske indhold og relaterede bioaktivitet [24-41]. Detantioxidantaktiviteten af ​​naturlige phenoler har været relateret til deres rensende evne mod frie radikaler [42]. Særligt interessant er muligheden for at indkapsle phenoler - såvel som andre naturlige forbindelser - i chitosan-biopolymerer [43] eller i -cyclodextrin [44].

Det skal bemærkes, at anvendelsen af ​​moderne ekstraktionsteknikker [45-52] gør bestemmelsen af ​​phenolforbindelser i plantematricer mere tilgængelig og komplet.

Nye anvendelser af naturlige phenoler på forskellige områder er rapporteret i fiskeakvakultur [53], sportspræstationer [54], fiskegelatine og gelatine fra bovin hudmodifikation ved tværbinding med naturlige phenolsyrer[55,56]. Avancerede ekstraktionsteknologier gjorde det muligt at bruge phenolekstrakter fra nogle planter til fødevarekonservering [57-60]. Desuden bliver teknologiske applikationer tilgængelige, som f.eksanti-bakterielfilm baseret på cellulose/phenolarter |61l, antimikrobielle emballagefilm baseret på nano-indkapsling af bioaktive olier gennem emulsionspolymerisering [62], brandhæmmende phenolskum [63] og naturlige fiberforstærkede kompositter med lignin phenol bindemiddel [64] .

Selvom det er uden for rammerne af denne gennemgang, er det værd at signalere brugen af ​​naturlige phenolforbindelser som byggesten til at opnå funktionelle materialer [65] eller som antioxidanter til biodiesel [66].

Med så meget information indsamlet og tilgængelig, var det næste skridt bestræbelserne på at forstå de strukturelle faktorer, der er ansvarlige for bioaktivitet, ved at undersøge struktur-aktivitetsforholdet mellem antioxidant-phenolforbindelser [67,68].

Fra et kemisk synspunkt kan det være interessant at lede efter kemisk derivatisering af naturlige phenoler, der med tiden fører til øget biologisk aktivitet. Faktisk førte behandling med diazomethan af phenolekstrakter til derivater, der var mere egnede som antioxidanter til lipofile fødevarer [69]. I betragtning af betydningen for menneskers sundhed, blev repræsentative metoder til kemisk modificering af de naturlige phenoler diskuteret [70, såvel som anmeldelser af enzymatisk modifikation [71] og af metabolisk manipulation til mikrobiel biosyntese af naturlige forbindelser, herunder phenoler, blev rapporteret [72] .

I denne gennemgang sigter vi på at give et generelt billede af situationen, idet vi rapporterer kemisk modificerede naturlige phenoler og sammenligner deres ydeevne med moderforbindelsernes. Antallet af isolerede og bioaktive naturlige phenoler er enormt og stadigt stigende, så vores opmærksomhed er hovedsageligt fokuseret på de mest udbredte i naturen. Desuden diskuteres phenoliske polymerer ikke, da de fortjener en separat gennemgang i betragtning af deres voksende betydning. Litteratur udgivet fra 2000 til begyndelsen af ​​2021 tages i betragtning.

2. Monofenoler

Monophenol funktionalisering tiltrækker interesse hos et voksende antal forskere, da syntesen af ​​nye biologisk aktive derivater med udgangspunkt i naturlige forbindelser er et dygtigt værktøj til at forbedre deres egenskaber. Faktisk er skræddersyet funktionalisering en værdifuld strategi til at overvinde naturlige phenolsvagheder såsom toksicitet, lav vandopløselighed samt milde deres stærke dufte, som ofte begrænser deres anvendelse [73-78].

Som et eksempel erantioxidantaktiviteten af ​​tyrosol (2-(4-hydroxyphenyl)-ethanol), som er en rigelig phenol i olivenolie, ansvarlig for oliens gavnlige egenskaber [79], kan forbedres fornuftigt gennem esterificeringen af ​​den alkoholiske hydroxyl gruppe med forskellige phenolsyrer (skema 1)[80]. Analogt forbedrer hydroarylering med kanelsyreestere antioxidantegenskaberne af tyrosol, især i nærværelse af yderligere hydroxylgrupper i den aromatiske ring af den sure del (skema 1) [81].

Ikke desto mindre, i betragtning af deres overflod i naturen, undersøger vi i detaljer funktionaliseringen af ​​carvacrol, thymol og eugenol, da de er blandt de mest udbredte phenoler i naturen, normalt ansvarlige for gavnlige planteegenskaber.

