Del Ⅰ: Hyaluronan, et tveægget sværd ved nyresygdomme

Abstrakt

I årenes løb er hyaluronsyre (HA) blevet et vigtigt molekyle i nefrologiske og urologiske undersøgelser, der involverer organisering af ekstracellulær matrix (ECM), inflammation, vævsregenerering og viral perception. I løbet af denne tid har mange bemærket molekylets komplekse tveæggede natur, nogle gange fremme pro-fibrotiske begivenheder og nogle gange fremme anti-fibrotiske begivenheder. Forskellige HA-molekylvægte kan tilskrives disse forskelle, selvom de fleste undersøgelser endnu ikke har fokuseret på denne subtilitet. I tilfælde af nyrerne induceres HA under den indledende responsfase af skaden og falder efterfølgende under sygdomsprogression ved AKI, CKD og diabetisk nefropati. Disse og andre nyresygdomme tvinger patienter, især pædiatriske patienter, til at stå over for dialyse, kirurgi og i sidste ende organtransplantation. For at opsummere den aktuelle litteratur for forskere og pædiatriske nefrologer, har denne artikel til formål at belyse den paradoksale rolle af HA i flere nyresygdomme ved at fremhæve molekylvægten af ​​HA.

Nøgleord

Akut nyreskade (AKI); Kronisk nyresygdom (CKD); diabetisk nefropati; Hyaluronsyre (HA); IgA nefropati; Nyrekræft; Nyre fibrose; Obstruktiv uropati; Vesicoureteral refluks (VUR);Cistanche fordele.

Introduktion

Selvom oprindelsen af ​​nyreskade er forskellig, fører de fleste til nyresvigt, primært manifesteret som fibrose [1]. mellem 1995 og 2010 steg forekomsten af ​​kronisk nyresygdom i barndomsstadie 5 (ckd5) fra 14,6 til 15,7 tilfælde pr. million indbyggere og prævalensen fra 71 til 89 tilfælde pr. million indbyggere alene i USA. Samlet repræsenterer disse tal en betydelig sundheds- og psykosocial byrde for unge patienter og deres familier. At tyde, hvordan nyreskade fremmer fibrogenese, er afgørende for udviklingen af ​​innovative terapier til forebyggelse af nyresvigt.

Hyaluronsyre (HA), en glycosaminoglycan, der almindeligvis udtrykkes i de fleste hvirveldyr, har flere strukturer og funktioner og er i stigende grad blevet impliceret i patogenesen af ​​fibrose. På den ene side har HA vist sig at mediere inflammatoriske og pro-fibrotiske reaktioner [3]; på den anden side har varianter med høj molekylvægt ha (HMW-HA) anti-inflammatoriske og anti-fibrotiske virkninger [4,5]. Derfor kan forståelsen af, hvordan forskellige molekylvægtsvarianter (MW) af HA transducerer signaler, der fører til regenerative eller fibrotiske reaktioner, hjælpe med at bekæmpe den kliniske og økonomiske byrde af nyresygdom.

Det følgende afsnit vil dække den nuværende forståelse af HA i nyre-relaterede sygdomme, mens dets patofysiologiske rolle som mediator eller cytobeskyttelse i disse sygdomme diskuteres.

Cistanche forbedrer nyrefunktionen

En af de mest betydningsfulde virkninger af Cistanche på nyrerne er dens evne til at forbedre nyrefunktionen. Dette er blevet vist i flere undersøgelser, hvor patienter med nyresygdom fik Cistanche-tilskud. Det viste resultaterneCistanchehjulpet med at reducere inflammation, forbedre blodgennemstrømningen til nyrerne og øge udskillelsen af ​​affaldsstoffer fra kroppen.

Klik her for at købeCistanche kosttilskud

Hyaluronsyre og dens biologiske og fysiologiske egenskaber

Hyaluronsyre (HA) er en ikke-sulfateret glycosaminoglycan (GAG) sammensat af lineært gentagne [glucuronid- 1,3- n-acetylglucosamin- 1,4-] rester uden en kerne protein [6]. Hver disaccharidenhed i HA-kæden indeholder en carboxylgruppe, hvilket giver polysaccharidet en samlet negativ ladning og tillader det at fungere som et reservoir i den ekstracellulære matrix (ECM) for at give hydrering og strukturel og mekanisk støtte [7]. Selvom de fleste undersøgelser har understreget sammenhængen mellem HA-mængde og patologiske fund, har få overvejet vigtigheden af ​​HA-molekylmasse og struktur [8].

