Del 1: Beskyttende virkning af hydrogensulfid på nyren (anmeldelse)

For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt. Hydrogensulfid (H2S) er en fysiologisk vigtig gastransmitter, der tjener forskellige biologiske funktioner i kroppen på en måde, der ligner kulilte og nitrogenoxid. Cystathionin- -syntase, cystathionin-y-lyase og cysteintransaminase/3-mercaptopyruvat-sulfotransferase er vigtige enzymer involveret i H2S-produktion in vivo, og mitokondrierne er de primære steder for metabolisme. Det er blevet rapporteret, at H og S tjener en vigtig fysiologisk rolle inyre. Under sygdomstilstande, såsom iskæmi-reperfusionsskade, lægemiddel nefrotoksicitet og diabetisk nefropati, spiller H2S en vigtig rolle i både forekomsten og udviklingen af ​​sygdommen. Denne gennemgang havde til formål at opsummere produktionen, metabolismen og fysiologiske funktioner af H2S og fremskridtene inden for forskning med hensyn til dets rolle inyreskadeog nyrefibrose i de senere år.

Klik her for at lære cistanche tubulosa reddit

1. Introduktion

Hydrogensulfid (H2S) blev oprindeligt betragtet som en giftig gas; men med fortsættelsen af ​​forskningen er det blevet afsløret at spille en vigtig rolle i levende organismer, idet det bliver en anden vigtig gastransmitter sammen med kulilte(CO) og nitrogenoxid(NO)(1,2). Da H2S er blevet bekræftet at være til stede i pattedyrsvæv, har et stort antal undersøgelser antydet, at H2S kan udøveanti-inflammatorisk, anti-oxidativstress og anti-fibrotiske effekter i kroppen (3,4). Tidligere undersøgelser har bekræftet, at H, S tjener en fysiologisk og patologisk rolle ikardiovaskulæresystem, hjerne og nervesystem(5-7). Men på grund af den ujævne fordeling af H2S-dannende enzymer i forskellige organer og væv, er koncentrationen af ​​H,2S meget forskellig i forskellige organer (8). Studiet af de underliggende mekanismer for H2S i fysiologiske og patologiske processer i nyren kan hjælpe med systematisk at forstå dets molekylærbiologiske mekanismer, især med hensyn til dets genbeskyttende rolle.

2. Generelle fysisk-kemiske egenskaber af H2S.

H2S er en farveløs gas, der lugter magen til rådne æg; lugten af ​​H2S kan opfanges af det menneskelige lugtesystem, når koncentrationen i luften når 1/400 af dets toksiske niveau (9). Som en svag syre dissocieres H2S i vand for at nå ligevægt ved stuetemperatur (25 grader) med en pKa på 6.97-7.06 og pKa på 12.35-15.0. Desuden er H2S i en vandig opløsning flygtigt, og dets gensidige omdannelse mellem væskefasen og gasfasen når ligevægt, som vist i fig. denne balance påvirkes af omgivelsestemperatur, tryk og andre opløste stoffer i den vandige opløsning (10). Derudover er H2S meget lipofilt, hvilket ikke kun tillader det at have en højere koncentration under betingelser med rigeligt fedt, men også tillader det frit penetrere lipidbiofilm uden at stole på membrankanaler for at udøve sin biologiske aktivitet (11). Da H2S og HS eksisterer side om side i en løsning, er det vanskeligt at skelne klart mellem, hvilken af ​​dem der har en rolle i biologiske mekanismer, eller om de begge har biologiske effekter.