2.1. Car~acrol

Carvacrol(5-isopropyl-2-methylphenol) er en phenolisk monoterpenoidforbindelse, og den er en vigtig bestanddel af æteriske olier af oregano og timian. Sammen med sin isomer, thy-mol (2-isopropyl-5-methylphenol), er det den vigtigste aktive ingrediens, der er ansvarlig for æteriske oliers biologiske aktivitet [82-84]. Faktisk er carvacrols ejendommelige antibakterielle, anti-svampe, anti-inflammatoriske, angstdæmpende og anticancer aktiviteter i øjeblikket veletablerede, og FDA (Food and Drug Administration) har godkendt dets brug som et tilsætningsstof i fødevarer.

Ikke desto mindre inspirerer forskningen i nye carvacrol-analoger i øjeblikket adskillige forskningsgrupper med det formål at udvide den potentielle anvendelse af forbindelsen [85]. Carvacrol-funktionalisering forekommer sædvanligvis ved -OH-delen; faktisk kan en lang række syntetiske carvacrolestere findes i litteraturen. Gennem phenol-esterificering kan man naturligvis få adgang til forskellige funktionaliserede produkter [86], som kan udforskes på flere områder. Som et eksempel viste carvacrolacetat signifikante anti-inflammatoriske 87 anti-nociceptive [87], antioxidante [88] og anti-svampe [89] virkninger. Det kan også bruges til behandling af angstlidelser [90 og som et akaricidt middel mod Rhipicephalus micro plus, en farlig kvægflåt, der forårsager store økonomiske tab i kvægindustrien [91,92]. Tilsvarende viste carvacrolpropionat, opnået ved carvacrol-esterificering med propionylchlorid i nærvær af triethylamin (TEA), højere smertestillende, anti-inflammatoriske og anti-hyperalgetiske virkninger sammenlignet med ren carvacrol [93]. Interessant nok er esterificering med den Boc-beskyttede -aminobutansyre (GABA), som er den primære hæmmende neurotransmitter i centralnervesystemet, blevet udført med N, N'-dicyclohexylcarbodiimid (DCC) og 4-dimethylaminopyridin (DMAP) i dichlormethan (DCM)[94,95]. Den tilsvarende ester, opnået efter Boc-fjernelse under sure forhold, er et egnet lægemiddel til forskellige farmakologiske anvendelser. Faktisk kan det modulere de transiente receptorpotentiale (TRP) kanaler og binde GABA-receptorer og dermed udøve høje smertestillende og antiinflammatoriske virkninger. Derudover er carvacrolestere med hydroxysubstituerede kanelsyrer effektive tyrosinaseinhibitorer [96].

Det er dog værd at nævne, at esterificering ikke altid er en vellykket strategi for at opnå højeffektive derivater. Faktisk blev den antibakterielle aktivitet af carvacrol mod S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis og E.coli reduceret ved esterificering med forskellige alkyl- eller arylbaserede acylchlorider [97]. Tilsvarende er der blevet udført adskillige forsøg på yderligere at forbedre carvacrol aktivitet mod Mycobacterium tuberculosis chorismat mutase enzym: acetylering eller etherificering af en-OH-gruppen eller introduktion af forskellige substituenter (-Cl,-Br,-NO2) på carvacrol aromatiske ringe førte til utilfredsstillende antituberkulær aktivitet [98].

Tværtimod er en række carvacrol- og 4-bromcarvacrolestere med furan, thiophen og pyridin blevet syntetiseret og screenet som antifungale midler (skema 2)[991.

De forskellige heterocykliske enheder påvirker sensibelt carvacrolaktivitet: estere med syrer af furan og thiophen er mere aktive end carvacrol mod R.solani, mens pyridinestere af 4-bromcarvacrol udviste en øget antifungal aktivitet i forhold til P.oryzae.

Carvacrolsulfonatestere, opnået ved at behandle carvacrol med trichlormethylhypochlorothionit (ClSCCl3) i nærvær af TEA, er bemærkelsesværdige antibakterielle midler, idet de er 40 gange mere effektive end carvacrol mod S.epidermidis og 8 gange mere aktive over for P. aeruginosa [100] . Desuden viste 4-chlorcarvacrol, opnået gennem oxychlorering af carvacrol i eddikesyre, med LiCl og CuCl2-katalysator, under O2-atmosfære, god aktivitet mod flere bakteriestammer. Især er det meget mere effektivt end dets forløber mod P. aeruginOSa [101].