Hyaluronansyntese, nedbrydning og hæmning

På trods af den simple kernestruktur af HA er de biologiske processer af dets syntese og nedbrydning nøje kontrolleret for at regulere dets struktur og biologiske funktion. HA-syntase (HAS) producerer HA og hyaluronidase (HYAL) nedbryder HA, som tilsammen regulerer basisniveauet af HA og molekylvægten af ​​HA. Historisk set blev højmolekylærvægt (HMW)-HA (>2000 kDa) antaget udelukkende at være syntetiseret af HAS1 og 2, og lavmolekylærvægt (LMW)-HA blev hovedsageligt syntetiseret af HAS3 [9]. Imidlertid har Itano et al. rapporterede, at alle tre Has-enzymer bidrager til syntesen af ​​HMW-HA, hvor især Has2 producerer HA-varianter større end 2000 kDa [10].

Funktionelt udviser HAS 1-3-proteiner en unik ekspressionsprofil under udvikling. En gruppe studerede ekspressionen af ​​alle tre HA-syntaser på stadiet af museembryogenese og viste, at hver syntase er forskelligt udtrykt i form af organ, tidspunkt og koncentration (tabel 1) [11]. Som observeret heri udtrykkes Has1-3 på embryonal (E) dag 9, men Has2 knockout-mus udviser embryonal dødelighed. I modsætning hertil viste Has1 og Has3 knockouts og Has1/3 dobbelte knockouts ikke sådanne abnormiteter [12]. Disse undersøgelser tyder på, at HAS2 spiller en nøglerolle i embryogenese.

Tabel 1: Ekspressionsprofiler af HAS 1 - 3 gener under museembryoudvikling. ("Plus"-mærker angiver den relative koncentration af hvert molekyle.) Alle tre Has-syntaser var til stede i de angivne organer på forskellige tidspunkter under embryonal udvikling. Hovedfundene omfatter det højeste udtryk af alle tre Har syntaser i hjertet ved E9 og det højeste udtryk i huden i forhold til andre organer fra E11 til mindst E17. Ved E17, den første observation af HAS1-3 i nyrerne og glaslegemet.

HAS1 syntetiserer mindre HA fysiologisk end HAS2 og HAS3, men dens aktivitet stiger under patologiske hændelser. Til støtte for disse observationer er funktionerne af HAS1 opsummeret som følger: (1) HA syntetiseret af HAS1 tiltrækker flere leukocytter; (2) Has1-aktivering induceres fortrinsvis af inflammatoriske reaktioner; og (3) fuldlængde og alternativt splejsede HAS1-proteinisoformer observeres i cancer [13]. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme den unikke funktion af HA-syntase, især i forbindelse med skade eller sygdom.

Katabolske HA-enzymer, specifikt HYALs 1 og HYALs 2, spalter HMW-HA til LMW-HA og oligosaccharider [14,15], hvis mangel fører til organdysfunktion i nyrerne [16], hjerte [17] og lunge [ 18]. I modsætning hertil blev der ikke observeret nogen akkumulering af HA i Hyal3 knockout-mus [15], hvilket tyder på, at Hyal1 og Hyal2 kan kompensere for tabet af Hyal3. I det næste afsnit vil vi diskutere de paradoksale funktioner af HA på grund af dets MW-variation og komplekse bindingsmekanismer.

Cistanche ekstrakt fordele

Hvordan molekylvægt relaterer sig til HA-funktion

Den dobbelte tilgang i denne gennemgang stammer fra det faktum, at HA kan påvirke både pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske/fibrotiske reaktioner. Undersøgelser har forenet dette paradoks ved at klassificere HA som enten pro-inflammatorisk/fibrotisk LMW-HA eller antiinflammatorisk/fibrotisk HMW-HA [10,19,20]. Ifølge litteraturen er størrelsen af ​​oligosaccharider 1.7-6,1 kDa [21], med LMW-HA på <120 kDa størrelse [22] og HMW-HA på >900 kDa [23].

