Del 1: Flavonoiders beskyttende virkning mod mitokondriopatier og associerede patologier: Fokus på den forudsigende tilgang og personlig forebyggelse

For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Multifaktoriel mitokondriel skade udviser en "ond cirkel", der fører til en progression af mitokondriel dysfunktion og bivirkninger af flere organer. Mitokondrielle svækkelser (mitokondriopatier) er forbundet med alvorlige patologier, herunder men ikke begrænset til cancer, hjerte-kar-sygdomme og neurodegeneration. Imidlertid er typen og niveauet af kaskadende patologier meget individuelle. Som følge heraf er patientstratificering, risikovurdering og afbødende foranstaltninger medvirkende til omkostningseffektiv individualiseret beskyttelse. Derfor er paradigmeskiftet fra reaktiv til prædiktiv, forebyggende og personlig medicin (15:00) uundgåeligt i avanceret sundhedspleje.Flavonoider demonstrere tydeligtantioxidantog rensende aktivitet er af stor terapeutisk nytte mod mitokondriel skade og kaskadende patologier. I forbindelse med kl. 15.00 fokuserer denne gennemgang på prækliniske og kliniske forskningsdata, der evaluerer effektiviteten af ​​flavonoider som en potent beskytter mod mitokondriopatier og associerede patologier.

Nøgleord: naturlige stoffer; fytokemikalier; flavonoider; antioxidant aktivitet;genbeskyttelse;stress; mitokondriel svækkelse; mitokondriopati;mitokondriefunktion; dysfunktion; skade;tumorigenese; Kræft; kardiovaskulær sygdom; neurodegeneration; prædiktiv forebyggende personlig medicin (PPPM/3PM); patientstratificering

1. Introduktion

Begreberne mitokondriel funktion og dysfunktion er almindeligt anvendt i bioenergetik og cellebiologi. Abnormiteter i mitokondrielle processer, herunder generering af adenosintrifosfat (ATP), apoptose, cytoplasmatisk og mitokondriel matrix-calciumregulering, generering og afgiftning af reaktive oxygenarter (ROS), metabolitsyntese og intracellulær transport, kan betegnes mitokondriel dysfunktion [1. Mitokondriel dysfunktion påvirker forskellige organer og væv, herunder hjernen, musklerne, nethinden, cochlea, leveren og nyrerne, som er mest modtagelige for oxidativ phosphoryleringsdefekter (OXPHOS). Patienter med mitokondrielle lidelser (mitokondriopatier) udviser forskellige symptomer, herunder døvhed, synsnedsættelse, hjerte-, lever- og nyreproblemer, slagtilfælde, migræne, diabetes, epilepsi, ataksi, forsinket motorisk og mental udvikling og manglende trives, som alle er hyppigt observeret ved flere ikke-mitokondrielle lidelser [2]. Derfor er effektiv behandling af mitokondriopatier en stor udfordring i medicin.

I øjeblikket diagnosticeres mitokondrielle lidelser baseret på funktionelle undersøgelser, kliniske, biokemiske og histopatologiske undersøgelser og molekylær genetisk testning [3]. Diagnostiske teknikker, der anvender cellefri nukleinsyrer eller biovæsker såsom blod, urin, spyt, cerebrospinalvæske, sved eller tårer kan erstatte invasive vævsbiopsier [4-7]. Paradigmeskiftet fra reaktiv til prædiktiv, forebyggende og personlig medicin(15:00) er baseret på sundhedstilgange, der udnytter målrettede forebyggende foranstaltninger, der tager højde for kroniske sygdomme og etiske såvel som økonomiske aspekter af medicinske tjenester [8,9]. involverer individualiseret patientprofilering, som er vigtig for patientstratificering, karakterisering af individuel disposition og personaliserede behandlinger [10]. Desuden inkluderer multi-level diagnostiske tilgange molekylærbiologisk karakterisering, nye eHealth-baserede diagnostiske værktøjer, spørgeskemaer og medicinsk billeddannelse [9].