For nylig blev tyve forskellige aminosyreester-prodrugs af carvacrol syntetiseret med det formål at forbedre carvacrols opløselighed i vandet og samtidig bevare dets antimikrobielle egenskaber[102]. CAR-1 er yderst effektiv til at hæmme C.albicans vækst, mens C. tropicalis og C.glabrata med succes blev hæmmet af CAR-2(skema 3). Det er vigtigt, at CAR-1 og CAR-2 ikke viste sig at være cytotoksiske ved de vedtagne koncentrationer.

Tilsvarende er ti carvacrol-codrugs, opnået gennem carvacrol-esterificering med svovlholdige aminosyrer, blevet syntetiseret [103]. Selvom sådanne forbindelser udviste reduceret toksicitet med hensyn til carvacrol, var deres antimikrobielle aktivitet dårligere. Imidlertid er CAR-3 (skema 4) mere effektiv end den tilsvarende frie phenol til at påvirke E.coli moden biofilm. Faktisk er carvacrol-konjugation med Ac-Cys(Allyl)-OH afgørende for at fremme permeabiliseringen og destabiliseringen af ​​bakteriemembranen og dermed sikre reduceret biofilmdannelse. Farmakokinetiske undersøgelser afslørede også god stabilitet af CAR-3 ved mave-pH i nærvær af pepsin og pancreatin, hvilket tyder på, at CAR-3 efter oral administration kan krydse maven, og det kan absorberes fra tarmen frigiver carvacrol efter enzymatisk hydrolyse.

En mere avanceret tilgang var relateret til carvacrol-forankringen på en guldoverflade for at udvikle antimikrobielle lag[104]. Faktisk blev carvacrolfunktionalisering ved phenolgruppen udført for at opnå en carvacrolester og en ether, med en a-NH, terminal gruppe (skema 5). Sidstnævnte kunne være kovalent knyttet til en korrekt modificeret guldoverflade. Den antifungale aktivitet af carvacrol-funktionaliserede Au-overflader blev således vurderet mod C.albicans, og mere end 75 procent af inhibering blev observeret for esterderivatet, mens 65 procent inhibering blev nået med etheren. Bemærkelsesværdigt blev den fungicide aktivitet opretholdt efter at have været opbevaret i en måned ved 4 grader.

Ved siden af ​​carvacrolester-derivater er ethere også blevet grundigt undersøgt gennem årene for at implementere carvacrol-applikationer [105,106]. Især er adskillige carvacrolethere blevet undersøgt i behandlingen af ​​H.pylori bakteriel infektion og som antiproliferative midler mod humane gastriske adenocarcinomcellelinjer med lovende resultater [107]. Tilsvarende har et metronidazol-carvacroletherderivat vist bemærkelsesværdig aktivitet mod to stammer af H.pylori og en stamme af Clostridium perfringens (skema 6)[108].

Carvacrol propyl-, butyl-, octyl- og benzylethere demonstrerede evnen til at reducere frugtfluen og levedygtigheden af ​​frugtfluen Drosophila melanogaster efter oral administration eller inhalationseksponering [109]. Desuden er forskellige alkyl 4-oxobutanoat p-substituerede carvacrolethylethere blevet syntetiseret (skema 7) og screenet som tyrosinaseinhibitorer, som er værdifulde molekyler i medicin, landbrug og kosmetik på grund af deres evne til at kontrollere melaninoverproduktion [110 ]. Data viste, at syntetiske ethere var mere effektive til at inhibere tyrosinase i forhold til moderforbindelsen.

Docking-undersøgelser viste, at carvacrol-derivatet CAR-4(Scheme8) er et lovende middel mod malaria [111]. Især interagerer CAR-4 med aminosyrerester i bindingslommen af ​​proteasen fra P.falciparum-parasitten, et almindeligt mål for lægemidler mod malaria. Derfor blev CAR-4 syntetiseret ud fra carvacrol og propargylbromid i nærvær af K2CO3. Den resulterende alkyn blev omsat med p-methoxyphenylazid i nærvær af et Cu(I)-salt og natriumascorbat i THF/H2O2 til dannelse af [3 plus 2]cycloadditionsproduktet (skema 8). CAR-4 viste høj anti-malarisk aktivitet med en IC50-værdi på 8,8 μM. In vivo-tests viste signifikant parasitreduktion i op til 8 dage, hvilket gjorde CAR-4 til en potentiel lead mod målproteasen.