HMW-HA (mere end; 900 kDa) er den dominerende variant observeret i sundt fast væv af arten [24], og HMW-HA stiger med kropsskade. Vi har vist, at HMW-HA-syntese kan opreguleres af IL-10 og forbedrer regenerativ reparation i flere organer [19,22]. I dyremodeller [25] har HMW-HA også vist sig at forbedre diabetisk sårheling og genoprette hudens integritet, der normalt går tabt på grund af fibrose. I modsætning hertil producerer LMW-HA sædvanligvis en pro-inflammatorisk tilstand, som i begyndelsen kan være gavnlig, da den aktiverer et immunrespons på at fjerne patogener og forhindrer infektion efter skade [26]. Men persistensen af ​​LMW-HA i sygdomstilstanden fører til vævsskade og dårlig remodellering.

Baseret på undersøgelser i andre organer forventede vi, at ændringen i HA-fordeling fra høj til lav molekylvægt ville være forbundet med nyresygdom. Vores musemodel for unilateral ureteral obstruktion (UUO) viser konsekvent en stigning i HMW-HA på tidlige tidspunkter efter nyreskade, efterfulgt af en nedbrydning til en LMW-HA fraktion, som vist i figur 1 [22]. Denne overgang indikerer kroppens naturlige respons på skade, hvor et pro-inflammatorisk miljø er et nødvendigt skridt for infektion og hurtig heling [27,28]. Men i tilfælde af kronisk skade er HMW-HA påkrævet for at fremme regenerering snarere end fibrotisk heling [22].

Hyaluronan-receptorer

HA fremmer mangefacetterede interaktioner i beskadiget væv ved specifikt at målrette receptorer til signalering. dikotomien mellem virkningerne af LMW-HA og HMW-HA afhænger til dels af de receptorer, de fortrinsvis binder. lMW-HA har en tendens til at binde TLR'er 2/4 [29], som aktiveres af bakterielle produkter og induceres yderligere ved at signalere til nedstrøms makrofager og dendritiske celler [30]. medfødt immunitet. Overdreven aktivering af makrofager og dendritiske celler fører til langsom kronisk sårheling [31]. I modsætning hertil binder HMW-HA sædvanligvis CD44 og fører til en anti-inflammatorisk respons for at reducere makrofaginfiltration og fibrose [29].

Navnlig, selvom CD44 er den primære receptor for HMW-HA, er dens binding ikke eksklusiv, så LMW-HA-signalering af inflammatoriske veje kan periodisk transduceres gennem den samme receptor. Dette forklarer mangfoldigheden af ​​cellulære responser på skade, lige fra at inducere et antiinflammatorisk miljø og fremme immuncelleinaktivering [32,33] til at forårsage ugunstig vævsremodellering [34,35]. Endvidere kan selektiv RNA-splejsning og post-translationel behandling af CD44-receptormolekyler generere forskellige varianter, der ændrer transduktionen af ​​HA-signalering og andre ligander.

Andre HA-bindende receptorer omfatter HA-medieret motorisk receptor (RHAMM), lymfatisk endotelcelle hyaluronan receptor 1 (LYVE1) og hyaluronan endocytose receptor (HARE). Disse receptorer er til stede i forskellige organer og på mange celletyper, og HA kan virke forskelligt afhængigt af receptoren og den celle, hvori den er lokaliseret i overensstemmelse hermed. For eksempel fremmer HA-binding til LYVE1 lymfoid vævsproliferation [37], mens HA-binding til HARE internaliserer og fjerner HA i lymfeknuder [38].

Cistanche ekstrakt

Hyaluronan bindende proteiner

HA er kendt for at krydsbinde med en række forskellige proteiner, herunder alfa-trypsin interinhibitor (II), tending, TSG-6, pentraxin og TSP-1 [9]. II fremmer dannelsen af ​​en pericellulær matrix omkring fibroblaster og understøtter stabiliteten af ​​HMWHA [39], som begge er forbundet med arfri sårheling [19]. Proteoglycaner, herunder biglycan, versican, aggrecan og neurocan, repræsenterer et unikt ECM-molekyle, der interagerer med HA for at dirigere udvikling og respons på sygdom [40].