I de senere år har de gavnlige sundhedseffekter af flavonoider, naturligt forekommende polyphenoliske forbindelser, tiltrukket medicinsk forskning, herunder deres anvendelse i patologier forbundet med mitokondrielle svækkelser [11]såsom cancer, kardiovaskulære og neurodegenerative sygdomme[12]. Effektiviteten af ​​flavonoider understøttes af omfattende præklinisk evidens, der repræsenterer grundlaget for yderligere forskning i den potentielle fremtidige anvendelse af disse forbindelser i specifik målrettet og personlig terapi af mitokondriopatier i henhold til 3 PM-tilgangen [13-19].

Denne anmeldelse diskuterer effektiviteten af ​​flavonoider i mitokondriopatier som f.eksKræft, hjerte-kar-sygdomme(CVD'er) og neurodegenerative lidelser, der fremhæver behovet for avanceret implementering af 15:00.

2. Mitokondriel skade og associerede svækkelser

I eukaryote organismer har mitokondrier en væsentlig rolle i cellulære funktioner såsom energimetabolisme, biosyntese, ionregulering, oxidation og/eller reduktion og signalveje forbundet med cellekommunikation, aldring, immunrespons, apoptose, overlevelse og død [12] . Mitokondriers hovedfunktioner er ATP-syntese gennem OXPHOS, metabolitoxidation ved Krebs-cyklussen og fedtsyreoxidation [20]. Det mitokondrielle genom koder for nøgleelektrontransportkæde (ETC) proteiner, der spiller en væsentlig rolle i energiproduktion i aerobe organismer [21]. Humant mitokondrie-DNA (mtDNA) er et dobbeltstrenget cirkulært molekyle bestående af 16.569 basepar [22]. Under normale forhold indeholder mitokondrier flere kopier (100 til 10,000 pr. celle) af deres DNA [23].

ETC er også en kilde til ROS og reaktive nitrogenarter (RNS), biprodukter af OXPHOS, der forårsager DNA-, RNA- og proteinskader [24]. Manglende evne til base excision repair (BER) til at reparere det beskadigede mtDNA fører til ETC-afbrydelse forbundet med ROS-produktion (vist i figur 1). Ydermere kan aktiviteten af ​​ETC også fungere som en prædiktor og mål for lægemiddel (venetoclax) følsomhed hos myelomatose patienter [25]. I øvrigt,oxidativt stressand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>G-mutation kan føre til kliniske fænotyper relateret til to kliniske syndromer: maternalt arvelig diabetes og døvhed (MDD) og mitokondriel encefalomyopati, laktatacidose og slagtilfælde-lignende episode (MELAS) syndrom [29]. Desuden inkluderer nogle kliniske træk ved mitokondrielle syndromer forbundet med mtDNA-mutationer en moderens familiehistorie på grund af det maternelle mønster af mitokondriel arv. Enkelheden af ​​analyse af mitokondriel genomsekventering på grund af tilgængeligheden af ​​konsensus human sekvens kunne hjælpe med at genkende mtDNA-lidelser med hensyn til arv. Andre mtDNA-mutationer forbundet med mitokondriel dysfunktion erhverves i løbet af livet af ældningsprocessen. Disse erhvervede mtDNA-mutationer er ofte forbundet med aldersrelaterede sygdomme som diabetes. Derfor anses fremskridtene i forståelsen af ​​grundlæggende mitokondriel genetik som et vigtigt værktøj til analyse af forholdet mellem nedarvede mitokondrielle mutationer og sygdomsfænotyper gennem identifikation af erhvervede mtDNA-mutationer[30,31]. Desuden kan mitokondriel dysfunktion være forårsaget af patogen varianter i nukleare gener forbundet med mtDNA-vedligeholdelse, herunder dem, der koder for mtDNA-replikationsenzymer, proteiner, der fungerer i vedligeholdelsen af ​​den mitokondrielle nukleotidpulje, og proteiner, der deltager i mitokondriel fusion (vist i figur 1)[32]. Desuden er aldringsprocessen forbundet med et fald i mitokondriel biogenese (fusion og fission) og også i en kritisk proces med at eliminere dysfunktionelle mitokondrier karakteriseret som mitofagi [20]. Desuden stiger forekomsten og hyppigheden af ​​mtDNA-mutationer markant med alderen, hvilket bidrager til cellulær senescens [33].