Oxypropanolaminderivater af carvacrol blev testet for at evaluere deres anvendelse i forskellige sygdomme (skema 9)[113]. Især deres hæmmende virkning på forskellige typer af carbonanhydrase, -glycosidase og acetylcholinesterase enzymer er blevet evalueret, og resultaterne viste en meget god hæmning effekt, endda højere end referenceforbindelsernes. Derfor kan sådanne syntetiske carvacrol-derivater udnyttes yderligere som diuretika, antiepileptika, anti-glaukom, anti-diabetiske og antiinflammatoriske midler i behandlingen af ​​mave- og duodenalsår og ved neurologiske lidelser, såsom Alzheimers sygdom.

3-Fluorophenylcarbamatderivat af carvacrol(CAR-5, syntetiseret fra reaktionen mellem carvacrol med3-fluorphenylisocyanat i DCM, skema 10) er 130-fold mere aktivt sammenlignet med carvacrol i acetylcholinesterasehæmning og 400-fold mere effektiv til hæmning af butyrylcholinesterase med ubetydelig celledød [114]. Mere interessant er en række carvacrolamidderivater blevet screenet mod acetylcholinesterase og butyrylcholinesterase enzymer [115]. Carvacrolderivatet modificeret med en quinolindel (CAR-6, skema 10) er 149-fold mere effektivt end carvacrol til at hæmme acetyl-cholinesterase og mere end 8000-fold mere effektivt til inhibering af butyrylcholinesterase. Den højere aktivitet sammenlignet med carvacrol var relateret til tilstedeværelsen af ​​den heterocykliske aromatiske quinolinkerne, der kan interagere med aminosyreresterne i enzymets aktive sted gennem T-7T-interaktioner.

Sulfonsyrefunktionaliseret carvacrol, syntetiseret gennem den elektrofile aromatiske sulfoneringsreaktion med koncentreret H2SO, og det tilsvarende kaliumsalt, er mindre effektive antibakterielle midler i forhold til carvacrol, men deres bemærkelsesværdige vandopløselighed og reducerede lugt tillader deres anvendelse i fødevareindustrien til konservering af fødevarer og for at øge holdbarheden [116]. En række interessante forskelligt substituerede carvacrolanaloger, såsom sulfonatestere [117] (opnået ved reaktion med ethansulfonylchlorid eller arylsulfonylchlorid i dichlormethan, i nærvær af TEA), dihydroxy-[118], acetohvdrazon-[119], hydrazon-, sulfonylhydrazon-[120] og hydrazid-baserede sulfonamid-[121] carvacrol-derivater er blevet syntetiseret og screenet for deres antimikrobielle, antioxidant- og anti-cancer-aktiviteter. Resultater tyder på, at de syntetiserede forbindelser udviser meget lovende biologiske egenskaber i de undersøgte områder, selvom deres effektivitet ikke blev direkte sammenlignet med carvacrols. I et nyligt papir er carvacrol med succes blevet koblet med phthalocyaniner[122]:3-nitrobenzen-1,2-dicarbonitril blev først reageret med carvacrol, og derefter blev den resulterende forbindelse udsat for makrocyklisering under MW bestråling for at opnå den tilsvarende phthalocyanin, CAR-7 (skema 11).

Den fotodynamiske antibakterielle aktivitet af det syntetiserede phthalocyanin blev evalueret: ved excitation med lys viste den carvacrol-substituerede phthalocyanin en øget fotoinaktivering ved 100 uM i forhold til den eneste zink(I)phthalocyanin. Lavere mørk toksicitet blev observeret sammenlignet med ren carvacrol, sandsynligvis på grund af den lavere bakterielle membranpenetration af bulk phthalocyanin i forhold til carvacrol. Ikke desto mindre blev den lavere fotostabilitet af konjugatet observeret [122].

2.2.Tlymol

Ved siden af ​​carvacrol er dens isomer, thymol, meget udbredt som en antibakteriel, svampedræbende, antioxidant og antiinflammatorisk aktiv ingrediens i flere produkter, såvel som et fødevarekonserveringsmiddel [84,123].