Som tidligere nævnt er HA's rolle flere, da dets MW-varianter og auxin-interaktioner bestemmer nedstrøms signalveje og sygdomsprogression. De mekanismer, hvorved HA fremmer nyrebetændelse og fibrose, diskuteres specifikt i de følgende afsnit

Hyaluronan i nyrerne

I løbet af de sidste 15 år er HA blevet observeret at inducere forskellige virkninger ved nyreskade og sygdom, afhængigt i høj grad af den undersøgte model, men i høj grad påvirket af dens MW. For eksempel har Ito et al. viste, at HMW-HA-binding til CD44 fremmer migration af proksimale tubulære celler (PTC) in vitro via MAPK-aktivering [41]. Selvom deres data understøtter forestillingen om, at den cellulære respons på skade er drevet af ændringer i HA MW-varianter [42-44], er mekanismen for, hvordan HA MW påvirker nyreskade, uklar. Vi vil løse dette vidensgab ved at udforske de mangefacetterede funktioner af HA i patogenesen af ​​de mest almindelige nyresygdomme i de følgende afsnit.

Potentielle mekanismer for HA ved nyreskade og sygdom

Som en stor HA-receptor er CD44 i vid udstrækning blevet efterlignet i forskellige sygdomsstudier, hvor homologe receptor-ligand-interaktioner fører til øget ardannelse. En sådan undersøgelse viste, at CD44-ekspression var øget i de skadede nyrer hos normale mus, og at CD44 KO-mus led øget tubulær skade og apoptose, men reduceret nyrefibrose efter UUO [59]. Udviklingen af ​​fibrotisk glomerulær sygdom har længe været forbundet med CD44 plus glomerulære celler [60], da celler, der fremmer heling efter skaden, kan rekrutteres, såsom makrofager. En anden undersøgelse viste, at Hyal2 i kombination med CD44 isoform CD44v7/8 medierer knoglemorfogenetisk protein-7 (BMP7), der regulerer myofibroblastdifferentiering og dets evne til at drive fibrose [61].

Tilsvarende medierer TLR2 en signifikant inflammatorisk respons efter nyreskade, og i TLR2 knockout-musemodellen fører iskæmi/reperfusion (I/R) skade til en reduktion i leukocytter, kemokiner og cytokiner på skadestedet. Nyreskade blev reduceret i TLR2 knockout-mus sammenlignet med kontroller. det HA-bindende protein Biglycan inducerer inflammation via TLR2/4, rekrutterer pro-inflammatoriske Th1- og Th17-subpopulationer og fører i sidste ende til nyrefibrose [62-65]. I modsætning hertil viste et hyaluronidase-studie, at mangel på Hyals 1 og 2 øgede inflammation og -glatmuskelaktin (a-SMA) i en musemodel for I/R-skade. Dette understreger rollen som Hyals 1 og 2 i at forhindre overdreven HA-akkumulering for at reducere inflammation og fibrose [66].

Urte Cistanche

REFERENCER

1. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM (2018) Immunsystemets rolle ved nyresygdom. Clin Exp Immunol 192:142-150

2. (2013) Introduktion til bind 1: 2012 USRDS Annual Data Report Atlas of Chronic Kidney Disease i USA. Am J Kidney Dis 61(Suppl 1):e1-e22

3. Inokoshi Y, Tanino Y, Wang X, Sato S, Fukuhara N, Nikaido T, Fukuhara A, Saito J, Frevert CW, Munakata M (2013) Klinisk betydning af serumhyaluronan ved kronisk fibrotisk interstitiel pneumoni. Respirology 18:1236-1243

4. Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, Gauto AR, Grzela T (2016) Hyaluronsyre i inflammation og vævsregenerering. Sår 28:78–88

5. Wang CT, Lin YT, Chiang BL, Lin YH, Hou SM (2006) Hyaluronsyre med høj molekylvægt nedregulerer genekspressionen af ​​slidgigt-associerede cytokiner og enzymer i fibroblastlignende synoviocytter fra patienter med tidlig slidgigt. Osteoarthr Cartil 14:1237-1247