Som diskuteret ovenfor er mitokondrielle svækkelser forbundet med forskellige meget heterogene sygdomme med hensyn til deres forskellige kliniske træk og genetiske ætiologi. Derfor kan analysen og/eller belysningen af ​​molekylære mekanismer forbundet med mitokondrielle svækkelser repræsentere udfordringerne for diagnose og yderligere klinisk behandling [34]. Endelig er mitokondriel dysfunktion et kendetegn for mange sygdomme kendt som mitokondriopatier, herunder maligniteter, CVD'er og neurodegeneration. Derfor er det bydende nødvendigt at finde nye terapier rettet mod mitokondrielle sygdomsmekanismer.

2.1. Mitokondiopatier er involveret i kræftudvikling

Mitokondrier har væsentlige funktioner i apoptotiske veje og mekanismerne i Warburg-fænotypen, processer, der er tæt forbundet medKræft. Mitokondrier spiller en væsentlig rolle i den iboende vej for apoptotisk celledød forbundet med mitokondriel ydre membranpermeabilisering, cytokrom c-frigivelse, apoptosomdannelse, caspaseaktivering og celledød [35]. Undgåelse af apoptose er et kendetegn for udvikling af kræft hos mennesker. Kræftceller udnytter flere overlevelsesstrategier, herunder aktivering af anti-apoptotisk og pro-overlevelsessignalering gennem inhibering af mitokondriel apoptose. Derfor repræsenterer iboende (mitokondrielle) apoptotiske veje et lovende mål for anticancerstrategier [36].

I 1956 beskrev Otto Warburg den proces, hvorved kræftceller opretholder hurtig spredning; denne proces, kendt som Warburg-effekten, er karakteriseret ved øget glukoseoptagelse og laktatsekretion (aerob glykolyse) selv under normoksiske forhold, hvilket tyder på, at defekter i mitokondriel respiration kan fremme tumorigenese [37,38]. Hos pattedyr øger modulering af proteinkinaser (PK), såsom PKL, PKR, PKM1 og PKM2, Warburg-effekten i cancerceller [39]. Desuden fører mtDNA-udtømning til ændringer i mitokondriel funktion i bryst-, nyre-, prostata- og andre kræftformer og aldersrelaterede sygdomme, hvilket understreger mitokondriernes rolle i tumorgenese [40-43]. Desuden er forskellige mutationer i Krebs-cyklusenzymer, herunder succinatdehydrogenase (SDH), fumarathydratase (FH) og isocitratdehydrogenase 1(IDH1) og 2(IDH2), beskrevet i cancerceller [44]. SDH mutationer er forbundet med hypoxi pathway aktivering, som kan ændre mitokondriel fusion og fission, mitofagi og OXPHOS. Derudover fører FH- og IDH-mutationer til tumorinitiering gennem undertrykkelse af cellulær differentiering, og IDH1- og DH2-mutationer forårsager et energiskift i cancerceller [45,46]. Abnormiteter i de nævnte Krebs-cyklusenzymer fremmer carcinogenese gennem produktionen af ​​en-metabolitter, herunder 2-hydroxyglutarat og citrat, øget fedtsyreoxidation og epitel-mesenkymal overgang (EMT) induktion [47].

Desuden blev mutationer i mtDNA, især i gener for komplekserne I, IⅢ, IV og V, som er tæt forbundet med OXPHOS og redoxregulering, observeret i endometrie-, cervikal-, bryst- og epitheliale ovariecancerceller [44,46,48 ]. Specifikt er mutationer i kompleks I forbundet med et højere -ketoglutarat/succinat-forhold, som fremmer tumorgenese gennem hypoxi-inducerbar faktor 1 (HIF1) destabilisering [49]. Selvom mutationer i mtDNA fører til mitokondriel dysfunktion og potentialet for kræftudvikling, påvirker disse mutationer også nuklear genekspression gennem retrograd signalering [44].