Faktisk er adskillige naturlige og syntetiske thymolderivater blevet foreslået gennem årene for yderligere at udvide deres anvendelse på industrielt niveau[124-126].

En hel del thymolderivater er blevet syntetiseret og evalueret til forskellige biologiske formål [86,127-130]. Thymol funktionalisering gennem esterificering eller etherificeringsreaktioner udgør en af ​​de mest nyttige tilgange til at få adgang til et bredt bibliotek af forskellige bioaktive molekyler. Thymol-esterificering forekommer sædvanligvis under klassiske betingelser, idet thymol reagerer med det passende anhydrid eller acylchlorid i nærværelse af en base. MW-støttede procedurer i et vandigt medium er også blevet foreslået til at udføre reaktioner på reducerede tider og med forbedrede udbytter [131].

Thymol-acetylering er blevet undersøgt bredt, da produktet, dvs. thymolacetat, er mere effektivt end thymol mod plantepatogene svampe, såsom A. solani, B.cinerea, P. grisea og R. solami[89] og Gram- positive bakteriestammer såsom S.mutans, B.subtilis og S.epidermidis[97]. Højere eller tilsvarende aktivitet med hensyn til thymol blev vurderet for Gram-negative E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa og K.pneumonia [132]. Lignende forbedringer i antibakteriel virkning er blevet opnået med thymolpropanoat og methylpropanoatderivater [97], mens thymolesterificering med heteroaromatiske carboxylsyrer førte til effektive anti-svampeforbindelser [99]. Desuden udviste thymolbenzoat i en screening af forskellige syntetiske thymolestere og ethere den højeste larvicidale styrke på Aedes aegypti, som er en farlig myg og vektor af denguefeber og andre sygdomme i verden [133]. Det er vigtigt, at thymolbeskyttelse gennem esterificering viste sig at være effektiv til at reducere thymoltoksicitet. Faktisk er thymolacetat og benzoat lovende kandidater som antileishmaniale lægemidler, idet de er mindre toksiske og mere aktive end thymol mod parasitten Leishmania infant umchagasi [134]. Thymol-acetylering er også blevet betragtet som effektiv i behandlingen af ​​gastrointestinale nematodeinfektioner hos små drøvtyggere på grund af esterens reducerede toksicitet sammenlignet med moderforbindelsen, selvom thymolacetat faktisk var mindre effektivt end thymol in vitro-undersøgelser [135].

Acrylatderivater af thymol er blevet syntetiseret i henhold til en flertrinsproces (skema 12) [136].

Thymol-esterificering med akrylsyre i nærvær af DCC og en katalytisk mængde DMAP i DCM blev udført. Det opnåede produkt blev omsat med nitro-substitueret benzaldehyd i tør acetonitril med den nukleofile katalysator 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Reaktioner forløb med gode udbytter, og et produkt med højere antileishmanial aktivitet end thymol mod Leishmania amazonensis blev opnået [136].

Der er også opnået lovende resultater med konjugering af non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) til thymol for at forhindre uønskede gastrointestinale slimhindereaktioner, som er typiske bivirkninger relateret til langvarig brug af NSAID'er[137-140]. Dannelsen af ​​mavesår relateret til NSAID-behandling skyldes sædvanligvis den lokale dannelse af reaktive oxygenarter (ROS); således kan introduktionen af ​​antioxidantkomponenter i NSAID'ers struktur begrænse sådanne uønskede virkninger. Følgelig viste thymol-esterificeringsprodukt med indomethacin, etodolac og tolfenaminsyre retention af farmakologisk aktivitet med hensyn til moderlægemidlet og signifikant reduktion i ulcerogene bivirkninger af det tilsvarende NSAID [137]. På samme måde er thymol blevet inkluderet i ketoprofenlægemiddel (2-(3-benzoylphenyl)propansyre), gennem en glykolsyrespacer (skema 13) [139].

Modificeret ketoprofen viste bedre analgetiske og antiinflammatoriske aktiviteter og reduceret gastrointestinal toksicitet, hvilket viser den store fordel ved at bruge sådanne prodrugs til behandling af kroniske inflammatoriske lidelser.

Thymol-konjugation med diacerein (1,8-diacetoxy-3-carboxyanthraquinon), et anthraquinonderivat, der bruges som et antiartritisk, moderat antiinflammatorisk, febernedsættende og smertestillende lægemiddel, er blevet udnyttet. Diacerein-binding til thymol gennem esterificering med DCC Forbedret lipofilicitet og biotilgængelighed af lægemidlet, samtidig med at den reducerer maveirriterende virkning og øger den antiinflammatoriske aktivitet [140].