6. Nagy N, Sunkari VG, Kaber G, Hasbun S, Lam DN, Speake C, Sanda S, McLaughlin TL, Wight TN, Long SR, Bollykya PL (2019) Hyaluronanniveauer øges systemisk i human type 2, men ikke type 1 diabetes uafhængigt af glykæmisk kontrol. Matrix Biol 80:46-58

7. Cowman MK, Lee HG, Schwertfeger KL, McCarthy JB, Turley EA (2015) Indholdet og størrelsen af ​​hyaluronan i biologiske væsker og væv. Front Immunol 6:261

8. Cyphert JM, Trempus CS, Garantziotis S (2015) Størrelse betyder noget: molekylvægtsspecificitet af hyaluronan-effekter i cellebiologi. Int J Cell Biol 2015:563818

9. Evanko SP, Tammi MI, Tammi RH, Wight TN (2007) Hyaluronanafhængig pericellulær matrix. Adv Drug Deliv Rev 59:1351–1365

10. Itano N, Sawai T, Yoshida M, Lenas P, Yamada Y, Imagawa M, Shinomura T, Hamaguchi M, Yoshida Y, Ohnuki Y, Miyauchi S, Spicer AP, McDonald JA, Kimata K (1999) Tre isoformer af pattedyr hyaluronansyntaser har distinkte enzymatiske egenskaber. J Biol Chem. 274:25085-25092

11. Törrönen K, Nikunen K, Kärnä R, Tammi M, Tammi R, Rilla K (2014) Vævsfordeling og subcellulær lokalisering af hyaluronansyntase-isoenzymer. Histochem Cell Biol 141:17-31

12. Camenisch TD, Spicer AP, Brehm-Gibson T, Biesterfeldt J, Augustine ML, Calabro A Jr, Kubalak S, Klewer SE, McDonald JA (2000) Afbrydelse af hyaluronansyntase-2 ophæver normal hjertemorfogenese- og hyaluronan medieret transformation af epitel til mesenchym. J Clin Invest 106:349-360

13. Siiskonen H, Oikari S, Pasonen-Seppänen S, Rilla K (2015) Hyaluronansyntase 1: et mystisk enzym med uventede funktioner. Front Immunol 6:43

14. Liang J, Jiang D, Noble PW (2016) Hyaluronan som et terapeutisk mål i menneskelige sygdomme. Adv Drug Deliv Rev 97:186-203

15. Csoka AB, Frost GI, Stern R (2001) De seks hyaluronidase-lignende gener i menneske- og musegenomerne. Matrix Biol 20:499-508

16. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Flamion B, Caron N (2015) Hyaluronidase 1 og hyaluronidase 2 er påkrævet for renal hyaluronanomsætning. Acta Histochem 117: 83-91

17. Chowdhury B, Xiang B, Liu M, Hemming R, Dolinsky VW, Triggs-Raine B (2017) Hyaluronidase 2-mangel forårsager øgede mesenkymale celler, medfødte hjertefejl og hjertesvigt. Circ Cardiovasc Genet 10:e001598

18. Chowdhury B, Hemming R, Hombach-Klonisch S, Flamion B, Triggs-Raine B (2013) Murin hyaluronidase 2-mangel resulterer i ekstracellulær hyaluronanakkumulering og alvorlig kardiopulmonal dysfunktion. J Biol Chem. 288:520-528

19. Balaji S, Wang X, King A, Le LD, Bhattacharya SS, Moles CM, Butte MJ, de Jesus Perez VA, Liechty KW, Wight TN, Crombleholme TM, Bollyky PL, Keswani SG (2017) Interleukin{{2} }medieret regenerativ postnatal vævsreparation er afhængig af regulering af hyaluronan-metabolisme via fibroblast-specifik STAT3-signalering. FASEB J 31:868–881

20. Bollyky PL, Bogdani M, Bollyky JB, Hull RL, Wight TN (2012) Hyaluronans rolle og den ekstracellulære matrix i øbetændelse og immunregulering. Curr Diab Rep 12:471–480

21. Finke B, Stahl B, Pfenninger A, Karas M, Daniel H, Sawatzki G (1999) Analyse af højmolekylære oligosaccharider fra human mælk ved væskekromatografi og MALDI-MS. Anal Chem 71:3755-3762