2.2. Mitokondriel dysfunktion ved hjerte-kar-sygdomme

CVD'er er den førende årsag til global dødelighed og morbiditet [50]. Mitokondrier har en central rolle i hjertets homeostase. Mitokondriel morfologi reagerer på ændringer i kardiomyocytter [51]. Mitokondrielle sygdomme, der fortrinsvis påvirker hjertet, er forbundet med mitokondrielle dysfunktioner, såsom forstyrrelser i OXPHOS eller ETC[52]. Strukturelle og funktionelle ændringer i mitokondrielle organeller forårsager iskæmisk kardiomyopati, hjertesvigt og slagtilfælde [53].

Ydermere fører forstyrrelser i mitokondriel dynamik, herunder mitokondriel fusion, fission, biogenese og mitofagi, til udvikling og progression af CVD'er såsom diabetisk kardiomyopati, åreforkalkning, skade fra iskæmi-reperfusion, hjertehypertrofi og dekompenseret hjertesvigt [54]. Adskillige nukleare gener, der regulerer mtDNA-vedligeholdelse og replikation, inklusive mitokondriel transkriptionsfaktor A (TFAM), mtDNA-polymerase (POLG) og PEO1 (Twinkle), er ændret i CVD'er 【55】. Desuden fremmer mtDNA-mutationer, der dysregulerer mtDNA-genekspression, patogenesen af ​​slagtilfælde og myokardieinfarkt [56]. Desuden forårsager hypoxi ændringer i cellulære mekanismer, der fører til oxidativ stress og efterfølgende mitokondriel dysfunktion [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>En mutation i mitokondrielt kodet tRNA-valin (MT-TV) og patogene mutationer i BolA-familiemedlem 3 (BOLA3) og tafazzin TAZ. Børn med nævnte mitokondrielle mutationer har en højere risiko for kardiomyopati og tilhørende dødelighed. Derfor kunne den genetiske analyse med detaljeret fænotypning af mitokondrielle svækkelser være nyttig til prognosen for kardiomyopati [62]. Desuden kan flere nukleare genmutationer direkte påvirke den mitokondrielle respiratoriske kæde og dens komponenter. Ændringerne i gener af kompleks I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), kompleks IV (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), kompleks V(ATP12, TMEM70), mitokondriel translation (TACO1, EFG1) og kardiolipinbiosyntese (TAZ) ) er forbundet med kardiomyopati [59]. Ydermere repræsenterer intermyofibrillære mitokondrier et velorganiseret netværk af lange og tætte organeller og kontraktile myofilamenter. Ved hjertesvigt reducerer en forstyrrelse i de fysiske og kemiske interaktioner mellem intermyofibrillære mitokondrier og sarkoplasmatisk retikulær kardiomyocytkontraktilitet og inducerer celledød[63]. Desuden kan hjertesvigt karakteriseres ved mitokondriel calciumoverbelastning, højere ROS-frigivelse og reduceret ATP-produktion [64]. Under hjertesvigt øger calciumoverbelastning almindeligvis mitokondriel fission og dysfunktion. Efterfølgende fører disse processer til et fald i hjertets aktivitet, der er kendetegnet ved en nedsat evne til at fylde venstre ventrikel og udstøde blod for at matche kroppens krav. Denne metaboliske efterspørgsel fra hjertet kan være forbundet med ændringer i hjertefrekvens, myokardie inotropisk tilstand og myokardievægsspænding, der til slut fremmer hjerteskade. Calciumakkumuleringen er også forbundet med en reduktion i mitokondriel energi (ATP-produktion), der fører til negative ændringer i ETC og OXPHOS forbundet med dannelsen af ​​celleskadende ROS og apoptoseinduktion [65]. Desuden er cardiolipin et nøglemitokondrielt fosfolipid i den indre mitokondrielle membran, der kræves til aktiviteten af ​​ETC. Tabet af cardiolipin forårsager ROS-produktion forbundet med afbrydelsen af ​​cardiolipinperoxidation og cytochrom c-frigivelse, hvilket fører til cardiomyocytapoptose. Ved hjertesvigt fører denne onde cirkel til mitokondriel dysfunktion og efterfølgende kardiomyocytdød [66].