På grund af deres allerede kendte antioxidant- og svampe-tyrosinaseinhiberende aktivitet er substituerede benzoesyrer og kanelsyrer, der bærer en thymol-del, blevet syntetiseret for at opdage nye effektive tyrosinase-hæmmere [141-144]. Til dette formål er thymol-esterificering blevet udført med korrekt substituerede benzoe- eller kanelsyrer i nærværelse af TEA (skema 14).

Blandt de testede forbindelser er derivater, der besidder 4-hydroxylsubstitueret kanelsyre, de mest aktive, som har den maksimale bindingsaffinitet med receptorproteinet [141,144]. De syntetiserede derivater kan således tjene som ledende strukturer til udvikling af endnu mere effektive tyrosinaseinhibitorer.

2-Isopropoxy-1-isopropyl-4-methylbenzen, opnået ved thymol-etherificering med 2-chlorpropan i nærværelse af TEA i diethylether, udviste en øget antibakteriel aktivitet med hensyn til thymol mod E .coli, S. typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa og K. pneumonia[132]. Interessante thymoloxypropanolaminderivater viste kraftig antibakteriel aktivitet på forskellige Gram-negative og Gram-positive bakterier, såvel som god hæmning af nogle metaboliske enzymer, såsom humane kulsyreanhydraser isoenzymer I og I, -glycosidase og acetylcholinesterase [145]. Forbedringer af den biologiske thymolaktivitet er også blevet påvist med thymolglucosider.

Glycosylering er en alsidig metode, der giver os mulighed for at forbedre hydrofilicitet af organiske forbindelser og også udvide deres farmakologiske anvendelser. Adskillige thymol glucosider-derivater er blevet syntetiseret og testet gennem årene [146-148]. Især in vitro antifungale aktivitet af 2-isopropyl-5-methylphenyl-4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-aD -erythro-hex-2-enpyranosid(THY-1),2-isopropyl-5-methylphenyl-2,3-dideoxy- -D- erythrohex-2-enpyranosid (THY-2) og 2-isopropyl-5-methylphenyl-23-dideoxy- -D-erythrohexanopyranosid(THY-3) (Figur 1) er blevet evalueret, og større inhiberingszoner og lavere MIC blev opnået mod A. flavors, A.ochraceus og F.oxysporum sammenlignet med thymol. På grund af den forbedrede hydrofilicitet, udover den biologiske aktivitet, kan glucosider thymol-derivater foreslås som antifungale midler i fødevaresystemer [149].

Antioxidantaktiviteten af ​​en række heterocykliske sulfidderivater af thymol er for nylig blevet udnyttet [150]; de blev fremstillet efter en flertrinsprocedure (skema 15), hvor den naturlige phenol først blev udsat for methyleringsreaktion med cæsiumcarbonat og methyliodid i DMF. For at bemærke, kan DMC effektivt erstatte CH3I i thymol-methyleringsreaktion [151]. Derefter førte Friedel-Crafts acylering af den methylbeskyttede thymol med chloracetylchlorid til 2-chlor-1-(5-isopropyl-4-methoxy-2-methylphenyl)ethan{ {12}}en ud af 48 procents udbytte. Nukleofil substitution af Cl- blev derefter udført med de korrekte heterocykliske aromatiske thioler i nærvær af kaliumcarbonat og kaliumiodid i acetonitril for at opnå de ønskede thymolderivater.

Syntetiserede forbindelser viste god antioxidantaktivitet, og dockingundersøgelser af tyrosinase afslørede højere affinitet med hensyn til thymol og referenceforbindelsen (kojinsyre) mod enzymets bindingssted. Især udviste oxadiazolderivaterne de største bindingsaffiniteter med enzymet på grund af gunstige H-bindingsinteraktioner med aminosyrerester i det aktive sted [150].

For nylig er der blevet fremstillet nye thymolsulfonamidderivater. Syntesevejen kræver først diazoniumsaltsyntese fra den aromatiske amin og derefter elektrofil substitution på thymolaromatiske ring, i basisk opløsning. Konjugat-thymol-sulfadiazinderivatet er det mest antibakterielt aktive, der viser hæmmende aktivitet mod S.aureus og E.faecalis [152]. Der er opnået forskelligt funktionaliserede thymolderivater, såsom thymolbaserede paracetamolanaloger [153] eller aryl-azo-substitueret thymol [154], samt N-methylcarbamatderivater [155,156], og de viste gode antioxidanter og antimikrobielle aktiviteter. Et 1,3,5-triazinpiperazin-thymolderivat viste meget interessante terapeutiske perspektiver som et lægemiddel mod hukommelse og kognitiv svækkelse, dvs. Alzheimers sygdom og demens, med gode farmaceutiske og sikkerhedsmæssige profiler in vitro[157]. Øget antibakteriel og svampedræbende aktivitet er blevet observeret for thymolpyridazin [158] og thymolpyridin [159] derivater med hensyn til thymol, mens 2-(4H-12,4-triazol{{22 }}yl)thioacetamid-thymolderivater udviste lovende anti-canceraktivitet [160]. Mannich-baser af thymol blev undersøgt som kulsyreanhydraseinhibitorer, der viste moderat aktivitet [161].

Thymol-baserede substituerede pyrazoliner og chalconer er blevet testet mod human malariaparasitstamme Plasmodium falciparum aktivitet [162]. Den foreslåede syntesevej for at få adgang til sådanne bioaktive forbindelser kræver for det første syntesen af ​​3-isopropyl-4-methoxy-6-methylbenzaldehyd. Chalconer opnås derefter ved Claisen-Schmidt-kondensation af aldehydet med forskellige acetofenoner i methanol med KOH-overskud. Reaktionen af ​​de thymol-baserede chalconer med diisopropylazodicarboxylat (DIAD) i nærvær af PPh og toluen gav de funktionaliserede pyrazoliner under MW-bestråling med gode udbytter (skema 16).

De syntetiserede forbindelser udviste øget anti-malaria aktivitet med hensyn til thymol, og især chalconerne THY-4 og THY-5 og pyrazolin THY-6 udviste den højeste aktivitet mod human malariaparasit P. falciparum, der er meget mere effektiv end moderforbindelsen [162].

Forskellige undersøgelser viste også, at halogenering er en dygtig strategi til at øge thymols biologiske aktivitet. Alligevel giver thymol-chlorering 4-chlorethyl som hovedprodukt [163,164], som er op til seks gange mere aktivt end thymol mod S.aureus, S. epidermis og forskellige C.albicans-stammer [163]. Mere interessant er det, at thymolbromering under milde forhold fører til 4-bromthymol [165-167, som er en meget effektiv antimikrobiel aktiv forbindelse [168]. Faktisk er dens aktivitet op til 15 gange stærkere end moderforbindelsens aktivitet mod adskillige bakterie- og svampestammer, der er patogene for mennesker og dyr. Således var 4-bromthymol bæredygtig syntese genstand for adskillige undersøgelser[167], og biokompatible lægemiddelleveringsmetoder er også blevet udviklet for at studere den potentielle anvendelse af en sådan interessant antimikrobiel forbindelse til topiske anvendelser i kosmetik [151].

2.3. Eugenol

Eugenol (4-allyl-2-methoxyphenyl) er hovedbestanddelen af ​​nellike æteriske olier, men det kan også findes i mindre mængder i kanel, kløverpeber og andre planter. Det bruges i parfumerier på grund af dens behagelige duft, som et smagsstof i fødevarer, som antiseptisk og desinfektionsmiddel i dentale produkter og på mange andre områder [169]. Eugenol kan let funktionaliseres gennem den kemiske omdannelse af phenol-OH-gruppen (hovedsageligt via de klassiske etherificerings- og esterificeringsreaktioner)[170-176], på den aromatiske ring (gennem nitreringsreaktion eller dannelse af Mannich-baser)[{{5 }}], såvel som på den allyliske funktionalitet, gennem epoxidation [175] (figur 2).

Takket være dens meget alsidige struktur er adskillige eugenolderivater blevet syntetiseret til forskellige biologiske formål i de sidste ti år [181,182]. Desuden kan eugenol bruges som et stillads til at syntetisere biologisk aktive naturlige produkter [183,184]. Muligheden for at introducere eugenolskelet i komplekse strukturer såsom phthalocyaniner [185], platin(II)-komplekser [186] og organiske antimikrobielle polymerer [187I er blevet undersøgt, hvilket har opnået nye interessante biologisk aktive arter (figur 3).