22. Wang X, Balaji S, Steen EH, Blum AJ, Li H, Chan CK, Manson SR, Lu TC, Rae MM, Austin PF, Wight TN, Bollyky PL, Cheng J, Keswani SG (2020) Hyaluronan med høj molekylvægt dæmper tubulointerstitiel ardannelse ved nyreskade. JCI Insight 5:e136345

23. Nagy N, Kuipers HF, Frymoyer AR, Ishak HD, Bollyky JB, Wight TN, Bollyky PL (2015) 4-methylumbelliferonbehandling og hyaluronanhæmning som en terapeutisk strategi ved inflammation, autoimmunitet og cancer. Front Immunol 6:123

24. Armstrong SE, Bell DR (2002) Måling af hyaluronan med høj molekylvægt i fast væv ved hjælp af agarosegelelektroforese. Anal Biochem. 308:255-264

25. Galeano M, Polito F, Bitto A, Irrera N, Campo GM, Avenoso A, Calò M, Lo Cascio P, Minutoli L, Barone M, Squadrito F, Altavilla D (2011) Systemisk administration af hyaluronan med høj molekylvægt stimulerer sårheling hos genetisk diabetiske mus. Biochim Biophys Acta 1812:752-759

26. Vistejnova L, Safrankova B, Nesporova K, Slavkovsky R, Hermannova M, Hosek P, Velebny V, Kubala L (2014) Lavmolekylær hyaluronan-medieret CD44-afhængig induktion af IL-6 og kemokiner i humane dermale fibroblaster forstærker medfødt immunrespons. Cytokine 70:97-103

27. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Selleri S, Sommariva M, Sfondrini L, Cavicchini S, Balsari A, Rumio C (2008) Hyaluronsyre med lav molekylvægt øger selvforsvaret af hudepitel ved induktion af beta-defensin 2 via TLR2 og TLR4. J Immunol 181:2103-2110

28. Gao Y, Sun Y, Yang H, Qiu P, Cong Z, Zou Y, Song L, Guo J, Anastassiades TP (2019) Et lavmolekylært hyaluronsyrederivat accelererer excisional sårheling ved at modulere pro-inflammation og fremme epitelisering og neovaskularisering og remodellering af kollagen. Int J Mol Sci 20:3722

29. Liu M, Tolg C, Turley E (2019) Dissekere den dobbelte natur af hyaluronan i tumormikromiljøet. Front Immunol 10:947

30. Avenoso A, Bruschetta G, D'Ascola A, Scuruchi M, Mandraffino G, Gullace R, Saitta A, Campo S, Campo GM (2019) Hyaluronan-fragmenter produceret under vævsskade: et signal, der forstærker det inflammatoriske respons. Arch Biochem Biophys 663:228-238

31. Dasu MR, Thangappan RK, Bourgette A, DiPietro LA, Isseroff R, Jialal I (2010) TLR2-ekspression og signalafhængig inflammation hæmmer sårheling hos diabetiske mus. Lab Investig 90: 1628-1636

32. Qadri M, Almadani S, Jay GD, Elsaid KA (2018) CD44's rolle i regulering af TLR2-aktivering af humane makrofager og nedstrøms ekspression af proinflammatoriske cytokiner. J Immunol 200: 758-767

33. Ruffel B, Johnson P (2008) Hyaluronan inducerer celledød i aktiverede T-celler gennem CD44. J Immunol 181:7044-7054

34. Suleiman M, Abdulrahman N, Yalcin H, Mraiche F (2018) Rollen af ​​CD44, hyaluronan og NHE1 i hjerteombygning. Life Sci 209:197-201

35. Govindaraju P, Todd L, Shetye S, Monslow J, Puré E (2019) CD44-afhængig inflammation, fibrogenese og kollagenolytisk regulerer ekstracellulær matrixomdannelse og trækstyrke under kutan sårheling. Matrix Biol 75-76:314-330

36. Nagy N, Kuipers HF, Marshall PL, Wang E, Kaber G, Bollyky PL (2019) Hyaluronan i immun dysregulering og autoimmune sygdomme. Matrix Biol 78-79:292-313