3. Generering og metabolisme af H2S

Generering af H2S. Syntesen af ​​H_S i pattedyr afhænger primært af enzymatiske veje. Tre traditionelle enzymsystemer, der katalyserer H2S-produktion, omfatter den synergistiske virkning af cystathionin- -syntase (CBS), cystathionin-y-lyase (CSE) og cysteintransaminase (CAT) med 3-mercaptopyruvat ({{7 }}MP) sulfotransferase (3-MST)(12,13). Med pyridoxalphosphat (også kendt som vitamin B6) som en cofaktor er CSE og CBS ansvarlige for størstedelen af ​​endogene H2S genereret, som vist i Fig.2.L-cystein katalyseres af CSE eller CBS til at producere HS og L-serin eller af CBS til fremstilling af pyruvat, NH; og H2S.CSE kan polymerisere to L-cysteinrester til L-cystin, og derefter bruger CSE L-cystin som et substrat til at nedbryde det til thiocystein, pyruvat og NH3. Det dannede thiocystein reagerer med andre thioler for at generere H2S gennem en ikke-enzymatisk reaktion. Derudover polymeriserer L-cystein med L-homocystein som substrater for CSE eller CBS for at producere L-cystathionin og H2S.L-cystathionin nedbrydes yderligere af CSE til L-cystein,a-ketobutyrat og NH og L-cystein cirkulation opnås (12,13). Det er blevet rapporteret, at i den reaktion, hvori L-cystein metaboliseres til H2S via CBS, er mængden af ​​H2S, der produceres ved -erstatning, 50X mængden af ​​-eliminering(14). Under produktionen af ​​H2S af CSE er , -elimineringen af ​​cystein den primære kilde til HS, der tegner sig for 70 procent af H2S-produktionen(15).

I modsætning til CSE og CBS bruger 3-MST metallisk zink som en cofaktor(14). Desuden skal L-cystein omdannes til 3-MP og L-glutaminsyre gennem reaktionen af ​​CAT med -ketoglutarat, og 3-MP afsvovles derefter af 3-MST som et direkte substrat at producere HS og pyruvat(16,17). I peroxisomer katalyserer D-aminosyreoxidase D-cystein i stedet for L-cystein til at producere 3-MP, NH3 og H2O, i nærværelse af vand og oxygen, og den resulterende 3-MP overføres til mitokondrier til 3-MST-anvendelse til at generere H2S(18). Indgangen af ​​3-MP i peroxidase i mitokondrier er generelt i form af vesikler, som vist i Fig.2. Kliniske observationer har rapporteret, at syntesen af ​​CSE og CBS hos patienter med kronisk nyresygdom er reduceret, hvorimod ekspressionen af ​​3-MST og hæmoragisk homocystein er øget(19). Dette kan forklares ved den specifikke virkningsmekanisme, der anvendes af de førnævnte enzymer til at generere H2S. Når produktionen af ​​H2S af CBS og CSE via L-homocystein/L-cystathionin-vejen reduceres, begrænses udnyttelsen af ​​L-homocystein, og patienten kan præsentere hyperhomocysteinæmi.

Metabolisme af H2S. H2S i kroppen metaboliseres primært af mitokondrier(20). Sulfoquinonoxidoreduktase (SQOR) i mitokondrierne kan udnytte H2S og metabolisere det til thiosulfat ved hjælp af thiosulfatsulfurtransferase (TST) og thioldioxygenase (ETHEl). Under denne proces spiller reduceret glutathion en vigtig rolle, og thiosulfat oxideres yderligere under påvirkning af thiosulfatreduktase og sulfitoxidase (SUOX) og udskilles til sidst i form af sulfat gennem nyrerne, som vist i Fig.3. Rollen af O, i denne proces, er uerstattelig (21,22). Især er coenzym Q(CoQ) tæt beslægtet med de førnævnte enzymer. En tidligere undersøgelse afslørede, at fraværet af CoQ kan inducere nedregulering af ekspressionsniveauerne af thioquinonoxidoreduktase, TST, ETHE1 og SUOX(23). I de tidlige stadier af CoQ-mangel falder SQOR-niveauerne betydeligt, hvilket påvirker H2S-oxidation, og CoQ-tilskud kan redde H2S-metabolisme uden at påvirke dets produktion (24). Mens SQOR-aktivitet og proteinniveauer falder, stiger proteinniveauer af de andre mitokondrielle enzymer (TST, ETHEl og SUOX) i H2S-oxidationsvejen i fibroblaster; det er dog ikke klart, om stigningen i niveauerne af flere enzymer er en midlertidig stigning i kompensation eller omvendt proportional med faldet i SQOR-niveauer (23). Derfor er det vigtigt at undersøge effekten af ​​CoQ-mangel på H2S metaboliske enzymer, som kan hjælpe med at studere reguleringen af ​​H2S-koncentration gennem H2S metaboliske veje for at påvirke flere signalveje i kroppen.