2.3. Mitokondriopatier i neurodegeneration

Normal mitokondriel dynamik er vigtig for at opretholde polaritet i stærkt polariserede neuroner [67,68]. Neuronal celledød i hjernesygdomme (neurodegeneration) og skade (neurotoksicitet og iskæmi) er forbundet med forskellige ændringer i mitokondriel homeostase og/eller funktion, som omfatter trafik, kvalitetskontrol, omsætning, bioenergetik, elektrontransport og signalering [69]. Neuroner er mere afhængige af OXPHOS for at opfylde deres energibehov end andre celletyper [70]. Neurodegenerative lidelser er også karakteriseret ved den gradvise akkumulering af mtDNA-mutationer, der potentielt kan reducere ETC- og ATP-produktionseffektiviteten og øge ROS-produktionen [71]. Et højere ROS-niveau kan forårsage yderligere mtDNA-mutationer i en "ond cirkel", der fører til celledød [72]. Desuden blev abnormiteter af det mikrotubuli-associerede protein tau (tau) observeret i forskellige neurodegenerative lidelser, herunder Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD) og Picks sygdom [73]. Mitokondriel dysfunktion er tæt forbundet med tau-patologi i AD; overekspression af hyperphosphoryleret og aggregeret tau foreslås at skade aksonal transport og forårsage den unormale fordeling af mitokondrier [74].

Mitokondriel dysfunktion og oxidativt stress bidrager til AD og PD, de to mest almindelige aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme [71]. AD, en form for senil demens, er karakteriseret ved ophobning af beskadigede mitokondrier under aldring. Ekstracellulær aflejring af amyloid-peptid(A) plaques og den intracellulære dannelse af neurofibrillære sammenfiltringer (NFI'er) forekommer i hjernebarken hos AD-patienter [75]. I AD forårsager oligomerer af A med hyperphosphoryleret pTau tab af synaptisk funktion og kognitiv svækkelse [76,77]. Adskillige mutationer er tæt forbundet med mitokondriel funktion, herunder dem i generne, der koder for -amyloid precursorprotein (APP), presenilin 1(PSEN1) og 2(PSEN2) og apolipoprotein E(APOE4), fører til AD-udvikling. Forskellige missense- eller deletionsmutationer af mitokondriel APP forårsager den nedarvede form af AD[73]. Ud over APP-mutationer observeres mutationer i PSENI og PSEN2 i tidligt debuterende familiær AD [78]. Desuden er bidraget fra APOE4 til AD-patogenese relateret til APOE4-medierede ændringer af A-aggregering og -clearance. APOE4-mutationer udgør en af ​​de største genetiske risikofaktorer for sent opstået sporadisk AD [79].

Desuden inkluderer de patologiske kendetegn ved PD tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra og tilstedeværelsen af ​​fejlfoldet -synuclein (c-syn) i intra-cytoplasmatiske indeslutninger kendt som Lewy-legemer [80]. PD opstår fra forskellige mitokondrielle dysfunktioner, herunder bioenergetiske og transkriptionelle defekter og ændringer i dynamik (fusion eller fission), størrelse, morfologi, trafficking, transport og bevægelse. Uden tvivl er mutationer i mtDNA, nuklear DNA og mitokondrielle proteiner godt beskrevet i PD[81]. Derfor mutationer eller forstyrrelser i E3 ubiquitin ligase (Parkin), c-syn, et parkin-associeret protein involveret i oxidativ stress (DJ1), ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCHL1), auxilin (DNAJC6), formodet serin-threoninkinase (PINKT), synaptojanin1(SYN1), serinpeptidase 2(HTRA2) og endophilin A1 (SH3GL2) forstyrrer adskillige mitokondrielle funktioner og kan forårsage PD-udvikling [12].

3. Flavonoider klassificering og funktioner

Flavonoider repræsenterer en vigtig klasse af naturlige stoffer. Alle flavonoider syntetiseres i planter som bioaktive sekundære metabolitter og indeholder et grundlæggende flavanskelet, der består af en 15-carbonphenylpropanoidkæde(C6-C3-C6-system) med en karakteristisk polyphenolstruktur bestående af af to phenylringe og en heterocyklisk pyranring [82,83]. Flavonoider kan opdeles i seks hovedgrupper: isoflavonoider, flavanoner, flavanoler, flavanoler, flavoner og anthocyanidiner [84]. Yderligere mindre klasser af flavonoider inkluderer chalconer, dihydrochalconer og auroner er kategoriseret i mindre flavonoider [85,86]. Desuden er flavonoider rigelige i plantebaserede fødevarer og indtages således gennem frugt, grøntsager, nødder, frø, korn, bark, rødder, stængler, blomster, te og vin [84]. De generelle kemiske strukturer [83] og nøglerepræsentanter for de seks store flavonoidklasser [87,88] er præsenteret i figur 2.

Flavonoider har mange gavnlige egenskaber, såsom antioxidanter, frie radikaler, leverbeskyttende, hjertebeskyttende, antiinflammatoriske, immunmodulerende, antiangiogene, antivirale, anticanceraktiviteter og antidepressiv-lignende virkninger [82,89-91]. Forskellige flavonoider (vitexin og baicalin) og andre fytokemiske forbindelser såsom curcumin (diarylheptanoid), lycopen (caroten) og ginsenosid (triterpener), har neurobeskyttende virkninger mod iskæmisk induceret skade [92]. Desuden kan flavonoider modulere flere vigtige mitokondrielle enzymatiske veje [93]. Redox-potentialer forbundet med flavonoiders kemiske struktur tillader disse forbindelser termodynamisk at opfange ROS, herunder hydroxyl-, superoxid-, alkoxyl-, alkylperoxyl- og nitrogenoxidradikaler [94]. På den anden side destabiliserer de oxiderede reaktive biprodukter af redox- og opfangningsmekanismerne af flavonoider disse forbindelser kemisk [95]. Især varierer redoxegenskaberne af flavonoider med de cellulære forhold, dosering, behandlingstid, eksperimentel model, tumorigen tilstand og andre faktorer. Under specifikke cellulære forhold, såsom forekomsten af ​​miljøfaktorer eller stressfaktorer, kan antioxidanterne også fungere som prooxidanter. Prooxidantaktiviteten af ​​flavonoider, fx luteolin og fisetin, kan karakteriseres ved evnen til at gennemgå autooxidation katalyseret af overgangsmetallerne til at producere superoxidanioner [96,97]. Til bestemmelse af prooxidantstatus er det vigtigt at evaluere forskellige reduktant-oxidantmarkører såsom glutathion (GSH) til GSSG, NADPH til NAPD- og NADH til NAD-[98]. Prooxidante egenskaber af flavonoider kan forårsage oxidativ skade gennem reaktioner med forskellige biomolekyler, såsom lipider, proteiner og DNA [99.100].

Flavonoider udviser generelt lav oral biotilgængelighed på grund af deres ringe vandopløselighed. Sammensætningen af ​​deres kilder kan også påvirke deres biotilgængelighed. Derfor er tarmmikrobiomet afgørende for absorption og metabolisme af flavonoider [101]. Anthocyanidiner og pro-anthocyanidiner har den laveste biotilgængelighed, mens quercetin glucosider, catechin, flavanoner, isoflavoner og gallussyre har den højeste [102]. Dette er spørgsmålet, der skal overvejes fra et bioteknologisk synspunkt for at øge deres biotilgængelighed og lette den kliniske implementering.

Flavonoider giver et værdifuldt bidrag til rammerne for 15:00. 3 PM's rolle er at indføre forudsigende analytiske tilgange ved omkostningseffektiv målrettet forebyggelse og personalisering af medicinske tjenester. Prædispositioner og tidlig diagnostik, målrettet mod højrisikoindivider, individualiseret patientprofilering og patientstratificering kunne forbedre de terapeutiske strategier for forskellige sygdomme markant [12]. På trods af de ovennævnte begrænsninger repræsenterer flavonoider miljøvenlige og omkostningseffektive stoffer med minimale bivirkninger ved langvarig administration. Sundhedsmæssige gavnlige virkninger af flavonoider er lovende for kl. 15.00-koncepter, herunder forudsigende tilgange, målrettet forebyggelse og personalisering af medicinske tjenester, der kan påvirke forebyggende og terapeutiske strategier positivt, f. deres spredning hos personer med høj risiko [86].