37. Jackson DG (2019) Hyaluronan i lymfesystemet: nøglerollen for hyaluronan-receptoren LYVE-1 i handel med leukocytter. Matrix Biol 78-79:219-235

38. .Garantziotis S, Savani RC (2019) Hyaluronan-biologi: en kompleks balancegang mellem struktur, funktion, placering og kontekst. Matrix Biol 78-79:1-10

39. He H, Li W, Tseng DY, Zhang S, Chen SY, Day AJ, Tseng SC (2009) Biokemisk karakterisering og funktion af komplekser dannet af hyaluronan og de tunge kæder af inter-alfa-hæmmer (HC*HA) oprenset fra ekstrakter af human fosterhinde. J Biol Chem. 284:20136-42016

40. Abaskharoun M, Bellemare M, Lau E, Margolis RU (2010) Ekspression af hyaluronan og de hyaluronan-bindende proteoglycaner neurocan, aggrecan og versican af neurale stamceller og neurale celler afledt af embryonale stamceller. Brain Res 1327: 6–15

41. Ito T, Williams JD, Al-Assaf S, Phillips GO, Phillips AO (2004) Hyaluronan og proximal rørformet cellemigration. Nyre Int 65: 823-833

42. Zeisberg M, Neilson EG (2010) Mekanismer for tubulointerstitiel fibrose. J Am Soc Nephrol 21:1819–1834

43. Levey AS, Coresh J (2012) Kronisk nyresygdom. Lancet 379: 165-180

44. Albeiroti S, Soroosh A, de la Motte CA (2015) Hyaluronans rolle i fibrose: en patogen faktor eller en passiv spiller? Biomed Res Int 2015:790203

45. Tampe B, Steinle U, Tampe D, Carstens JL, Korsten P, Zeisberg EM, Müller GA, Kalluri R, Zeisberg M (2017) Lavdosis hydralazin forhindrer fibrose i en murin model af akut nyreskade-til kronisk nyresygdom progression. Nyre Int 91:157–176

46. ​​Declèves AE, Caron N, Voisin V, Legrand A, Bouby N, Kultti A, Tammi MI, Flamion B (2012) Syntese og fragmentering af hyaluronan ved nyreiskæmi. Nephrol Dial Transplant 27:3771-3781

47. Colombaro V, Declèves AE, Jadot I, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Nonclercq D, Flamion B, Caron N (2013) Hæmning af hyaluronan er beskyttende mod nyreiskæmi-reperfusionsskade. Nephrol Dial Transplant 28:2484–2493

48. van den Berg BM, Wang G, Boels MGS, Avramut MC, Jansen E, Sol WMPJ, Lebrun F, van Zonneveld AJ, de Koning EJP, Vink H, Gröne HJ, Carmeliet P, van der Vlag J, Rabelink TJ ( 2019) Glomerulær funktion og strukturel integritet afhænger af hyaluronansyntese af glomerulært endotel. J Am Soc Nephrol 30:1886-1897

49. Campo GM, Avenoso A, Micali A, Nastasi G, Squadrito F, Altavilla D, Bitto A, Polito F, Rinaldi MG, Calatroni A, D'Ascola A, Campo S (2010) Hyaluronan med høj molekylvægt reduceret nyre-PKC aktivering hos genetisk diabetiske mus. Biochim Biophys Acta 1802:1118-1130

50. Jones S, Jones S, Phillips AO (2001) Regulering af renal proksimal tubulær epitelcellehyaluronangenerering: implikationer for diabetisk nefropati. Nyre Int 59:1739–1749

51. Sano N, Kitazawa K, Sugisaki T (2001) Lokalisering og roller af CD44, hyaluronsyre og osteopontin i IgA nefropati. Nephron 89:416-421

52. Nakamura H, Kitazawa K, Honda H, Sugisaki T (2005) Roller af og korrelation mellem alfa-glat muskel actin, CD44, hyaluronsyre og osteopontin i halvmånedannelse i human glomerulonephritis. Clin Nephrol 64:401-411

53. Verhulst A, Asselman M, De Naeyer S, Vervaet BA, Mengel M, Gwinner W, D'Haese PC, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Prækonditionering af det distale tubulære epitel af den menneskelige nyre går forud for nefrocalcinose. Nyre Int 68:1643–1647