Alkyl- og aryl-eugenolestere har lovende antiinflammatoriske midler til hudbetændelse [188], antioxidanter[189] samt effektive antibakterielle og anti-svampeforbindelser[190]. Især er forskellige eugenolestere med høj antioxidantaktivitet blevet syntetiseret til anvendelse i kosmetik. Resultater viste, at efter esterificering var hudpenetration af de aktive forbindelser øget; derfor kunne eugenolesterderivater forklare deres antioxidantaktivitet i de dybere lag af huden [191]. Eugenol-tosylatderivater er også blevet syntetiseret ved reaktion med forskellige sulfonylchlorider i nærvær af pyridin. De opnåede tosylater er effektive inhibitorer for Candida albicans [192-194].

Eugenol-esterificering er også blevet udført med aspirin (acetylsalicylsyre, tidligere aktiveret med SOCl, for at danne det tilsvarende acylchlorid). Den opnåede ester er en meget lovende forbindelse, der har færre toksiske virkninger end aspirin og eugenol [195] og viser interessante terapeutiske virkninger [196-198]. Faktisk er det et antiinflammatorisk og antipyretisk lægemiddel med stærkere og længere virkninger end dets forstadier, hvilket sandsynligvis indikerer en synergistisk effekt mellem de to dele [195]. Desuden førte eugenol-esterificering med ibuprofen til et prodrug med bibeholdelse af antiinflammatorisk aktivitet og minimeret gastrointestinal toksicitet [199].

Eugenol-epoxidation i allylpositionen, efterfulgt af ringåbning med forskellige nukleofiler, giver adgang til et bredt bibliotek af eugenolderivater, der er blevet testet som kulsyreanhydrase-, acetylcholinesterase- og -glycosidasehæmmere, med gode resultater (skema 17)[200,201. Oxypropanolaminderivater, opnået ved ringåbning med aminer, viste antibakteriel aktivitet på Gram-negative (A.baumani, P. aeruginosa og E. coli) og Gram-positive (S.aureus) bakterier [202].

Adskillige eugenolderivater, der bærer triazolfunktionaliteter, er blevet tilgået med succes gennem "klikkemi"-tilgangen (figur 4, skema 18). Adskillige eksempler er til stede i litteraturen om () O-alkylering af eugenol med terminale alkyner, efterfulgt af reaktion med forskellige benzylazider [203-205];(ii) eugenolomdannelse i epoxid og ringåbning for at opnå den tilsvarende alkyl azider, efterfulgt af reaktion med forskellige alkyner [206];(ii) hydroborationsoxidation ved den allyliske position af eugenol, efterfulgt af methylerings- og oxidationsreaktioner, for at opnå eugenolazidet; derefter reaktion med phenylacetylen for at give triazolen. Det er vigtigt, at det første trin i denne sidstnævnte proces kræver-OH-beskyttelse gennem silylering, hvilket tillader syntesen af ​​forskelligt substituerede produkter (skema 18) [207].

Syntetiserede eugenoltriazolderivater viste leishmanicidal [205], antimykobakteriel [207], trypanocidal [206], anticancer [203] såvel som proteaseinhiberende [204] aktivitet. Triazol eugenol glucosider viste også signifikant bakteriedræbende aktivitet og lav toksicitet for normale celler [208].

En række hydrazoner af eugenol er for nylig blevet syntetiseret ved kondensation af et eugenolhydrazid med forskellige aromatiske aldehyder eller ketoner (skema 19) [209]. Alle de opnåede hydrazoner viste en lovende antituberkulær aktivitet, målt ved in vitro antimykobakteriel aktivitetstest mod M. tuberculosis. Docking-undersøgelser afslørede, at hydrazon-eugenol-derivatet EUG-5 interagerer med aminosyreresterne på det aktive sted i målenzymet gennem amino- og phenylfunktionaliteterne.

Stor opmærksomhed er for nylig blevet viet til nye eugenol-glucosidderivater. Her udføres syntesen generelt gennem en nukleofil substitutionsreaktion mellem phenolgruppen af ​​eugenol og -D-tetra-O-acetylglucopyranosylbromid [210-212]. Nogle af de opnåede derivater viste stærk anti-bakteriel [211] og anti-svampeaktivitet, hovedsageligt mod forskellige Candida-arter [210,212,213].