Under normale fysiologiske forhold, når H2S-produktion i væv overstiger udnyttelsesmetabolismen, er en anden metabolisk vej, cytoplasmatisk methyltransferase-methylering, påkrævet. Til dato er de kendte methyltransferaser i den menneskelige krop thiopurin methyltransferase (TPMT) og thiol methyltransferase (TMT). TPMT methylerer selektivt thiopurinforbindelser, hvorimod TMT selektivt methylerer alifatiske mercaptansubstrater. Ved at bruge massespektrometri til direkte at måle dannelsen af ​​methylsulfid er methyleringen af ​​H2S og de opnåede kinetiske kurver tidligere blevet vurderet; Km for methylering af HS var 146,2 plus 29,2 μmol (25). Det er også blevet påvist, at humant methyltransferase-lignende protein 7B kan katalysere overførslen af ​​en methylgruppe fra S-adenosin 1-methionin til H2S og andre eksogene mercaptan små molekyler og derved metabolisere H2S (25). Derudover er H2S kan fjernes med methæmoglobin eller metalliske/ikke-metalliske molekyler, såsom oxideret glutathion (26).

4. Fysiologisk rolle af H2S i nyren

Renal udskillelsesfunktion. Kliniske undersøgelser har bekræftet, at plasma H2S-niveauer er positivt korreleret med glomerulær filtrationshastighed hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD). Derudover er serumhomocysteinindholdet hos patienter med fremskreden CKD(CKD3-5) blevet rapporteret at være signifikant højere end hos patienter med tidlig CKD(CKD1-2), og stigninger i serumhomocysteinniveauer er forbundet med den nedsatte nyrefunktion(19). Hyperhomocysteinæmi har vist sig at forværre aflejringen af ​​ekstracellulære matrix(ECM)proteiner og ødelæggelsen af ​​connexin og føre til phosphorylering af endotel NO-syntase (eNOS) i renale vaskulære endotelceller og derved reducere biotilgængeligheden af ​​NO for at inducere vasokonstriktion og mindske vasokonstriktion. renal blodgennemstrømning, som viser sig ved et fald i plasma H2S-niveauer og glomerulær filtrationshastighed (GFR)(27). H2S kan øge natrium- og kaliumudskillelsen i urinen ved at hæmme Na-K-2Cl-co-transportere og Na- K-ATPase. In vivo eksperimenter har vist, at intrarenal arterieinfusion af H2S-donor NaHS kan øge renal blodgennemstrømning, GFR og udskillelse af urin natrium [U(Na)x volumen] og kalium [U(K)x volumen) og infusionen af L-cystein via nyrearterien for at øge koncentrationen af ​​H2S-substrat kunne simulere denne effekt (28). Derudover kan H2S blokere åbningen af ​​phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphat-afhængige distale nyreepitel-natriumkanaler induceret af H2O, reducere reabsorptionen af ​​natrium af nefroner og øge natriumudskillelsen i urinen (29). Derudover har brugen af ​​CSE- og CBS-enzymhæmmere propargylglycin og amino-oxoacetat vist sig at øge urinvolumen og reducere urinosmotisk tryk i mus; dette er relateret til det HS-inducerede fald i ekspressionen af ​​aquaporin(AQP)-2 i nyremarven. Efter behandling med GYY4137, et H2S-donor-middel til vedvarende frigivelse, blev ekspressionsniveauer af AQP-2 signifikant opreguleret (30).

H2S kan direkte målrette nogle H2S-følsomme disulfidbindinger i den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR), som kan inducere endocytose og hæmning af Na-K-ATPase i renale tubulære epitelceller ved at regulere EGFR/GAB1/PI3K/Akt-vejen, således reduktion af natrium- og kaliumionbytning af renale tubulære epitelceller og fremmer natriumudskillelse(31). Hvordan EGFR/GAB1/PI3K/Akt-vejen virker på Na-K-ATPase, skal dog stadig bestemmes. EGFR er kendt for at have tyrosinkinaseaktivitet, og dets familiemedlemmer kan binde til en række ligander for at danne homodimerer eller heterodimerer, hvilket fører til phosphorylering af specifikke tyrosinrester i intracellulære domæner. I renale vaskulære endotelceller er hæmning af EGFR blevet rapporteret at udvide nyrekar og forbedre renal blodgennemstrømning; i podocytter kan hæmning af EGFR reducere podocytbeskadigelse og -tab forårsaget af høje glucoseniveauer og reducere proteinuri, hvorimod inhibering af EGFR i renale tubulære epitelceller viste sig at lindre renal tubulær skade og epitel-mesenkymal overgang (EMT)(32) ,33). Undersøgelser af hæmmere af EGFR-tyrosinkinaseaktivitet har dog vist, at hæmning af EGFR også kan føre til nyretubulær skade og elektrolytforstyrrelse(34). Derfor er der behov for mere dybdegående undersøgelser, især med hensyn til fordele og ulemper ved H2S til regulering af EGFR-pathway-aktivitet.

Disse førnævnte tidligere undersøgelser indikerede således, at H2S har en rolle i metabolismen af ​​vand og elektrolytter via en række forskellige metoder. Generelt er det blevet foreslået, at den øgede koncentration af H_S er befordrende for at regulere udskillelsen af ​​elektrolytter i nyrerne, hvorimod hæmningen af ​​dets produktion kan bevare natriumdræningen. Derfor kan H2S-genererende enzym CBS og CSE-hæmmere være potentielle diuretika.

Oxygen sensing.H2S-medieret O, sense er blevet detekteret i forskellige O2-sansende væv i hvirveldyrs kardiovaskulære og respiratoriske systemer (35,36). Effekten af ​​HSon downstream-signaleringshændelser er i overensstemmelse med virkningen af ​​hypoxiaktivering (37,38). I normale nyrer er nyren på grund af den intrarenale arteriovenøse iltshunt i en tilstand med lavt iltpartialtryk sammenlignet med andre organer, og renal medulla oxygenpartialtryk er lavere end renal parenchyma (39,40). Derfor betragtes H2S som en iltsensor i nyren, især i medulla (41). Som en iltsensor er H2S uadskillelig fra dens generering og oxidative metaboliske balance. H2S-generering er ikke afhængig af O, men dens oxidative metabolisme i mitokondrier er afhængig af ilt, som førnævnt; derfor kan hypoxi føre til en stigning i H2S-koncentrationen, og der eksisterer en omvendt sammenhæng mellem de to (37). Den mitokondrielle oxidative respiratoriske elektrontransportkæde er det primære middel til energigenerering; derfor er det nødvendigt og væsentligt at bevise, at H2S deltager i energigenerering under fysiologiske forhold i nyremarven under normal hypoxi. Som iltsensor kan H2S påvirke blodgennemstrømningen og regulere iltbalancen i hjertet og lungerne. Hvorvidt H2S også regulerer fordelingen af ​​ilttilførslen i nyrebarken og medulla under fysiologiske forhold gennem denne mekanisme eller via andre midler, skal endnu fastlægges. At undersøge placeringen og den molekylære mekanisme af H2S som en oxygensensor, der påvirker forekomsten af ​​downstream-signaleringshændelser, vil yderligere berige vores forståelse af H2S som en oxygensensor.