54. Asselman M, Verhulst A, De Broe ME, Verkoelen CF (2003) Calciumoxalatkrystaladhærens til hyaluronan-, osteopontin- og CD44-udtrykker skadede/regenererende tubulære epitelceller i rottenyrer. J Am Soc Nephrol 14:3155-3166

55. Asselman M, Verhulst A, Van Ballegooijen ES, Bangma CH, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Hyaluronan udskilles apikalt og udtrykkes af prolifererende eller regenererende renale tubulære celler. Nyre Int 68:71–83

56. Rostved AA, Ostrowski SR, Peters L, Lundgren JD, Hillingsø J, Johansson PI, Rasmussen A (2018) Hyaluronsyre er en biomarkør for allograft dysfunktion og forudsiger 1-års grafttab efter levertransplantation. Transplant Proc 50:3635-3643

57. Wells A, Larsson E, Hanás E, Laurent T, Hällgren R, Tufveson G (1993) Øget hyaluronan ved akut afvisning af humane nyretransplantater. Transplantation 55:1346–1349

58. Pichler R, Buttazzoni A, Rehder P, Bartsch G, Steiner H, Oswald J (2011) Endoskopisk anvendelse af dextranomer/hyaluronsyre-copolymer i behandlingen af ​​vesicoureterisk refluks efter nyretransplantation. BJU Int 107:1967–1972

59. Rouschop KM, Sewnath ME, Claessen N, Roelofs JJ, Hoedemaeker I, van der Neut R, Aten J, Pals ST, Weening JJ, Florquin S (2004) CD44-mangel øger tubulær skade, men reducerer nyrefibrose ved obstruktiv nefropati. J Am Soc Nephrol 15:674–686

60. Eymael J, Sharma S, Loeven MA, Wetzels JF, Mooren F, Florquin S, Deegens JK, Willemsen BK, Sharma V, van Kuppevelt TH, Bakker MA, Ostendorf T, Moeller MJ, Dijkman HB, Smeets B, van der Vlag J (2018) CD44 er påkrævet til patogenesen af ​​eksperimentel halvmåneglomerulonefritis og kollapsende fokal segmentel glomerulosklerose. Nyre Int 93:626–642

61. Midgley AC, Duggal L, Jenkins R, Hascall V, Steadman R, Phillips AO, Meran S (2015) Hyaluronan regulerer knoglemorfogenetisk protein-7-afhængig forebyggelse og reversering af myofibroblast-fænotype. J Biol Chem. 290:11218-11234

62. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S (2005) Renal-associeret TLR2 medierer iskæmi/reperfusionsskade i nyren. J Clin Invest 115:2894-2903

63. Nastase MV, Zeng-Brouwers J, Beckmann J, Tredup C, Christen U, Radeke HH, Wygrecka M, Schaefer L (2018) Biglycan, a novel trigger of Th1 and Th17 cell recruitment into the kidney. Matrix Biol 68-69:293-317

64. Göransson V, Johnsson C, Jacobson A, Heldin P, Hällgren R, Hansell P (2004) Renal hyaluronanakkumulering og hyaluronansyntaseekspression efter iskæmi-reperfusionsskade hos rotte. Nephrol Dial Transplant 19:823–830

65. Michael DR, Phillips AO, Krupa A, Martin J, Redman JE, Altaher A, Neville RD, Webber J, Kim MY, Bowen T (2011) Det humane hyaluronansyntase 2 (HAS2)-gen og dets naturlige antisense-RNA-udstilling koordinerede ekspression i den renale proksimale tubulære epitelcelle. J Biol Chem. 286:19523-19532

66. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Malaisse J, Flamion B, Caron N (2015) Mangel på hyaluronidaser forværrer nyre post-iskæmisk skade, inflammation og fibrose. Nyre Int 88:61–71

Aditya Kaul¹, Kavya L. Singampalli^1,2,3, Umang M. Parikh¹, Ling Yu¹, Sundeep G. Keswani¹, Xinyi Wang¹

1. Laboratory for Regenerative Tissue Repair, Division of Pediatric Surgery, Department of Surgery, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2. Medical Scientist Training Program, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3. Afdeling af Bioengineering, Rice University, Houston 77030, TX, USAgram, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA